王思淵，魯輝 綜述，楊純 審校

1.蘇州市藥品檢驗(yàn)檢測(cè)研究中心，江蘇 蘇州 215000；2.蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院兒科病研究所，江蘇 蘇州 215000

目前，國(guó)內(nèi)外大型醫(yī)藥企業(yè)在程序性死亡受體?1（programmed death receptor?1，PD?1）／程序性死亡配體1（PD?ligand 1，PD?L1）類(lèi)單抗藥物的研發(fā)和生產(chǎn)中發(fā)展迅速，臨床上也已將PD?1／PD?L1 類(lèi)單抗藥物應(yīng)用于多種腫瘤治療中。自2018年首個(gè)PD?1／PD?L1 類(lèi)單抗藥物在國(guó)內(nèi)獲批上市以來(lái)，其在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用及發(fā)展引起了廣泛關(guān)注，但也陸續(xù)暴露出由于其作用機(jī)制及適應(yīng)證范圍不明確而引起的超適應(yīng)證應(yīng)用等不合理用藥情況。本文將系統(tǒng)地從“免疫正?；焙汀澳[瘤微環(huán)境”兩個(gè)維度歸納PD?1／PD?L1 類(lèi)單抗藥物的作用機(jī)制，并在此基礎(chǔ)上對(duì)我國(guó)目前已上市的8 個(gè)品種PD?1／PD?L1 類(lèi)單抗藥物的研發(fā)歷程、獲批適應(yīng)證、臨床試驗(yàn)、用法用量、不良反應(yīng)等作一綜述，以期為臨床合理使用PD?1／PD?L1類(lèi)單抗藥物提供參考。

1 PD?1／PD?L1類(lèi)單抗藥物的作用機(jī)制

PD?1 屬于免疫球蛋白 B7?CD28 家族的Ⅰ型跨膜蛋白，由268 個(gè)氨基酸組成。PD?1 在人體免疫應(yīng)答中起負(fù)調(diào)控作用［1］。其主要配體PD?L1 廣泛表達(dá)于相關(guān)抗原呈遞細(xì)胞及其他非血液細(xì)胞［2］。

1.1 免疫正?；?機(jī)體的免疫反應(yīng)受多種正負(fù)因素的調(diào)節(jié)，以實(shí)現(xiàn)在維持自身免疫耐受的前提下消除病因。免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)中一系列抑制性信號(hào)通路，用于維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)。PD?1 就是一類(lèi)在T細(xì)胞高表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)分子。PD?1 與其配體PD?L1／2結(jié)合后，自身免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序（immu?noreceptor ttyrosine?based switch motif，ITSM）結(jié)構(gòu)改變，調(diào)控T 細(xì)胞相關(guān)信號(hào)通路。PD?1 還可通過(guò)抑制糖酵解、促進(jìn)脂肪酸的氧化等方式影響T 細(xì)胞的代謝。綜上，PD?1 通過(guò)多種方式抑制T 細(xì)胞活化與克隆擴(kuò)增，誘導(dǎo)T 細(xì)胞耗竭，發(fā)揮免疫反應(yīng)的剎車(chē)作用。腫瘤免疫逃逸是指腫瘤細(xì)胞通過(guò)多種機(jī)制逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別和攻擊，從而在體內(nèi)生長(zhǎng)和增殖的現(xiàn)象。當(dāng)PD?1 與PD?L1 結(jié)合時(shí)，通過(guò)抑制磷酸化磷脂酰肌醇?3?激酶、激活蛋白激酶B、活化T 細(xì)胞刺激性信號(hào)通路以及分泌干擾素等方式干擾T 細(xì)胞活化的下游信號(hào)通路，抑制T 細(xì)胞轉(zhuǎn)錄，從而抑制T 細(xì)胞的免疫功能。阻斷PD?1與PD?L1的結(jié)合可減弱對(duì)T 細(xì)胞活化的抑制作用，激活內(nèi)源性抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，PD?1／PD?L1 類(lèi)單抗藥物在原理上并不是簡(jiǎn)單的增強(qiáng)免疫反應(yīng)，而是將機(jī)體應(yīng)有的但在腫瘤進(jìn)展中被弱化的反應(yīng)帶回常態(tài)。雖然客觀上是增強(qiáng)了機(jī)體的免疫反應(yīng)，但這才是機(jī)體應(yīng)對(duì)腫瘤應(yīng)有的正常反應(yīng)。2010年，BRAHMER 等［3］在結(jié)直腸腫瘤臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，運(yùn)應(yīng)用抗PD?1抗體阻斷PD?1與PD?L1 的結(jié)合，可觀察到在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸腫瘤患者體內(nèi)持久的免疫反應(yīng)。隨后，WESTIN 等［4］在2014年采用抗PD?1 抗體帕博利珠單抗和利妥昔單抗聯(lián)合用藥的方案在淋巴瘤的治療中激起了T 細(xì)胞的應(yīng)答，有效提高了患者存活率。PD?1 與 PD?Ls 結(jié)合被PD?1／PD?L1 類(lèi)單抗藥物阻斷，重新激活機(jī)體受抑制的T 細(xì)胞，從而達(dá)成對(duì)腫瘤細(xì)胞的重新識(shí)別和增強(qiáng)機(jī)體抵抗腫瘤的作用。同時(shí)也有研究者發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)IL?12 的惡性黑色素瘤細(xì)胞在腫瘤免疫微環(huán)境重建過(guò)程中抑制T細(xì)胞表面PD?1的表達(dá)［5］。

1.2 腫瘤微環(huán)境 腫瘤微環(huán)境中，在腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)下，PD?1／PD?L1 信號(hào)通路的表達(dá)異常，使免疫平衡趨于免疫抑制方向，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫的免疫監(jiān)視，不能通過(guò)免疫系統(tǒng)識(shí)別“非己”細(xì)胞并將其清除，使免疫系統(tǒng)非但不能有效殺傷并清除腫瘤細(xì)胞，反而會(huì)起到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的作用，利于腫瘤免疫逃避。最終腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)大量增殖導(dǎo)致腫瘤［6］。研究發(fā)現(xiàn)，干擾素及其他炎癥因子刺激能迅速誘導(dǎo)多種腫瘤組織PD?L1 表達(dá)，通過(guò)與活化T 細(xì)胞表面PD?1 結(jié)合抑制腫瘤特異的T 細(xì)胞活化效應(yīng)。阻斷PD?1與PD?L1的結(jié)合可恢復(fù)腫瘤特異T細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)，提示PD?1／PD?L1是腫瘤免疫治療的潛在靶點(diǎn)。2014年，TAUBE 等［7］應(yīng)用抗PD?1 抗體納武利尤單抗對(duì)多例黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌或前列腺癌晚期患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，阻斷PD?1／PD?L1 通路，改變腫瘤微環(huán)境，可引起很強(qiáng)的免疫反應(yīng)，用于腫瘤治療。沈輝等［8］也通過(guò)組織標(biāo)本分析證明了在乳腺癌腫瘤微環(huán)境中，PD?1、T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白?3（T cell immu?noglobulin and mucin domain?3，TIM?3）介導(dǎo)的信號(hào)通路對(duì)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展起重要作用。之后，周杰等［9］在 2020年通過(guò)檢測(cè)腫瘤微環(huán)境中 PD?1 的表達(dá)情況，探討了PD?1 表達(dá)對(duì)相應(yīng)彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生和發(fā)展的影響。同時(shí)，也有一些研究表明，放化療后免疫抑制微環(huán)境重新形成與患者PD?1／PD?L1信號(hào)通路的過(guò)度激活高度相關(guān)［10］。介于部分患者對(duì)PD?1／PD?L1 類(lèi)單抗藥物治療缺乏陽(yáng)性反應(yīng)以及PD?1／PD?L1 類(lèi)單抗藥物并非適用于所有腫瘤類(lèi)型的問(wèn)題，研究者們也從免疫學(xué)、基因?qū)W及病毒學(xué)等多個(gè)角度探討了抗PD1 治療生物標(biāo)志物的研究，以促進(jìn)合理地應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)阻斷劑［11?12］。

2 已上市的PD?1／PD?L1類(lèi)單抗藥物

繼2014年首個(gè)PD?1／PD?L1類(lèi)單抗藥物帕博利珠單抗被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（USFDA）批準(zhǔn)上市以來(lái)，全球已有10 種 PD?1／PD?L1 類(lèi)單抗藥物獲批上市應(yīng)用于多種腫瘤的治療。2018年，抗PD?1 抗體納武利尤單抗和帕博利珠單抗先后被中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)上市。截至2020年底，除賽諾菲和默克／輝瑞的兩個(gè)產(chǎn)品暫未獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Admini?stration，NMPA）批準(zhǔn)外，其余8 個(gè)品種的PD?1／PD?L1 類(lèi)單抗藥物已陸續(xù)在中國(guó)獲批上市，其中有4 個(gè)來(lái)自跨國(guó)企業(yè)，4 個(gè)來(lái)自本土藥企。同時(shí)，全球有4 000 多個(gè) PD?1／PD?L1 單抗臨床試驗(yàn)在研，其中 3 674 個(gè)處于活躍狀態(tài)。在國(guó)內(nèi)，有超過(guò)50 個(gè)PD?1／PD?L1 類(lèi)單抗藥物品種處于研發(fā)或臨床試驗(yàn)階段。截至2020年底，國(guó)內(nèi)藥企已申報(bào)PD?1／PD?L1 類(lèi)抗體藥物42個(gè)單抗和13個(gè)雙抗，累計(jì)已達(dá)55個(gè)。

2.1 納武利尤單抗（Nivolumab） 納武利尤單抗注射液俗稱(chēng)O 藥，是我國(guó)批準(zhǔn)上市的首個(gè)以PD?1 為靶點(diǎn)的單抗藥物。該藥物由美國(guó)百時(shí)美施貴寶公司研制開(kāi)發(fā)，并于2018年6月15日在國(guó)內(nèi)獲批上市，為一種針對(duì)PD?1 受體的人源化單抗（IgG4 亞型），結(jié)合區(qū)域?yàn)镹 環(huán)。截至2020年，經(jīng)NMPA 兩次擴(kuò)大適應(yīng)證審批后，納武利尤單抗適應(yīng)證包括治療表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）陰性、既往接受過(guò)含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（non?small cell lung cancer，NSCLC）成人患者、接受含鉑類(lèi)方案治療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展且腫瘤PD?L1表達(dá)陽(yáng)性（表達(dá)PD?L1的腫瘤細(xì)胞≥1%）的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌（squamous cell carcinoma of the head and neck，SCCHN）患者以及既往接受過(guò)兩種或兩種以上全身性治療方案的晚期或復(fù)發(fā)性胃或胃食管連接部腺癌患者。根據(jù)丘九望等［13］對(duì)179例患者納武利尤單抗應(yīng)用分析發(fā)現(xiàn)，肺癌（58 例，占32.40%）、肝癌（40例，占22.35%）、宮頸癌（16例，占8.94%）和卵巢癌（15 例，占8.38%）在臨床上存在不少超藥品說(shuō)明書(shū)用法。而且納武利尤單抗于2020年成為第1 個(gè)在國(guó)內(nèi)獲批用于胃癌治療的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，備受醫(yī)療及科研工作者的關(guān)注［14］。

2.2 帕博利珠單抗（Pembrolizumab） 由美國(guó)默沙東公司研發(fā)的帕博利珠單抗注射液俗稱(chēng)K 藥，作為全球首個(gè)獲批的PD?1／PD?L1 類(lèi)單抗藥物，于2018年7月25日在國(guó)內(nèi)獲批上市，是納武利尤單抗注射液之后第2 個(gè)正式在我國(guó)上市的PD?1／PD?L1 單抗類(lèi)藥物。帕博利珠單抗為抗PD?1 受體的人源化單抗（IgG4亞型），結(jié)合區(qū)域?yàn)镃’D環(huán)，適用于經(jīng)一線治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。在獲批后已陸續(xù)有文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用帕博利珠單抗注射液治療轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的病例［15］。邵榮杰等［16］估算，若將帕博利珠單抗納入醫(yī)保目錄后，隨著接受治療人數(shù)的增加，2020—2024年醫(yī)?；鹬С鰰?huì)有所增加，但用于經(jīng)一線治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者治療費(fèi)用占當(dāng)年醫(yī)?；鹂傊С龅谋壤龝?huì)逐年遞減。該研究從側(cè)面證明了帕博利珠單抗注射液治療惡性黑色素瘤的顯著療效。同時(shí)，由于帕博利珠單抗注射液在美國(guó)獲批的多種適應(yīng)證及較廣泛的應(yīng)用，將其用于治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性SCCHN［17］、結(jié)腸癌［18］、前列腺癌［19］、聯(lián)合阿昔替尼治療晚期和轉(zhuǎn)移性腎癌［20］、聯(lián)合多西他賽治療一線化療進(jìn)展后晚期NSCLC的報(bào)道也屢見(jiàn)不鮮［21］。

2.3 信迪利單抗（Sintilimab） 2018年 12月，NMPA批準(zhǔn)由國(guó)內(nèi)本土藥企蘇州信達(dá)生物制藥有限公司自主研發(fā)的重組全人源免疫球蛋白G（IgG4）亞型抗PD?1單抗（信迪利單抗注射液）上市。其為首批獲批上市的國(guó)產(chǎn)PD?1／PD?L1 類(lèi)單抗藥物，具有抗腫瘤免疫治療“中國(guó)創(chuàng)新時(shí)代”里程碑式的作用。信迪利單抗注射液結(jié)合區(qū)域?yàn)镕G 環(huán)，適用于至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療。除了已獲批的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤適應(yīng)證，信達(dá)生物制藥有限公司還正在進(jìn)行信迪利單抗注射液的20 多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，包括一線非鱗非小細(xì)胞肺癌、一線肺鱗癌和食道癌等［22］。2020年 4月，信迪利單抗獲得USFDA 授予的治療食管癌的孤兒藥資格，是該藥獲得的第3 個(gè)孤兒藥資格。在此之前，信迪利單抗已分別獲得歐洲藥品管理局（European Medi?cines Agency，EMA）和USFDA授予的治療T細(xì)胞淋巴瘤的孤兒藥資格。同時(shí)，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗或鹽酸安羅替尼膠囊一線治療晚期肝細(xì)胞癌的臨床研究也取得了重大進(jìn)展［23?24］。信達(dá)生物制藥有限公司的研發(fā)人員還發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用PD?1 抑制劑可能不足以恢復(fù)雙陽(yáng)性T 細(xì)胞抗腫瘤的能力，而TIM?3阻斷劑可發(fā)揮協(xié)同作用，相關(guān)方案可用于治療對(duì)PD?1／PD?L1 耐藥的患者［25］。但值得重視的是，臨床上超適應(yīng)證使用信迪利單抗注射液的情況仍普遍存在。如文獻(xiàn)報(bào)道使用信迪利單抗治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移晚期食管癌患者［26］。石柳柳等［27］對(duì) 2019年蘇州九龍醫(yī)院信迪利單抗的使用合理性分析發(fā)現(xiàn)，用藥不合理主要表現(xiàn)為超適應(yīng)證用藥、聯(lián)合用藥不合理、用藥療程不合理和用法用量不合理4 方面。相信隨著相關(guān)臨床試驗(yàn)的開(kāi)展，新適應(yīng)證的申報(bào)與獲批，信迪利單抗將在腫瘤免疫治療領(lǐng)域發(fā)揮更大的作用。

2.4 特瑞普利單抗（Toripalimab） 同樣在2018年12月首批獲批上市的國(guó)產(chǎn)PD?1／PD?L1 類(lèi)單抗藥物還有特瑞普利單抗注射液。該藥是上海君實(shí)生物醫(yī)藥科技股份有限公司自主研發(fā)，由其全資子公司蘇州眾和生物醫(yī)藥公司生產(chǎn)的抗PD?1 受體的人源化單抗（IgG4型），結(jié)合區(qū)域?yàn)镕G 環(huán)。其獲批適應(yīng)證為治療既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，其他類(lèi)型癌癥適應(yīng)證尚未獲批。其對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤治療的安全性和療效在臨床應(yīng)用中得到了肯定［28］。李文娟等［29］回顧性分析了 2019 — 2020年中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院采用特瑞普利單抗治療的35 例惡性黑色素瘤等晚期惡性腫瘤患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)客觀緩解率23%，疾病控制率可達(dá)76%。2020年，SHENG 等［30］報(bào)道了特瑞普利單抗治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌Ⅱ期臨床研究結(jié)果，證明了可接受的安全性和良好的臨床活性。在針對(duì)晚期NSCLC的臨床研究中，特瑞普利單抗也表現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性［31］。JIAO 等［32］報(bào)道了1例應(yīng)用特瑞普利單抗聯(lián)合局部放療治療PD?L1 過(guò)表達(dá)晚期肺肉瘤樣癌取得較好術(shù)后療效的病例。2020年9月，繼治療黏膜黑色素瘤及鼻咽癌獲得USFDA 孤兒藥資格認(rèn)定后，特瑞普利單抗用于治療軟組織肉瘤成為該藥獲得的第3 個(gè)USFDA 孤兒藥資格認(rèn)定。在國(guó)內(nèi)，NMPA 藥品審評(píng)中心已受理特瑞普利單抗用于治療鼻咽癌和既往接受過(guò)系統(tǒng)治療的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的新適應(yīng)證。

2.5 卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）卡瑞利珠單抗注射液是由江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司全資子公司蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司自主研發(fā)，2019年獲批上市的國(guó)產(chǎn)PD?1／PD?L1 類(lèi)單抗藥物。該藥物為抗PD?1 受體的人源化單抗（IgG4 型），結(jié)合區(qū)域?yàn)镃C’和FG 環(huán)?？ㄈ鹄閱慰闺m然上市時(shí)間相對(duì)較晚，但在2020年已獲得NMPA 擴(kuò)大適應(yīng)證審批3 個(gè)新適應(yīng)證。目前，卡瑞利珠單抗適應(yīng)證包括用于至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者的治療；既往接受過(guò)索拉非尼治療和／或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細(xì)胞癌患者的治療；聯(lián)合培美曲塞和卡鉑適用于EGFR 基因突變陰性和ALK 陰性、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC 的一線治療；既往接受過(guò)一線化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的治療4 個(gè)領(lǐng)域。其為目前適應(yīng)證覆蓋癌種最多的國(guó)內(nèi)已上市PD?1／PD?L1 類(lèi)單抗藥物。值得注意的是，其為第1 個(gè)在國(guó)內(nèi)獲批用于晚期肝癌治療的 PD?1／PD?L1 類(lèi)單抗藥物。一項(xiàng)包含 200 多例晚期復(fù)發(fā)肝癌患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，14.7%的患者腫瘤顯著縮小，6 個(gè)月存活率達(dá)74.4%，所有患者的中位生存期為13.8 個(gè)月［33］。該數(shù)據(jù)顯著高于歷史對(duì)照，且不低于國(guó)外同類(lèi)藥物。2020年9月，蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司還申報(bào)了聯(lián)合順鉑和吉西他濱一線治療局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者的新適應(yīng)證，并于2021年4月獲批。臨床數(shù)據(jù)表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者具有良好的耐受性和治療選擇，且具有可控的毒副作用［34］。

2.6 替雷利珠單抗（Tislelizumab） 2019年12月26日，NMPA 批準(zhǔn)替雷利珠單抗注射液上市，成為國(guó)內(nèi)上市的第4 個(gè)國(guó)產(chǎn)PD?1／PD?L1 類(lèi)單抗藥物。替雷利珠單抗是由國(guó)內(nèi)藥企百濟(jì)神州生物科技有限公司自主研發(fā)的人源化IgG4抗PD?1單克隆抗體，獲批適應(yīng)證為用于至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤和接受含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12 個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性PD?L1 高表達(dá)的尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）患者的治療。百濟(jì)神州生物科技有限公司研發(fā)團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)Fc 端序列的改變，在保留其結(jié)合活性的同時(shí)實(shí)現(xiàn)了ADCC 與CDC 的最小化。同時(shí)，該公司努力擴(kuò)大適應(yīng)證領(lǐng)域，替雷利珠單抗聯(lián)合化療在NSCLC 和卵巢癌治療領(lǐng)域已被證明具有良好的抗腫瘤活性［35?38］。

2.7 度伐利尤單抗和阿替利珠單抗（Durvalumab &Atezolizumab） 以上6種在國(guó)內(nèi)已獲批上市的PD?1／PD?L1 類(lèi)單抗藥物均為 PD?1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑，在配體 PD?L1 檢查點(diǎn)抑制劑方面，2019 和 2020年，阿斯利康公司的度伐利尤單抗和羅氏制藥的阿替利珠單抗在國(guó)內(nèi)獲批上市?；?018年在New England Journal of Medicine 發(fā)表的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果，度伐利尤單抗注射液獲批的適應(yīng)證為用于接受鉑類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的化療同步放療后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的不可切除、Ⅲ期 NSCLC 患者的治療［39］?；颊?3年生存率可達(dá)57%，預(yù)期5年生存率可能會(huì)超過(guò)50%［40］。這是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批用于Ⅲ期肺癌治療的PD?L1 免疫抑制劑。該藥還在2019年7月被USFDA 授予一線治療SCLC孤兒藥資格。

而阿替利珠單抗的適應(yīng)證則是聯(lián)合化療（卡鉑和依托泊苷），用于一線治療成人廣泛期SCLC。該適應(yīng)證2019年3月在美國(guó)首次獲批，成為近20年來(lái)首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療廣泛期SCLC 的藥物。隨后，2019年6月，阿替利珠單抗的這個(gè)適應(yīng)證在歐盟獲得批準(zhǔn)。同時(shí)，羅氏阿替利珠單抗在國(guó)內(nèi)同樣重視早期、晚期肺癌適應(yīng)證的開(kāi)發(fā)，還布局了乳腺癌、肝癌、腎細(xì)胞癌等領(lǐng)域的臨床研究。

2.8 阿維魯單抗和西米普利單抗（Avelumab&Cemi?plimab） 除了已在國(guó)內(nèi)上市的以上8個(gè)品種的PD?1／PD?L1類(lèi)單抗藥物外，還有默克／輝瑞的阿維魯單抗和賽諾菲的西米普利單抗兩個(gè)產(chǎn)品暫未獲得NMPA批準(zhǔn)。阿維魯單抗為PD?L1 免疫抑制劑，在海外用于默克爾細(xì)胞癌、尿路上皮癌及腎癌的治療。其中，用于一線維持治療接受含鉑化療后未進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者被USFDA 授予為“突破性療法”。根據(jù)700 例不可手術(shù)的初治局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者組成的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，阿維魯單抗加最佳支持治療組相比最佳支持治療單獨(dú)治療組可顯著延長(zhǎng)所有患者的生存期，中位總體生存期為21.4 個(gè)月，可降低31%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，其中PD?L1陽(yáng)性腫瘤患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低44%［41］。西米普利單抗則是可用于轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細(xì)胞癌治療的抗PD?1 單克隆抗體。2020年，USFDA 還授予了西米普利單抗優(yōu)先審查資格，用于治療PD?L1 高表達(dá)的晚期NSCLC患者。

國(guó)內(nèi)已上市的PD?1／PD?L1 類(lèi)單抗藥物的臨床適應(yīng)證見(jiàn)表1。

表1 國(guó)內(nèi)已上市PD?1／PD?L1類(lèi)單抗藥物的臨床適應(yīng)證Tab.1 Clinic indications of PD?1／PD?L1 mAbs listed in China

3 用法與不良反應(yīng)

自2018年首款PD?1／PD?L1類(lèi)單抗藥物獲批上市以來(lái)，其臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛，且已有多個(gè)品種納入醫(yī)保。但隨著使用PD?1／PD?L1 類(lèi)單抗藥物患者群體的擴(kuò)大，有關(guān)PD?1／PD?L1 類(lèi)單抗藥物引起不良反應(yīng)事件的病例報(bào)道也逐年增加，國(guó)內(nèi)已上市的8個(gè)品種PD?1／PD?L1 類(lèi)單抗藥物的用法用量及報(bào)道的不良反應(yīng)情況見(jiàn)表2。

表2 國(guó)內(nèi)已上市的PD?1／PD?L1類(lèi)單抗藥物的用法用量及不良反應(yīng)匯總Tab.2 Summary of usages，dosages and adverse reactions of PD?1／PD?L1 mAbs listed in China

4 展望

相較于傳統(tǒng)抑制劑只能針對(duì)相應(yīng)靶點(diǎn)，PD?1／PD?L1 類(lèi)單抗藥物可適用于多種實(shí)體瘤，且具有抑制腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、可用于治療晚期腫瘤及副作用相對(duì)較小等優(yōu)勢(shì)，而拓展適應(yīng)證成為8種已上市PD?1／PD?L1 類(lèi)單抗藥物近期的主要研發(fā)方向。除此以外，國(guó)內(nèi)還有超過(guò)50 個(gè)PD?1／PD?L1 類(lèi)單抗藥物品種處于研發(fā)或臨床實(shí)驗(yàn)階段。如蘇州康寧杰瑞生物科技有限公司、上海思路迪生物技術(shù)有限公司、先聲藥業(yè)集團(tuán)有限公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的全球首個(gè)皮下注射PD?L1抑制劑KN035獲得了USFDA 晚期膽道癌的孤兒藥資格，并于2020年12月獲NMPA 生物制品上市許可申請(qǐng)受理，其相關(guān)適應(yīng)證包括標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的高微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability?high，MSI?H）／錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（deficiency in mismatch repair，dMMR）晚期結(jié)直腸癌、胃癌及其他晚期實(shí)體瘤。和鉑醫(yī)藥（蘇州）有限公司用于治療鼻咽癌的PD?L1 抗體HBM9167 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)獲得了USFDA 批準(zhǔn)并授予孤兒藥資格。基石藥業(yè)（蘇州）有限公司用于治療肝細(xì)胞癌的PD?1 抗體CS1003 的Ⅰ期臨床試驗(yàn)正在澳洲、新西蘭和中國(guó)同步進(jìn)行。同時(shí)，以PD?1／PD?L1 類(lèi)單抗藥物為基礎(chǔ)的雙特異抗體的研發(fā)與試驗(yàn)也進(jìn)入了快速增長(zhǎng)期，國(guó)內(nèi)已有超過(guò)20 個(gè)雙特異抗體在研。在雙特異抗體研發(fā)領(lǐng)域的生產(chǎn)廠家中可見(jiàn)多家已上市PD?1／PD?L1 類(lèi)單抗藥物生產(chǎn)廠家，如信達(dá)生物制藥有限公司、江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司等。同時(shí)，隨著PD?1／PD?L1 類(lèi)單抗藥物國(guó)內(nèi)上市廠家數(shù)的增多以及醫(yī)保談判的進(jìn)行，新增的PD?1／PD?L1 類(lèi)單抗藥物申報(bào)廠家已明顯減少。因此，PD?1／PD?L1 類(lèi)單抗藥物及雙特異抗體研發(fā)的高水平大投入重復(fù)建設(shè)應(yīng)引起相關(guān)監(jiān)管部門(mén)重視。