柴曉楠 張強(qiáng) 劉景超 任瀟毅

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的癌癥之一[1]。在全球范圍內(nèi)，乳腺癌約占女性癌癥的 30%，死亡人數(shù)占發(fā)病人數(shù)的15%，其中90%患者的死亡歸因于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[2，3]。因此，探討乳腺癌復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素是預(yù)防死亡的重要措施之一。乳腺癌細(xì)胞主要通過(guò)血管和淋巴管向遠(yuǎn)處擴(kuò)散，脈管癌栓是乳腺癌細(xì)胞侵犯淋巴管或血管的一種病理表現(xiàn)，即在光學(xué)顯微鏡下扁平的內(nèi)皮細(xì)胞圍繞層的間隙中看到至少一簇腫瘤細(xì)胞[4，5]。有研究表明，脈管癌栓是乳腺癌的不良預(yù)后因素，但鮮有文獻(xiàn)報(bào)道脈管癌栓對(duì)不同分子分型乳腺癌復(fù)發(fā)的影響。本研究通過(guò)回顧性分析196 例乳腺癌患者的臨床病理資料，探討脈管癌栓與不同分子分型乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系，以期為臨床采取合適的預(yù)防和干預(yù)措施提供新思路。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象收集我院乳腺外科2016 年1 月1日～2017 年6 月1 日收治的浸潤(rùn)性乳腺癌患者196例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①行乳腺癌改良根治術(shù)、乳腺癌保乳手術(shù)+腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)或乳房單純切除+前哨淋巴結(jié)活檢；②常規(guī)組織病理及免疫組織化學(xué)法檢測(cè)證實(shí)為浸潤(rùn)性乳腺癌；③術(shù)后均按照《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》行后續(xù)治療；④脈管癌栓均由病理科醫(yī)師采用免疫組織化學(xué)法檢出；⑤隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往乳腺腫瘤病史及其他部位原發(fā)腫瘤；②術(shù)前行輔助治療；③男性乳腺癌；④臨床資料不完全。

1.2 方法收集患者的年齡、絕經(jīng)情況、腫瘤位置、CK5/6 狀態(tài)、分子分型、腫瘤長(zhǎng)徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、組織學(xué)分級(jí)、pTNM 分期等臨床病理資料。按照《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》（2021 年版）[6]將患者分為L(zhǎng)uminal A 型、Luminal B 型、Her-2 陽(yáng)型、三陰型乳腺癌。pTNM 分期參照《NCCN 乳腺癌臨床實(shí)踐指南》[7]的分期標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 隨訪患者術(shù)后第1 天為隨訪開(kāi)始時(shí)間，2022年6 月1 日為隨訪截止日期，采用門(mén)診、住院復(fù)查、電話等相結(jié)合的方式進(jìn)行隨訪。無(wú)病生存時(shí)間（Disease free survival，DFS）:從隨訪開(kāi)始至疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)，對(duì)臨床病理特征進(jìn)行單因素分析；采用Kaplan-Meier 法和Log-rank 檢驗(yàn)驗(yàn)證組間復(fù)發(fā)率差異，多因素分析采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料本研究納入196 例乳腺癌患者，均為女性，年齡31～76 歲，中位年齡51 歲，其中＜40 歲（年輕女性乳腺癌患者）24 例，≥40 歲172 例；脈管癌栓陽(yáng)性70 例，陰性126 例；乳腺癌分子分型：Luminal A 型36 例，Luminal B 型108 例，Her-2 陽(yáng)型18 例，三陰型34 例；復(fù)發(fā)54 例，無(wú)復(fù)發(fā)142 例。見(jiàn)表1。

2.2 脈管癌栓與乳腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系根據(jù)是否有脈管癌栓分為脈管癌栓陽(yáng)性組和脈管癌栓陰性組，檢出率分別為35.7%和64.3%。結(jié)果顯示：脈管癌栓陽(yáng)性表達(dá)與年齡、乳腺癌分子分型、腫瘤長(zhǎng)徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、組織學(xué)分級(jí)、pTNM 分期有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；脈管癌栓陽(yáng)性表達(dá)與腫瘤位置、是否絕經(jīng)、CK5/6 狀態(tài)無(wú)關(guān)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 脈管癌栓與臨床病理特征之間的關(guān)系

續(xù)表1

2.3 Kaplan-Meier 單因素分析根據(jù)乳腺癌患者5 年內(nèi)是否復(fù)發(fā)分為復(fù)發(fā)組和無(wú)復(fù)發(fā)組，分別為54例（27.6%）和142 例（72.4%）。將與復(fù)發(fā)時(shí)間相關(guān)的臨床病理特征應(yīng)用Kaplan-Meier 進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示：復(fù)發(fā)與年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、pTNM分期、脈管癌栓狀態(tài)、分子分型有關(guān)（P＜0.05）；復(fù)發(fā)與腫瘤長(zhǎng)徑、組織學(xué)分級(jí)無(wú)關(guān)（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 復(fù)發(fā)患者臨床病理特征的Kaplan-Meier 單因素分析

2.4 Cox 比例回歸多因素分析將年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、pTNM 分期、脈管癌栓狀態(tài)、乳腺癌分子分型單因素Kaplan-Meier 有意義的臨床病理指標(biāo)納入Cox 回歸分析，結(jié)果提示：年齡、脈管癌栓陽(yáng)性、分子分型是影響乳腺癌患者復(fù)發(fā)的的獨(dú)立因素（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 復(fù)發(fā)患者臨床病理特征的Cox 比例回歸多因素分析

2.5 不同分子分型和脈管癌栓狀態(tài)患者的復(fù)發(fā)率比較在Luminal A 型乳腺癌中，脈管癌栓陽(yáng)性復(fù)發(fā)率為20.0%（1/5），脈管癌栓陰性的復(fù)發(fā)率為6.5%（2/31），兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在Luminal B 型乳腺癌中，脈管癌栓陽(yáng)性復(fù)發(fā)率為57.9%（22/38），脈管癌栓陰性復(fù)發(fā)率為14.3%（10/70），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在Her-2 陽(yáng)型乳腺癌中，脈管癌栓陽(yáng)性復(fù)發(fā)率為14.3%（1/7），脈管癌栓陰性復(fù)發(fā)率為9.1%（1/11），兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在三陰型乳腺癌中，脈管癌栓陽(yáng)性復(fù)發(fā)率為80.0%（16/20），脈管癌栓陰性復(fù)發(fā)率為7.1%（1/14），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)圖1。

圖1 脈管癌栓狀態(tài)生存曲線圖

3 討論

乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)是乳腺癌患者死亡的主要原因。由于新生的淋巴管起源于原發(fā)腫瘤附近的淋巴管，因此，脈管癌栓易通過(guò)新生淋巴管向區(qū)域淋巴結(jié)的遷移為乳腺癌細(xì)胞擴(kuò)散到區(qū)域淋巴結(jié)提供了初始運(yùn)輸途徑，為乳腺癌的復(fù)發(fā)提供了基礎(chǔ)[8～10]。乳腺癌是一種異質(zhì)性疾病，具有多種分子分型，不同分子分型可能具有不同的生物學(xué)行為、治療反應(yīng)和預(yù)后[11]。為明確脈管癌栓與不同分子分型乳腺癌復(fù)發(fā)的關(guān)系，本研究回顧性分析196 例乳腺癌患者的臨床病理資料，結(jié)果顯示：年齡、脈管癌栓狀態(tài)、分子分型是影響乳腺癌患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；其中在Luminal B 型、三陰型乳腺癌中脈管癌栓陽(yáng)性與乳腺癌的復(fù)發(fā)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究表明，在全組患者中脈管癌栓的陽(yáng)性表達(dá)率為35.7%，其中年齡、分子分型、腫瘤長(zhǎng)徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、組織學(xué)分級(jí)、pTNM 分期可作為脈管癌栓陽(yáng)性的預(yù)測(cè)因子。Nishimura 等[12]研究表明，浸潤(rùn)性乳腺癌脈管癌栓陽(yáng)性表達(dá)率為29.2%，低于本研究（35.7%）。這可能與人種差異、納入標(biāo)準(zhǔn)不同、免疫組化檢測(cè)技術(shù)及判讀差異有關(guān)。Song 等[13]研究顯示，脈管癌栓的表達(dá)與年齡、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤直徑相關(guān)，與本研究一致。然而，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況方面上述研究以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1 個(gè)、2 個(gè)、3 個(gè)及≥4 個(gè)分為4 組，其中脈管癌栓表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4 個(gè)相關(guān)。與本研究以有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相比，此研究更加精確地反映出脈管癌栓與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的關(guān)系。但本研究還發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者的分子分型和pTNM 分期也與是否有脈管癌栓相關(guān)，這與Houvenaeghel 等[14]的研究一致?？傊鞔_脈管癌栓的高危因素可以幫助介于脈管癌栓陰性與陽(yáng)性之間的乳腺癌患者明確脈管癌栓的狀態(tài)，必要時(shí)再次行免疫組化判斷脈管癌栓狀態(tài)。

有研究表明，脈管癌栓陽(yáng)性與乳腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有關(guān)，是惡性腫瘤患者的不良預(yù)后因素[15～17]。據(jù)報(bào)道，乳腺癌患者的5 年DFS 與脈管癌栓的狀態(tài)、年齡、腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[13]。其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管癌栓陽(yáng)性及組織學(xué)分級(jí)I 級(jí)以上為復(fù)發(fā)的獨(dú)立高危因素。而在本研究中發(fā)現(xiàn)年齡、脈管癌栓狀態(tài)、分子分型是乳腺癌患者5 年DFS 不良預(yù)后的獨(dú)立高危因素。與上述報(bào)道相符。但在本研究中，腫瘤長(zhǎng)徑和組織學(xué)分級(jí)與患者5 年DFS 不良預(yù)后無(wú)關(guān)，更不是獨(dú)立影響因素。其原因可能是絕大多數(shù)研究對(duì)象術(shù)后均行化療、放療及靶向治療，從而降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。此外，年齡＜40 歲是患者5 年DFS 的獨(dú)立復(fù)發(fā)因素，與上述報(bào)道相矛盾，但與Yang 等[17]觀點(diǎn)一致。這可能與樣本量較少有關(guān)，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。本研究還發(fā)現(xiàn)，在不同的分子分型中，Luminal B 型乳腺癌脈管癌栓陽(yáng)性和陰性患者的5 年復(fù)發(fā)率分別為57.9%和14.3%，在三陰型乳腺癌中，脈管癌栓陽(yáng)性和陰性患者的5 年復(fù)發(fā)率分別為80.0%和7.1%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。因此，我們應(yīng)該重視脈管癌栓陽(yáng)性的年輕Luminal B 型或三陰型乳腺癌患者，并建議對(duì)其積極隨訪，以便于及時(shí)發(fā)現(xiàn)是否復(fù)發(fā)。但本研究為單中心研究，樣本量較小，存在選擇性偏倚，在Her-2 陽(yáng)型乳腺癌患者中，脈管癌栓陽(yáng)性和陰性的5 年復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與樣本量的局限性有關(guān)。以后可進(jìn)行多中心、大樣本的進(jìn)一步研究。

綜上所述，在乳腺癌中，脈管癌栓陽(yáng)性與乳腺癌的復(fù)發(fā)有關(guān)，其中脈管癌栓為陽(yáng)性的年輕Luminal B型或三陰型乳腺癌患者更易復(fù)發(fā)。因此，存在以上因素的患者需考慮其復(fù)發(fā)的可能更大，需縮短患者復(fù)查時(shí)間，從而對(duì)為優(yōu)化個(gè)體化治療提供一定的依據(jù)。