廖 琳 孫永康 胡 靜 陳 杰 張傳富 劉文瑞 徐啟明 施 倩 路建饒

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是終末期腎病患者的常見并發(fā)癥，其發(fā)生率高達45%～80%，主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、骨痛、鈣磷代謝異常、血清全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)水平升高和血管鈣化等，除影響患者生活質(zhì)量外，還可誘發(fā)和加重心血管并發(fā)癥，甚至致死[1-2]。SHPT常規(guī)首選治療藥物包括磷結合劑、活性維生素D、擬鈣結合劑等，但效果有限，且長期用藥易發(fā)生藥物耐受。隨著病情進展，患者高磷血癥難以控制，從而發(fā)生醫(yī)源性高鈣血癥，加重異位鈣化、腎性骨病，致使治療難以為繼?，F(xiàn)有指南推薦，針對藥物干預效果不佳的SHPT患者行甲狀旁腺切除術(parathyroidectomy, PTX)治療[3]。PTX療效雖好，但創(chuàng)傷大，術后并發(fā)癥多。近年來，有關超聲引導下應用射頻或微波等熱消融技術治療SHPT的報道逐漸增多[4-6]，也有少量研究[7-8]應用激光消融(laser ablation，LA)治療甲狀腺頭狀癌、膽管癌、甲狀腺結節(jié)等，但有關LA治療SHPT的報道甚少。本課題組的前期研究[9]顯示，LA治療原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(primary hyperparathyroidism，PHPT)可取得良好效果。本研究以PTX治療為對照，分析并探討超聲引導下LA治療SHPT的近期療效及其對骨代謝相關指標的影響，為SHPT治療開拓新的方法提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年1月—2020年12月上海中醫(yī)藥大學附屬第七人民醫(yī)院腎病科收治的60例難治性SHPT患者。納入標準：①iPTH>800 ng/L，血鈣>2.5 mmol/L，血磷>1.78 mmol/L，且經(jīng)飲食控制，應用磷結合劑、活性維生素D和擬鈣結合劑等綜合治療均無效；②彩色多普勒超聲檢查顯示，直徑0.5 cm以上的甲狀旁腺≥1枚；③年齡20～70歲；④凝血時間正常；⑤均簽署LA或PTX治療同意書，自愿參加本研究。排除標準：①影像學檢查顯示彌漫性或異位增生性甲狀旁腺功能亢進(簡稱甲旁亢)，激光針或穿刺針無法探及，以及因甲狀旁腺穿刺入路困難無法徹底完成消融；②甲狀旁腺全切除伴自體移植術(TPTX+AT)后或腎移植后的SHPT；③合并影響鈣、磷及骨代謝的其他疾?。虎艽嬖诨顒有猿鲅?，近1個月內(nèi)發(fā)生過嚴重感染；⑤近半年內(nèi)合并心、腦等嚴重原發(fā)性疾?。虎奕焉锲诨虿溉槠谂?，患有精神障礙或惡性腫瘤等疾??；⑦造影劑過敏。采用隨機數(shù)表法將60例患者隨機分為LA組和PTX組，每組30例。LA組男18例、女12例，年齡為(51.69±6.24)歲，透析齡為(7.25±2.64)年，術前血紅蛋白水平為(104.13±20.86)g/L；PTX組男19例、女11例，年齡為(52.03±6.35)歲，透析齡為(7.31±2.24)年，術前血紅蛋白水平為(103.98±21.24)g/L。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核、批準(倫理號為2019-IRBQYYS-026)。

1.2 方法

1.2.1 治療前準備 服用阿司匹林等活血化瘀藥物的患者應在治療前停藥7 d以上。尿毒癥患者維持常規(guī)血液透析治療，于治療前1 d采用無肝素透析，透析液鈣濃度為1.75 mmol/L。采集詳細病史，納入患者的血常規(guī)、凝血時間等檢測值均應在正常范圍。對甲狀旁腺行超聲造影、99Tcm-甲氧基異丁基異腈(MIBI)核素掃描、頸胸部增強CT等檢查，以明確甲狀旁腺的大小、增生情況、數(shù)目、位置，以及與頸動脈鞘的血供關系。手術當日禁食，經(jīng)靜脈補充能量，于肘正中靜脈放置留置針(亦為術中超聲造影靜脈通路)以維持靜脈補液。

1.2.2 LA的儀器與方案 應用意大利Esaote公司的MyLab 90超聲診斷儀，造影劑為意大利Bracco公司生產(chǎn)的注射用六氟化硫微泡(商品名為聲諾維，SonoVue)。激光消融儀為Echo Laser X4型，發(fā)射釹釔激光(Nd:YAG laser)，波長為1 064 nm，光纖直徑為300 μm，每根光纖輸出功率設定為3 W，輸出能量以完整滅活SHPT結節(jié)為準，采用多點移動消融法。

由同一位醫(yī)師完成LA，方法詳見文獻[9]：①術前行超聲造影明確甲狀旁腺結節(jié)增強特征，以指導消融能量分布；②采用頸叢神經(jīng)阻滯輔以靜脈注射右美托咪定強化麻醉；③建立液體隔離帶；④消融原則為由深至淺，由內(nèi)至外，若存在4枚甲狀旁腺則需保留較小1枚體積的1/3～1/2；⑤超聲引導下應用專用穿刺架將引導針刺入病灶并導入光纖，光纖頭端裸露5 mm，病灶深部、邊緣危險部位采用低能量、多點移動消融，病灶淺部、相對安全部位采用高能量、多點移動消融。術中密切觀察“氣化”范圍以靈活調(diào)整消融能量。單點最低能量為50 J，最高能量為1 000 J，消融宗旨為盡量完全消融SHPT結節(jié)，同時避免損傷周邊重要組織結構。

1.2.3 TPTX+AT 患者行氣管插管后全身麻醉，取仰臥位，將高度6 cm左右的軟墊靠于患者頸后，暴露頸部，消毒此處皮膚，鋪無菌洞巾。在患者胸骨切跡上1橫指處行4 cm左右的弧形切口，將皮下組織、頸闊肌分離到深面，且將皮瓣分離，上、下分別至甲狀軟骨切跡、胸骨切跡上方，沿頸白線切開，暴露甲狀腺及甲狀旁腺。術中識別及顯露喉返神經(jīng)，避免將其損傷，按照術前定位對甲狀旁腺進行全面探查，從甲狀腺的后緣開始仔細暴露并分離切除兩側所有甲狀旁腺。術中送冰凍切片，病理檢查結果均證實為甲狀旁腺組織。于頸部放置1根負壓引流管，觀察是否有活動性出血，逐層縫合頸部切口。取最小的腺體及彌漫增生部分，切成1 mm小片，約20片，種植于非透析瘺管側的前臂肌肉內(nèi)。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床癥狀 采用VAS評分法[10]比較兩組患者術前和術后1周、1個月、3個月、6個月的皮膚瘙癢、骨痛、失眠、肌無力等主要臨床癥狀改善情況，分值范圍為0～10 分，分值越高提示臨床癥狀越明顯。

1.3.2 有關實驗室指標 分別于術前和術后1 d、1周、1個月、3個月和6個月采集兩組患者透析前血液，測定血鈣、血磷、血清iPTH、血清Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β C-terminal telopeptide of type Ⅰ collagen, β-CTX)、血清總Ⅰ型膠原氨基端延長肽(total procollagen type Ⅰ N-propeptide, TP1NP)水平。

1.3.3 其他指標 統(tǒng)計兩組患者手術時間、住院時間，以及神經(jīng)損傷所致聲音嘶啞、低鈣血癥等并發(fā)癥的發(fā)生情況。

2 結 果

2.1 兩組主要臨床癥狀比較 兩組患者術前主要臨床癥狀VAS評分的差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。兩組患者術后1周、1個月、3個月、6個月時的皮膚瘙癢、骨痛、失眠、肌無力的VAS評分均較同組術前顯著降低(P值均<0.05)。PTX組術后1周時皮膚瘙癢、骨痛的VAS評分均較LA組同時間點顯著降低(P值均<0.05)。見表1。

表1 兩組患者不同時間點主要臨床癥狀VAS評分的比較 分)

2.2 兩組有關實驗室指標比較 兩組患者術前有關實驗室指標的差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。兩組患者術后1 d、1周、1個月、3個月、6個月時血鈣、血磷、血清iPTH、血清TP1NP、血清β-CTX水平均較術前顯著降低(P值均<0.05)。PTX組術后1 d、1周時血鈣、血磷、血清TP1NP水平均較LA組同時間點顯著降低(P值均<0.05)。見表2。

表2 兩組患者不同時間點有關實驗室指標的比較

2.3 兩組其他指標比較 LA組手術時間、住院時間均顯著短于PTX組(P值均<0.05)，以及低鈣血癥和總體并發(fā)癥的發(fā)生率均顯著低于PTX組(P值均<0.05)。見表3。

表3 兩組患者手術時間、住院時間及并發(fā)癥發(fā)生情況的比較 (N=30)

3 討 論

PTX為治療難治性SHPT的有效手段。研究[11]結果表明，15%的維持性血液透析(MHD)10年以上的患者需行PTX。手術方式有甲狀旁腺全切除術(TPTX)、甲狀旁腺次全切除術(SPTX)和TPTX+AT 3種，不同手術方式的甲狀旁腺切除程度不同，效果不一。TPTX的主要優(yōu)點為術后遠期復發(fā)率低，但易發(fā)生低鈣血癥，需加強血鈣監(jiān)測，補鈣量較大，適用于無腎移植意愿且需要長期透析的SHPT患者。SPTX的近期治療效果好，相較TPTX，其術后低鈣血癥發(fā)生率低，但遠期復發(fā)率高達8.0%～11.7%。而對于SPTX術后癥狀持續(xù)或復發(fā)的患者，再次手術探查時往往定位困難，喉返神經(jīng)損傷等發(fā)生風險較高。因此，有學者認為SPTX較適用于等待行腎臟移植術的SHPT患者。TPTX+AT的優(yōu)缺點介于TPTX與SPTX之間，術后低鈣血癥的發(fā)生率低于SPTX，復發(fā)率低于TPTX，且復發(fā)時可在局部麻醉下行移植物切除，避免了頸部原位復發(fā)時二次手術帶來的巨大風險，是目前國內(nèi)外治療難治性SHPT最常用的手術方式[12]。

PTX手術創(chuàng)傷大、頸部可遺留瘢痕，還可發(fā)生喉返神經(jīng)損傷、低鈣血癥、嚴重心律失常等并發(fā)癥，一些長期患病的年長患者因無法耐受麻醉常拒絕行PTX。為此，探尋安全、微創(chuàng)的治療方法是當前治療SHPT的重要方向。近年來，隨著超聲介入技術的發(fā)展，超聲引導下微創(chuàng)熱消融治療在臨床應用逐漸增多，為SHPT的治療提供了新途徑。多項研究[4-6,13-14]結果表明，超聲引導下微創(chuàng)熱消融治療SHPT安全有效，但關于手術治療和熱消融治療SHPT的臨床對比研究較少。周建芳等[15]的研究結果表明，PTX、射頻消融對難治性SHPT干預均有效，建議首選PTX，對不能開展PXT或二次手術的患者建議予以射頻消融。

本研究對比采用TPTX+AT術式的PTX與LA治療SHPT的療效，發(fā)現(xiàn)兩組患者均取得了良好的臨床效果。兩組患者術后1周、1個月、3個月和6個月時主要臨床癥狀(皮膚瘙癢、骨痛、失眠、肌無力)的VAS評分均較同組術前顯著降低，PTX組術后1周時皮膚瘙癢、骨痛的VAS評分均較LA組同時間點顯著降低，提示LA與PTX治療均能有效改善SHPT患者的臨床癥狀，PTX 1個月內(nèi)的效果更好。iPTH屬于骨代謝調(diào)節(jié)相關激素，其在SHPT患者中高表達。Ⅰ型前膠原肽(procollagen peptide Ⅰ)是骨形成的標志物，由骨細胞的前體細胞合成。TP1NP作為一種氨基端肽，在骨形成期間由Ⅰ型前膠原進行轉化時可被特異性蛋白酶所切除，同時以等比例的形式釋放入血液循環(huán)，是Ⅰ型膠原合成速率的特異性指標，其水平高低可表示Ⅰ型前膠原合成量的多少，在一定范圍內(nèi)反映成骨細胞活動和骨形成能力，是有真正意義的骨形成標志物。β-CTX是由Ⅰ型膠原分解轉化而來，是Ⅰ型膠原蛋白的特異性降解產(chǎn)物，骨吸收明顯時Ⅰ型膠原降解能力增強，其在破骨細胞吸收骨基質(zhì)期間釋放入血液循環(huán)，其水平高低可用于評估機體骨吸收情況。這兩種骨標志物水平的測定，較血清iPTH、血鈣、血磷水平能更早、更精確地預測、評估甲狀旁腺亢進所繼發(fā)的腎性骨病的情況[16]。本研究結果顯示，兩組患者術后1 d、1周、1個月、3個月和6個月時血清iPTH、血清TP1NP、血清β-CTX、血鈣、血磷水平均較同組術前顯著降低，PTX組術后1 d、1周時血鈣、血磷、血清TP1NP水平均較LA組同時間點顯著降低，提示PTX組手術切除甲狀旁腺更徹底，導致術后低鈣血癥的發(fā)生率更高。術后1個月、3個月和6個月時兩組上述指標的差異無統(tǒng)計學意義，可能與術后PTX組前臂種植少量甲狀旁腺組織，成活后分泌少量甲狀旁腺激素有關。LA組系微創(chuàng)手術，相對PTX來說，其手術時間、住院時間更短。在并發(fā)癥方面，本研究中LA組低鈣血癥發(fā)生率顯著低于PTX組。由此可見，LA相對PTX創(chuàng)傷小，術后并發(fā)癥少，安全性高，能更好地提高SHPT患者的生活質(zhì)量。

LA、微波消融和射頻消融三者屬性相同。有研究[17]結果表明，LA處理小肝癌可獲得與射頻消融相似的效果，但其在高危位置的病灶處理和不良反應(安全性)較射頻消融更具優(yōu)勢。目前，國內(nèi)鮮見關于LA處理SHPT的療效報道，本研究之所以采用LA，是因其相較其他熱消融技術，具有滅活更徹底、消融范圍精準、出血風險低、側向安全和術后并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)勢，更適用于治療SHPT。

綜上，超聲引導下LA與PTX均能有效治療SHPT，降低血清iPTH、血清β-CTX、血清TP1NP、血鈣、血磷水平，改善患者臨床癥狀。就近期療效而言，LA相對PTX在手術時間、住院時間、術后并發(fā)癥等方面具有一定優(yōu)勢，可在臨床推廣應用，尤其適用于不愿接受外科手術或年老體弱無法耐受全身麻醉和高風險手術的患者。但兩種治療方法的遠期效果有待更大樣本量、更長時間的觀察研究予以驗證。