尹奕秀，劉新泉

近視現(xiàn)已成為發(fā)病率最高的眼科疾病，尤其是在中國、日本、韓國、新加坡等東亞地區(qū)，兒童的患病率高達90%[1]。2018 年國家衛(wèi)生健康委員會對全國青少年近視率的調查[2]發(fā)現(xiàn)，我國近視發(fā)病呈現(xiàn)發(fā)病早、進展快、程度深的趨勢，其中6歲青少年近視患病率為14.5%，小學36.6%，初中71.6%，高中81.0%，已成為嚴重的公共衛(wèi)生問題。近視不僅會導致患者視物不清，影響日常學習和生活，若不及時采取干預措施，隨著度數(shù)的加深，可能會出現(xiàn)近視性視網(wǎng)膜萎縮、視網(wǎng)膜脫離、黃斑病變等一系列嚴重并發(fā)癥，最終導致低視力甚至致盲[3]。目前，臨床上主要近視防控手段包括光學矯正、藥物、屈光手術及戶外活動等，都能有效地延緩近視進展，但都存在一定局限性?？苟巨A藥物干預是臨床應用最為普遍的，其中最引起關注的是阿托品，在眾多近視防控手段之中，阿托品眼用制劑被報道是防控近視進展最有效的[4-5]。本文就阿托品眼用制劑在兒童近視防控中的研究進展做一綜述。

1 阿托品防控近視機制

阿托品由一種有機堿和一種芳香族酸組成，是從茄科顛茄、曼陀羅或莨菪等植物中提取的消旋莨菪堿，能解除平滑肌痙攣，大劑量可解除小血管痙攣，改善微循環(huán)，同時抑制腺體分泌，解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制，使心搏加快、瞳孔散大、眼壓升高，興奮呼吸中樞，解除呼吸抑制。在眼科最常用的是1%硫酸阿托品滴眼液或眼用凝膠，主要用于散瞳、睫狀肌麻痹和兒童近視防控。眼科學者對阿托品控制近視的作用機制研究已有10 多年歷史，在研究中誕生許多學說，但確切作用機制至今尚無定論，比較有影響力的幾種作用機制學說如下。

1.1 非調節(jié)機制學說

最初的經(jīng)典調節(jié)緊張學說[6]認為，阿托品控制近視的機制是通過放松和解除調節(jié)張力而達到控制近視的作用。然而，近年來許多科研者通過一系列的動物實驗[4,7-8]，幾乎完全推翻了這一學說，認為阿托品對睫狀肌調節(jié)功能的恢復在近視發(fā)生發(fā)展中并不起關鍵作用。MCBRIEN NA等[9]通過向單眼視力喪失小雞的玻璃體腔內(nèi)分別注射阿托品、生理鹽水，研究阿托品是否通過非調節(jié)機制控制實驗性近視，結果顯示，阿托品能夠有效抑制小雞形覺剝奪性近視（form deprivation myopia，F(xiàn)DM）的發(fā)生并減緩其進展，但玻璃體腔內(nèi)注射的阿托品并沒有減少卡巴膽堿引起的調節(jié)或光亮引起的瞳孔收縮，這說明阿托品可能通過非調節(jié)機制抑制小雞FDM的形成及進展。另外，小雞的睫狀體肌受體為單純N受體，調節(jié)作用應該不受阿托品影響，但實驗[10]表明，阿托品可以有效控制小雞近視模型的近視進展，所以阿托品控制近視進展不完全依賴于其對調節(jié)的抑制作用，或者說阿托品對睫狀肌的麻痹調節(jié)并不是其控制近視的唯一作用靶點。

1.2 鞏膜調控學說

GALLEGO P 等[11]對小雞近視模型進行阿托品干預治療，發(fā)現(xiàn)阿托品在抑制小雞近視進展期間，鞏膜的形態(tài)學發(fā)生明顯變化，鞏膜神經(jīng)纖維層增厚，而鞏膜軟骨層變薄，這些改變抑制眼球增長，使近視化向正視化方向恢復，因此猜測阿托品可能是通過鞏膜纖維層發(fā)揮控制近視作用。ZHOU X等[12]認為，阿托品可以通過增加脈絡膜的血流灌注、改善鞏膜的缺氧狀態(tài)，從而能抑制豚鼠的FDM的發(fā)生及發(fā)展。

1.3 M受體學說

BARATHI VA 等[13]為研究阿托品對近視誘導后小鼠的影響，同時探究阿托品是否會影響毒蕈堿受體亞型M1～M5的mRNA 水平，每日向實驗性近視誘導的小鼠結膜下注射1%阿托品溶液10 μL，連續(xù)注射4 周發(fā)現(xiàn)，小鼠鞏膜組織M1、M3 和M4 受體mRNA 表達上調，M2 和M5 受體mRNA 表達無明顯差異，這說明阿托品控制近視發(fā)生發(fā)展的機制可能是通過拮抗睫狀肌上的M1、M3 和M4 受體。LIN HJ 等[14]認為，毒蕈堿受體M3 及其編碼基因CHRM3 在阿托品抑制FDM小鼠近視發(fā)展中起關鍵作用。

1.4 周邊視網(wǎng)膜離焦學說

CHIANG ST 等[15]對10 名年輕近視患者進行遠視性視網(wǎng)膜離焦誘導后，局部點用0.5%阿托品滴眼劑以探究阿托品對遠視性離焦所致脈絡膜變薄的影響，發(fā)現(xiàn)阿托品可抑制由遠視性離焦所引起的脈絡膜變薄，但是未引起基線脈絡膜厚度的變化，其原因可能是減少了近距離工作時的調節(jié)滯后量。KHANAL S 等[16]發(fā)現(xiàn)，阿托品可能作用于周邊視網(wǎng)膜的內(nèi)層，通過增強視網(wǎng)膜上神經(jīng)元對近視性離焦的反應敏感度，增大近視離焦量來延緩眼球的生長。

1.5 其他

HSIAO YT 等[17]發(fā)現(xiàn)，阿托品對近視的抑制作用與鞏膜成纖維細胞中褪黑素的降解相關。閆紅杰[18]認為，阿托品是通過調控鞏膜上內(nèi)源性堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）的表達，增加虹膜膠原交聯(lián)有效抑制近視的形成。還有學者[19]提出，阿托品除了通過M 受體發(fā)揮抑制作用外，還影響其他神經(jīng)遞質，例如多巴胺、視網(wǎng)膜鞏膜成纖維細胞因子2 等。另外，有文獻[20]報道，γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）也與阿托品抑制近視存在相關性。

由此可見，阿托品可能與眼部不同組織上的多個受體在多個水平上存在復雜的相互作用，抑制近視進展是通過多種途徑共同作用實現(xiàn)的。但其確切的作用機制仍難以確定，有待進一步深入研究。

2 阿托品防控近視的有效性

雖然阿托品的作用機制尚不清楚，但它作為全球公認的能有效緩解近視、控制眼軸增長的藥物，在臨床上得到廣泛應用。HUANG J 等[21]通過Meta 分析進行了各種近視干預措施的有效性比較，篩選治療時間至少為1 年的兒童進行分析，共納入30 篇隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），共涉及5,422 只眼，研究表明，阿托品、哌侖西平和漸進多焦鏡可有效延緩屈光度的增加；阿托品、哌侖西平、角膜塑形鏡、周邊離焦隱形鏡和漸進多焦鏡能有效控制眼軸的增長，其中最有效的干預措施是毒蕈堿拮抗劑藥物，例如阿托品和哌侖西平。ZHU Q等[22]為評估局部點用1%阿托品滴眼液對中國中度近視兒童屈光度和眼軸伸長的影響，將低度近視兒童隨機分為2組，治療組接受1%阿托品滴眼液，對照組接受安慰劑滴眼液，研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，治療組的屈光度、眼軸長度的增長均降低，表明1%阿托品滴眼液能有效減緩近視屈光度和眼軸的加深。SONG YY 等[23]進行了安慰劑與不同濃度阿托品滴眼液減緩青少年近視的療效比較，其結果示，阿托品能有效控制近視屈光度的增長，且隨著濃度的升高，屈光度增長越來越緩慢。同時為量化阿托品和近視進展之間反應關系建立了回歸模型，相較于安慰劑組近視進展每年-0.728 D，0.05%～1%的阿托品濃度都能延緩近視進展，阿托品濃度越高，延緩近視進展效果越佳。

3 阿托品防控近視的臨床特點

YAM JC 等[24]比較了0.05%、0.025%和0.01%的3 種低濃度阿托品滴眼液的防控兒童近視療效和安全性，發(fā)現(xiàn)阿托品對近視的控制效果呈濃度依賴性，3 種低濃度阿托品均耐受性良好，對視力相關的生活質量無不利影響。SAXENA R等[25]進行了一項為期1 年的多中心、雙盲、RCT 研究，探究0.01%低濃度阿托品滴眼液對印度兒童低度至中度近視的控制效果，結果顯示，0.01%阿托品滴眼液能有效延緩等效球鏡的增長，而對眼軸長度無明顯影響。孫蕓蕓等[26]為研究阿托品用于控制近視眼進展的適宜濃度和劑型，比較了0.005%、0.01%、0.025%及0.05%的4種低濃度阿托品滴眼液與凝膠的2 種劑型的近視控制情況及受試者耐受情況，結果顯示，0.05%的阿托品滴眼液用藥后產(chǎn)生毒性反應，受試者的主觀不適評分明顯升高；0.005%、0.01%及0.025%的滴眼液用藥均無毒性反應，主觀不適評分雖升高但可耐受，結論是0.025%阿托品滴眼液用藥可能是控制近視眼發(fā)展的適宜濃度；滴眼液與凝膠2 種劑型的副作用均可耐受。HA A等[27]研究發(fā)現(xiàn)，合理規(guī)律地使用阿托品對近視控制有很好的療效，但停用后均會出現(xiàn)不同程度的視力及屈光度回彈現(xiàn)象，回彈的程度與阿托品濃度呈正相關。GAO C 等[28]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，阿托品聯(lián)合角膜塑形鏡能更好地效減緩近視兒童眼軸增長，而且這種效果優(yōu)于單獨的角膜塑形鏡。

綜上可得，不同濃度的阿托品眼用制劑對兒童近視進展都有控制效果，其對屈光度、眼軸的控制效果隨濃度的升高而增強，但不良反應及停用后的反彈效應亦隨濃度的升高而愈加明顯。阿托品聯(lián)合角膜塑形鏡比單獨使用角膜塑形鏡能更好地控制眼軸的增長。低濃度阿托品不僅能有效地避免不良反應發(fā)生、停藥后的反彈現(xiàn)象，而且對兒童青少年的屈光度、眼軸都有較好的控制效果，具有較好的臨床應用價值和推廣前景。

4 阿托品的不良反應

4.1 瞳孔散大、畏光與視近模糊

阿托品是M1 亞型膽堿受體阻滯劑典型代表藥物，能阻斷副交感神經(jīng)對瞳孔括約肌興奮傳導，使括約肌麻痹、引起瞳孔散大、畏光；同時阻斷膽堿能神經(jīng)對睫狀肌的調節(jié)作用，造成調節(jié)痙攣，引發(fā)視近困難。COOPER J 等[29]比較了一系列濃度阿托品對瞳孔和調節(jié)力的影響，發(fā)現(xiàn)0.02%的阿托品滴眼液是不引起的瞳孔散大、畏光和視近模糊等臨床癥狀的最高濃度，在此濃度下，瞳孔平均散大3 mm，平均剩余調節(jié)力為8 D 以上。此外，阿托品濃度從0.02%降低到0.01%似乎并沒有導致與阿托品相關的臨床體征或癥狀的減少。不同濃度阿托品產(chǎn)生的睫狀肌麻痹、畏光、近物模糊等不適癥狀，停藥后均能得到恢復，低濃度阿托品較高濃度阿托品恢復速度更快。有研究[30-31]發(fā)現(xiàn)，1%阿托品大概需要6個月恢復畏光、近物模糊等不適癥狀，0.5%和0.1%的阿托品需要2個月的時間，而0.01%阿托品恢復速度更快、恢復得更完全。使用阿托品后出現(xiàn)瞳孔散大、畏光和視近模糊等癥狀，可以佩戴具有紫外線保護的彩色透鏡、太陽鏡或太陽帽等防護措施減輕。

4.2 對眼壓的影響

張曉瑾等[32]通過一項為期1 年的RCT 研究比較了0.1%、0.01%硫酸阿托品滴眼液及對照組（人工淚液）治療近視患者的安全性，結果顯示對照組、試驗組治療后眼壓均升高，3 組治療前后眼壓差值比較，對照組＞低濃度組＞高濃度組，這說明和人工淚液一樣，阿托品也會引起受試者眼壓的升高，但濃度越高，眼壓的變化越小。董茗[33]通過RCT 研究比較了1.0%與0.01%阿托品滴眼液對近視眼兒童12 個月的眼壓影響情況，結果發(fā)現(xiàn)，低濃度組眼壓升高為（1.33±0.24）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），高濃度組眼壓升高為（0.57±0.18）mm Hg，差異有統(tǒng)計學意義，這同樣證明高濃度阿托品更不易引起眼壓的前后波動。BUKHARI J等[34]研究發(fā)現(xiàn)，對于近視兒童局部使用0.01%阿托品滴眼液1 年內(nèi)是安全的，阿托品只會引起眼壓輕微升高，但更長時間的安全性仍然需要更多的研究證實。根據(jù)上述有限的文獻報道可知，阿托品會引起眼壓的升高，但升高的程度是非常有限的，對正常眼壓的近視患者并無影響。但有相關研究[35]報道，臨床上對眼壓處于臨界值、房角較窄或淺前房的患者，應謹慎使用阿托品眼用制劑。

4.3 過敏反應

過敏性結膜炎是長期使用阿托品滴眼液的常見并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為眼紅、眼癢、眼痛、眼瞼紅腫、結膜充血、結膜濾泡增生等，可能與藥物刺激或是藥物過敏有關。WEI S 等[36]、YAM JC 等[37]均研究發(fā)現(xiàn)，阿托品眼用制劑在治療兒童近視過程中發(fā)生不良事件概率極低，僅有小部分近視患者會出現(xiàn)過敏性結膜炎、過敏性瞼緣炎等問題。其中，低濃度發(fā)生過敏性疾病的概率幾乎為0，高濃度阿托品存在一定過敏性結膜炎發(fā)生幾率。胡誕寧等[38]發(fā)現(xiàn)，在使用阿托品長期治療中，1%、0.1%濃度阿托品的過敏性結膜炎發(fā)生率分別為40.7%與9.3%，而0.01%組未發(fā)生過敏性結膜炎，并建議發(fā)生過敏性結膜炎后可適當降低阿托品的用藥濃度，同時可酌情輔以適量糖皮質激素控制炎癥。

4.4 對瞼板腺和淚膜的影響

對于長期使用阿托品是否會影響青少年的瞼板腺及淚膜功能，造成干眼的發(fā)生，目前仍無定論。根據(jù)相關的動物實驗研究[39]表明，1%阿托品滴眼液能迅速誘發(fā)兔眼干眼的產(chǎn)生，一般干眼癥狀會在數(shù)周后減弱消失。但為期1 年或1 年以上局部應用阿托品的干眼動物試驗尚未見報道。聶莉等[40]發(fā)現(xiàn)，超過2 年使用阿托品者可能對瞼板腺和淚膜產(chǎn)生一定的影響。趙宏偉等[41]發(fā)現(xiàn)，0.01%阿托品滴眼液在6 個月使用期內(nèi)不會導致明顯的干眼和眼壓升高。但這些研究都有一定局限性，例如試驗的觀察時期較短、樣本量不足、許多案例缺乏用藥前的基礎數(shù)據(jù)等。因此，仍需更多RCT研究來證實阿托品對干眼是否存在影響。

4.5 其他不良反應

CHIA A 等[42]發(fā)現(xiàn)，使用0.5%、0.1%和0.01%的3 種濃度的阿托品滴眼液均出現(xiàn)不同程度調節(jié)滯后，其中0.5%組調節(jié)幅度下降最為顯著，且停用12 個月后仍未完全恢復正常。雖然這對近視患者并未造成嚴重的影響，但在未來這種差異是否會持續(xù)并導致老花眼的較早出現(xiàn)仍是問題。宋前方等[43]報道，過長時間使用阿托品眼用制劑會導致的視網(wǎng)膜的光和藥物毒性損傷。因此，對于阿托品的使用需謹慎并密切隨訪，盡量維持較小用量并在合適時機停用1 個月，同時注意對光線的防護，并在治療6 個月后進行電生理檢測，密切關注因長時間使用阿托品導致的視網(wǎng)膜的光和藥物毒性損傷，如發(fā)現(xiàn)異常應立即停藥，以確保治療的安全性。

5 0.01%低濃度阿托品的應用前景

1%硫酸阿托品是臨床上最常見的濃度，能有效控制近視的發(fā)展，但易出現(xiàn)瞳孔擴大、畏光、調節(jié)力降低、過敏性結膜炎等不良反應，長期瞳孔擴大可導致視網(wǎng)膜光損害、白內(nèi)障等并發(fā)癥，而且停藥后效果不易鞏固，反彈現(xiàn)象明顯，并不適合臨床推廣和應用。低濃度阿托品可以大幅度降低不良反應發(fā)生率，也能有效地控制近視進展，提高患者的耐受性和依從性，具有良好臨床應用前景。其中0.01%低濃度阿托品目前倍受關注，也是臨床上比較推薦的兒童近視防控濃度。HIEDA O 等[44]將171 名年齡在6～12 歲的近視小學生隨機分成0.01%阿托品組和安慰劑組，治療24 個月后，發(fā)現(xiàn)安慰劑組的平均等效球鏡（spherical equivalent，SE）下降了-1.48 D，而平均眼軸長度（axial length，AL）增長了0.77 mm；0.01%阿托品組平均的SE 降低了-1.26 D，而平均AL 升高了0.63 mm。試驗中僅3 例患者出現(xiàn)了輕度過敏性結膜炎，組間發(fā)病率差異無統(tǒng)計學意義。由此可以發(fā)現(xiàn)，0.01%的阿托品滴眼液可以安全有效地減輕學齡兒童近視的發(fā)展。SCHITTKOWSKI MP 等[45]在2018 年4 月發(fā)表的《阿托品預防近視進展實用指南》一文中詳細介紹了0.01%低濃度阿托品防控兒童近視的使用步驟，具體如下：（1）一般起始濃度用0.01%低濃度阿托品滴眼液，每晚睡前滴1 滴。（2）每6 個月復查，需睫狀肌麻痹驗光，了解屈光度變化情況，連續(xù)觀察2年。（3）如果每年近視進展＜0.5 D則表示近視進展穩(wěn)定，2年后可以停止治療，仍需繼續(xù)觀察近視進展情況；如果2年后近視進展又變快（每年近視進展≥0.5 D），則再重新使用0.01%阿托品滴眼液，同時加強戶外活動。（4）如果開始用一段時間后發(fā)現(xiàn)近視進展仍然很快（每年近視進展≥0.5 D），則需聯(lián)合戶外活動、角膜塑形鏡，或增加阿托品濃度到0.05%等加強近視的防控，一直使用到青春期（一般是14～16 歲）。（5）停藥時逐漸減少阿托品濃度、用量，濃度越高越需避免驟停，避免近視反彈。

6 小結

我國兒童近視率不斷攀升，已成為關乎國家和民族未來的大問題。阿托品眼用制劑延緩近視進展的有效性在很多高質量臨床研究及動物實驗研究中都得以證實。其對近視控制的效果隨濃度的升高而增強，但不良反應及停藥后的反彈效應亦隨濃度的升高而增強。低濃度阿托品不僅不良反應發(fā)生率低且癥狀較輕，停藥后反彈現(xiàn)象不明顯，而且近視防控效果也比較優(yōu)秀，是今后近視研究、近視防控的重點對象。阿托品眼用制劑與角膜塑形鏡聯(lián)合使用效果不僅優(yōu)于單用阿托品，還能避免使用高濃度阿托品產(chǎn)生的不良反應，提高患者的耐受性和依從性。目前，我國對于阿托品眼用制劑控制近視進展的使用劑量、用藥濃度尚未達成統(tǒng)一定論，其確切作用機制仍不明確，對不良反應的報道存在差異性，且是否存在部分尚不明確的不良反應仍未可知，故今后阿托品眼用制劑能否正式成為我國的兒童近視防控指南藥物，仍需要進一步深入研究。