邢荔函，黃櫻碩，崔 焱，李 悅，左 旭，郭水龍**

(1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院科技處，北京 100050；2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室，北京 100050)

人類遺傳資源是從人體內(nèi)提取到的可以識(shí)別人類遺傳特征的材料或信息，不僅包括傳統(tǒng)的人體組織、細(xì)胞、DNA等實(shí)體樣本，也包括人類血液生化和影像組學(xué)等數(shù)據(jù)信息[1]。隨著醫(yī)護(hù)人員及公眾對(duì)研究證據(jù)的需求日益多樣化，作為臨床試驗(yàn)的重要補(bǔ)充和證據(jù)形成的重要途徑，基于人類遺傳資源開展的真實(shí)世界研究不斷增多。為充分利用和有效保護(hù)人類遺傳資源，本研究主要探討真實(shí)世界研究中人類遺傳資源管理的倫理問(wèn)題及其倫理審查。

我國(guó)擁有豐富的人類遺傳資源，為加大保護(hù)力度，2019年7月我國(guó)正式施行《中華人民共和國(guó)人類遺傳資源管理?xiàng)l例》(以下簡(jiǎn)稱《條例》)，為鼓勵(lì)人類遺傳資源的合理利用提供了政策依據(jù)[2]。2020年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局相繼發(fā)布了《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則(試行)》《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》《真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評(píng)的技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》；2021年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則(試行)》(以下簡(jiǎn)稱《指導(dǎo)原則》)，這些文件的出臺(tái)為真實(shí)世界研究的規(guī)范開展提供了依據(jù)。

1 真實(shí)世界研究現(xiàn)狀與特征

1.1 真實(shí)世界研究現(xiàn)狀

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)學(xué)者利用真實(shí)世界研究展開了大量探索。據(jù)文獻(xiàn)[3]報(bào)道，截至2020年6月，我國(guó)學(xué)者已公開發(fā)表醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域真實(shí)世界研究文章1 612 篇。以作者所在醫(yī)院為例，2020—2021年醫(yī)院分別開展真實(shí)世界研究237項(xiàng)和337項(xiàng)，且均為非干預(yù)性研究，其中2020年的回顧性研究、回顧及前瞻性研究、前瞻性研究占比分別為52.32%、7.17%和40.51%，2021年的回顧性研究、回顧及前瞻性研究、前瞻性研究占比分別為50.45%、8.01%和41.54%；2020年和2021年分別涉及科技部人類遺傳資源行政審批/備案47項(xiàng)和119項(xiàng)。數(shù)據(jù)顯示，開展真實(shí)世界研究的數(shù)量逐年增多，這類研究活動(dòng)中，涉及科學(xué)性與價(jià)值、知情同意與隱私保護(hù)、利益分享公平性等諸多問(wèn)題。

1.2 涉及人類遺傳資源的真實(shí)世界研究特征

1.2.1 不可控因素較多，證據(jù)形成要求嚴(yán)格

涉及人類遺傳資源的真實(shí)世界數(shù)據(jù)常見來(lái)源有衛(wèi)生信息系統(tǒng)、醫(yī)療保障系統(tǒng)、疾病登記系統(tǒng)、隊(duì)列和專病數(shù)據(jù)庫(kù)、組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、死亡登記系統(tǒng)、患者報(bào)告及移動(dòng)終端反饋的數(shù)據(jù)等[4]?！吨笇?dǎo)原則》指出，雖然真實(shí)世界數(shù)據(jù)來(lái)源廣泛，信息資源豐富，但并非所有的真實(shí)世界數(shù)據(jù)都可以形成真實(shí)世界證據(jù)，且并非所有研究的設(shè)計(jì)都具有科學(xué)價(jià)值，只有對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的相關(guān)性和可靠性加以評(píng)估獲得產(chǎn)品使用或干預(yù)情況、潛在獲益和(或)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的臨床證據(jù)才能產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)。大多涉及人類遺傳資源的真實(shí)世界數(shù)據(jù)形成之初并非科研目的，因此規(guī)范性、完整性、描述方法等可能無(wú)法完全滿足研究的需求。真實(shí)世界研究分為觀察性和干預(yù)性，其中觀察性研究較為常見，因其所采集的數(shù)據(jù)接近現(xiàn)實(shí)，主要的局限為數(shù)據(jù)質(zhì)量較差及存在各種偏倚、混雜因素[5]。干預(yù)性研究最大的特點(diǎn)是主動(dòng)施予某些干預(yù)措施，如實(shí)用臨床試驗(yàn)，雖然入選標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)等要求寬泛，但因潛在因素較多，研究設(shè)計(jì)及統(tǒng)計(jì)要求相對(duì)復(fù)雜，且樣本量需求常大于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[6]。諸多不可控的因素要求研究者在合理立意的基礎(chǔ)上，對(duì)原始人類遺傳資源信息篩選與處理，這些與真實(shí)世界研究的科學(xué)性息息相關(guān)。

1.2.2 大數(shù)據(jù)時(shí)代，信息更易獲取與泄露

隨著網(wǎng)絡(luò)通信和數(shù)據(jù)平臺(tái)的便捷性、可訪問(wèn)性提高，基于此衍生的人類遺傳資源真實(shí)世界數(shù)據(jù)變得更易獲取，研究開展前能否取得受試者及遺傳利益相關(guān)者的有效知情同意有待考量?！吨腥A人民共和國(guó)數(shù)據(jù)安全法》和《中華人民共和國(guó)個(gè)人信息保護(hù)法》于2021年9月和11月分別正式施行，兩部法律的出臺(tái)意味著我國(guó)進(jìn)入數(shù)據(jù)信息的強(qiáng)監(jiān)管時(shí)代，人類遺傳資源信息作為敏感的個(gè)人信息，加強(qiáng)行政監(jiān)管只是保護(hù)手段，而維護(hù)受試者個(gè)體權(quán)益及國(guó)家信息安全才是立法的根本目的[7-8]。當(dāng)信息傳輸或保存的任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題，都可能造成人類遺傳資源信息的泄露，對(duì)受試者、社會(huì)乃至國(guó)家造成嚴(yán)重傷害，因此，網(wǎng)絡(luò)信息安全、數(shù)據(jù)使用權(quán)限等給真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)安全與受試者隱私保護(hù)帶來(lái)了極大的挑戰(zhàn)。

2 真實(shí)世界研究中人類遺傳資源管理的倫理問(wèn)題

人類遺傳資源材料及其衍生的信息承載著生命密碼和個(gè)體秘密，其特有的人屬性與物屬性、個(gè)體性與全局性的特點(diǎn)決定了如果資源不當(dāng)外泄，將會(huì)給關(guān)聯(lián)的家系、民族、國(guó)家?guī)?lái)嚴(yán)重的不良后果[9]。倫理原則包括有利、尊重和公正，結(jié)合人類遺傳資源管理的特點(diǎn)，本研究將真實(shí)世界研究中人類遺傳資源管理的倫理問(wèn)題歸納為以下三點(diǎn)。

2.1 研究開展的科學(xué)性與價(jià)值問(wèn)題

真實(shí)世界研究區(qū)別于傳統(tǒng)的臨床研究，原始數(shù)據(jù)多不規(guī)范，研究對(duì)象可控性較差，且面臨多種偏倚、混雜因素，要想提高真實(shí)世界研究的可靠性，需通過(guò)精密的研究設(shè)計(jì)和繁復(fù)的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)[10]。有研究[11]指出，中醫(yī)藥領(lǐng)域已有近400篇真實(shí)世界研究論文發(fā)表，但因缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)提取和嚴(yán)格的研究設(shè)計(jì)導(dǎo)致研究質(zhì)量參差不齊，且成果價(jià)值較低。大部分人類遺傳資源具有一次性，利用其開展的臨床研究在研究過(guò)程中發(fā)生了使用價(jià)值的一次性轉(zhuǎn)移[9]。因此，利用人類遺傳信息開展高價(jià)值的真實(shí)世界研究除了要求研究者掌握專業(yè)知識(shí)外，還要求研究者具有較高的科研設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)分析能力[12]。

2.2 受試者的知情同意與隱私保護(hù)問(wèn)題

真實(shí)世界研究的知情同意從國(guó)家層面來(lái)看，主要指符合科技部申報(bào)要求的項(xiàng)目需在開展前完成科技部人類遺傳資源行政審批或備案，國(guó)家的行政許可代表國(guó)家同意開展有關(guān)研究；從個(gè)體層面來(lái)看，主要指受試者入組前獲得充分的知情，并在此基礎(chǔ)上同意入組[9]。真實(shí)世界數(shù)據(jù)來(lái)源復(fù)雜、類型多樣、獲取方式千差萬(wàn)別，研究的特性決定知情同意的方式選擇，然而多變的真實(shí)世界研究目前尚未有規(guī)范且公認(rèn)的知情同意選擇標(biāo)準(zhǔn)[13]，知情同意的選擇仍多依賴于研究者、倫理委員及人類遺傳資源管理者的經(jīng)驗(yàn)判斷。

真實(shí)世界研究可以收集到大量受試者的人口學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查、基因數(shù)據(jù)、生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)等信息。大數(shù)據(jù)時(shí)代背景下，信息極易泄露[10，14]。《條例》明確規(guī)定禁止買賣人類遺傳資源，但在巨大利益的驅(qū)動(dòng)下，參與研究的廠家、合同研究組織、數(shù)據(jù)分析公司等合作方可能通過(guò)參與研究販賣受試者信息獲取商業(yè)利益，泄露受試者隱私[15]。真實(shí)世界研究的監(jiān)管應(yīng)該是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，然而無(wú)論是倫理審查還是人類遺傳資源管理，更多均停留在準(zhǔn)入與結(jié)束的環(huán)節(jié)，研究者和管理者常忽略研究過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)管理。

2.3 利益分享中的公平公正問(wèn)題

人類遺傳資源的衍生成果可以在市場(chǎng)作用下產(chǎn)生巨大經(jīng)濟(jì)利益，因此具有財(cái)產(chǎn)性，目前美國(guó)阿拉斯加州、科羅拉多州及佛羅里達(dá)州已認(rèn)可基因檢測(cè)結(jié)果是受試者的個(gè)人財(cái)產(chǎn)[16]。有學(xué)者認(rèn)為廢棄樣本是被放棄所有權(quán)的物品，因此衍生信息所產(chǎn)生的利益應(yīng)與材料提供者無(wú)關(guān)；也有學(xué)者認(rèn)為雖然基于廢棄樣本，但蘊(yùn)含的人類遺傳資源信息是相同的，應(yīng)進(jìn)行合理的利益分享[16]。本研究同意后者觀點(diǎn)，認(rèn)為人類遺傳資源提供者的利益分享訴求具有現(xiàn)實(shí)合理性，因此應(yīng)制定合理的分享機(jī)制。利用人類遺傳資源開展的真實(shí)世界研究利益相關(guān)者可能不僅局限于受試者本人，還包含具有相同遺傳性特殊體質(zhì)、生理特征的人群，但如果不考慮研究規(guī)模和成果產(chǎn)出便要與所有遺傳利益相關(guān)者進(jìn)行分享，將會(huì)阻礙真實(shí)世界研究的持續(xù)發(fā)展[9,16]。

3 真實(shí)世界研究中人類遺傳資源管理的倫理審查要點(diǎn)

3.1 科學(xué)合理性

科學(xué)的研究方案、正當(dāng)?shù)难芯磕康氖菍?duì)人類遺傳資源合理利用的有效保護(hù)，涉及該資源的真實(shí)世界研究應(yīng)考察所得結(jié)果能否被應(yīng)用到實(shí)際[17]。倫理審查要點(diǎn)在于關(guān)注研究開展的必要性、數(shù)據(jù)使用的科學(xué)性、入排標(biāo)準(zhǔn)的合理性、數(shù)據(jù)質(zhì)量與治理的有效性、數(shù)據(jù)后期管理的規(guī)范性等[10]，這些可以通過(guò)研究方案、合作方及產(chǎn)品資質(zhì)、安全性資料、研究者手冊(cè)、招募材料在內(nèi)的多種文件進(jìn)行判斷[15]。同時(shí)還應(yīng)關(guān)注數(shù)據(jù)獲取來(lái)源的合法性，數(shù)據(jù)使用方案的科學(xué)性，研究開展有關(guān)人員、設(shè)備及機(jī)構(gòu)的前期基礎(chǔ)與能力等。

3.2 充分知情

人類遺傳信息的隱私性和敏感性要求研究者充分告知受試者信息采集與利用過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)與受益[1]。作為真實(shí)世界研究風(fēng)險(xiǎn)控制的關(guān)鍵舉措，知情同意形式的選擇與管理應(yīng)靈活應(yīng)變。

前瞻性或干預(yù)性的真實(shí)世界研究建議采用具體的知情同意，即告知受試者明確的研究目的和內(nèi)容并取得其同意；當(dāng)研究過(guò)程發(fā)生變化，需再次征得受試者同意的形式[1]。具體知情同意的倫理審查要點(diǎn)為文本表述清晰性、告知信息全面性、獲取操作合理性等，除此之外，還應(yīng)權(quán)衡遺傳資源的利益相關(guān)者及其所在群體有無(wú)獲取知情同意的必要性[9]，國(guó)家人類遺傳資源行政許可所批準(zhǔn)的版本是否與實(shí)際使用相一致等。在網(wǎng)絡(luò)技術(shù)快速發(fā)展的大背景下，電子知情更易理解、簽署與儲(chǔ)存，這類知情應(yīng)重點(diǎn)考察數(shù)據(jù)的備份與更新、安全與保密等方面。

回顧性或非干預(yù)性的真實(shí)世界研究建議采用概括的知情同意，即向受試者進(jìn)行研究范圍的寬泛告知，并征得其對(duì)各種研究類型及資源利用同意的形式[1]。概括知情同意包括人類遺傳資源材料入庫(kù)前的知情同意、診療及材料采集前簽署的剩余樣本知情同意、診療及研究中產(chǎn)生信息未來(lái)可能被再次使用的知情同意[18]。概括知情同意的倫理審查要點(diǎn)為受試者有無(wú)選擇人類遺傳資源用途及退出研究的權(quán)利，受試者風(fēng)險(xiǎn)的高低[18]，另外還需權(quán)衡利用人類遺傳資源開展研究的社會(huì)利益與個(gè)體利益，即一定程度上放棄個(gè)體自決權(quán)能否謀求到更多人的利益。

同時(shí)包含前瞻性和回顧性或干預(yù)性和非干預(yù)性的復(fù)雜真實(shí)世界研究可以考慮具體知情同意與概括知情同意相結(jié)合的形式，即知情同意文本中除按照具體知情同意的要求撰寫外，再額外征求受試者對(duì)未來(lái)其他研究類型及資源利用同意的形式。

利用既往診療或研究獲取的人類遺傳資源開展真實(shí)世界研究，符合以下條件時(shí)，可以免除知情同意：受試者隱私和身份信息保密，無(wú)法找到受試者，不涉及商業(yè)利益及受試者已同意其他研究使用其資源[13]。除個(gè)體層面的知情同意外，符合科技部人類遺傳資源行政審批申報(bào)要求的真實(shí)世界研究還應(yīng)督促研究者在項(xiàng)目開展前完成國(guó)家審批或備案。

3.3 隱私和數(shù)據(jù)安全

人類遺傳資源蘊(yùn)含著大量的人體信息，涉及的真實(shí)世界數(shù)據(jù)更應(yīng)規(guī)范收集、共享、管理。不同情形的真實(shí)世界研究倫理審查側(cè)重點(diǎn)多有不同。涉及第三方分析使用的，研究方案應(yīng)明確有關(guān)數(shù)據(jù)信息將在去標(biāo)識(shí)后予以提供；擬從各類登記系統(tǒng)、數(shù)據(jù)庫(kù)中調(diào)取數(shù)據(jù)的，需關(guān)注信息技術(shù)或互聯(lián)網(wǎng)應(yīng)用的隱私泄露和數(shù)據(jù)安全問(wèn)題，審查有無(wú)系統(tǒng)加密、防火墻升級(jí)、獲取權(quán)限等風(fēng)險(xiǎn)防控措施。另外，建議增加信息技術(shù)或網(wǎng)絡(luò)安全方面的倫理審查專家[19]，并根據(jù)數(shù)據(jù)敏感級(jí)別分類管理。低敏數(shù)據(jù)指可以公開訪問(wèn)的數(shù)據(jù)信息，如身高、體重等；中敏數(shù)據(jù)指可以追溯到受試者身份的數(shù)據(jù)信息，如B超、CT檢查結(jié)果等；高敏數(shù)據(jù)指與受試者的尊嚴(yán)、安全、人格相關(guān)的數(shù)據(jù)信息，如基因、生物標(biāo)志物等[15]。真實(shí)世界研究的人類遺傳資源管理應(yīng)權(quán)衡信息泄露風(fēng)險(xiǎn)與數(shù)據(jù)利用價(jià)值[15]，并要求脫敏方案與技術(shù)隨敏感級(jí)別的提升而提高，尤其是涉及基因的研究，除需在啟動(dòng)前獲取科技部人類遺傳資源行政許可外，還應(yīng)限制第三方對(duì)數(shù)據(jù)的訪問(wèn)與使用權(quán)限。

3.4 利益相關(guān)者

為更好兼顧公眾與個(gè)體利益，真實(shí)世界研究的倫理審查要點(diǎn)在于利益主體的劃分及其風(fēng)險(xiǎn)與獲益評(píng)估,弱勢(shì)群體自主選擇權(quán)的判斷等。如涉及基因的研究，單基因疾病易家族遺傳,因此應(yīng)對(duì)該家族成員全部進(jìn)行知情同意，并衡量家族成員從研究中可能的獲益與風(fēng)險(xiǎn)；多基因疾病易散發(fā)于人群，無(wú)家族遺傳特征，因此僅需關(guān)注受試者個(gè)體的知情、獲益與風(fēng)險(xiǎn)[16]。涉及未成年人的真實(shí)世界研究，若持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，應(yīng)再次征求成年后該人群的知情同意[15]。若為國(guó)際合作科學(xué)研究，還應(yīng)關(guān)注知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸屬與分享，知識(shí)產(chǎn)權(quán)的分配與歸屬應(yīng)與合作各方的實(shí)際貢獻(xiàn)相一致。

4 真實(shí)世界研究中人類遺傳資源管理的倫理培訓(xùn)與監(jiān)管

4.1 加強(qiáng)培訓(xùn)

研究者作為受試者權(quán)益保護(hù)與生物安全防范的首要責(zé)任人，應(yīng)加強(qiáng)人類遺傳資源管理倫理方面的培訓(xùn)，提升倫理道德和人類遺傳資源風(fēng)險(xiǎn)防范意識(shí)。通過(guò)開展人類遺傳資源和倫理法律法規(guī)、方案及知情同意撰寫、受試者權(quán)益保護(hù)、數(shù)據(jù)規(guī)范采集、數(shù)據(jù)科學(xué)處理等方面的培訓(xùn)，可以使研究者樹立受試者權(quán)益至上的意識(shí)，提高人類遺傳資源管理的重視程度，避免研究者被利益驅(qū)動(dòng)，防范研究中可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)[20-21]。

4.2 過(guò)程監(jiān)管

為了保護(hù)受試者權(quán)益、維護(hù)國(guó)家生物安全，真實(shí)世界研究還應(yīng)加強(qiáng)過(guò)程性的審查管理。倫理方面，需加強(qiáng)對(duì)修正案、方案違背、嚴(yán)重不良事件/可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)、定期跟蹤和結(jié)題報(bào)告的審查與管理[14,21]。人類遺傳資源管理方面，除啟動(dòng)及結(jié)題時(shí)的批件管理，還應(yīng)結(jié)合倫理審查加強(qiáng)過(guò)程性的方案變更管理，及時(shí)督促研究者獲取最新的國(guó)家行政許可。

5 小結(jié)

臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展離不開多元證據(jù)的獲取，生物科技的進(jìn)步離不開人類遺傳資源的支持[9]。真實(shí)世界研究良好的經(jīng)濟(jì)性和操作性促使其成為當(dāng)下臨床研究熱點(diǎn)的領(lǐng)域之一。為了促進(jìn)真實(shí)世界研究中的人類遺傳資源有效利用，避免無(wú)意義的人類遺傳資源信息采集[10]，保護(hù)受試者隱私等合理權(quán)益，應(yīng)充分發(fā)揮人類遺傳資源管理中倫理審查對(duì)研究準(zhǔn)入與過(guò)程監(jiān)管的職責(zé)，從科學(xué)合理性、充分知情、隱私和數(shù)據(jù)安全、利益相關(guān)者等方面加強(qiáng)審查，并通過(guò)加強(qiáng)培訓(xùn)與過(guò)程管理引導(dǎo)研究者充分利用人類遺傳資源，促進(jìn)人群健康[22]。