曾竹青，劉澤林，章 志，徐江霞，徐國芬

(南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南昌 330006)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)作為糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥，是全球成人致盲的主要原因之一。DR是一種與多因素相關(guān)的進(jìn)展性視網(wǎng)膜疾病，包括炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、蛋白激酶C系統(tǒng)參與及糖基化終末產(chǎn)物的異常堆積等等。由于其導(dǎo)致的嚴(yán)重危害，亟需找到它的發(fā)生發(fā)展機制從而找到防治辦法。有研究[1]認(rèn)為DR的發(fā)生與機體固有免疫的激活導(dǎo)致機體慢性低水平的炎癥反應(yīng)的持續(xù)發(fā)生密切相關(guān)。國內(nèi)外研究[2-3]提示NLRP3炎性小體對機體炎癥反應(yīng)的持續(xù)發(fā)生起到重要作用。而IL-1β和IL-18作為它的下游代謝產(chǎn)物，會進(jìn)一步產(chǎn)生炎癥反應(yīng)導(dǎo)致機體損害。本研究擬通過檢測不同程度DR病變?nèi)巳褐蠭L-1β和IL-18水平，進(jìn)一步探討NLRP3炎性小體下游產(chǎn)物與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2019—2020年南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院收治的2型糖尿病患者150例，均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。為排除血糖及年齡因素影響，入選標(biāo)準(zhǔn)為糖化血紅蛋白(HbAlc)<8.5%，年齡50～72歲；排除近期有感染、創(chuàng)傷及手術(shù)史，使用抗炎藥物，有嚴(yán)重心血管或呼吸系統(tǒng)疾病，自身免疫性疾病等，長期使用非甾體抗炎藥物及口服抗凝藥患者。

由眼科專科醫(yī)師進(jìn)行眼底檢查包括眼底照片或眼底血管熒光造影，按是否合并視網(wǎng)膜病變將150例患者分為未合并視網(wǎng)膜病變組(A組)、合并單純型視網(wǎng)膜病變組(B組)、合并增生型視網(wǎng)膜病變組(C組)，每組50例。其中A組男28例、女22例，年齡(60.0±8.6)歲，病程(6.0±5.6)年；B組男26例、女24例，年齡(62.0±9.6)歲，病程(7.0±4.9)年；C組男25例、女25例，年齡(63.0±8.7)歲，病程(6.0±7.6)年，3組患者的性別、年齡、病程等資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)與檢測方法

抽取受試者早晨空腹外周靜脈血進(jìn)行相關(guān)實驗指標(biāo)測定，包括糖化血紅蛋白(HbAlc)、總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、IL-1β、IL-18等，HbAlc、TC、TG采用全自動生化分析儀測定，IL-1β、IL-18采用ELISA法檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

3組血清HbAlc、TC、TG、IL-1β水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；B、C組血清IL-18水平均顯著高于A組(P<0.05)，但B、C組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組各檢測指標(biāo)比較

3 討論

我國已經(jīng)成為全球糖尿病第一大國，2013年流行病學(xué)調(diào)查[4]顯示我國成人糖尿病和糖尿病前期患病率分別為11.6%和50.1%。DR是最常見的糖尿病微血管并發(fā)癥，患病率達(dá)到25.1%～31.8%，是全球成人致盲的主要原因之一[1]，因此亟待探索DR的機制并預(yù)防和延緩DR的發(fā)生發(fā)展。

然而DR的發(fā)病機制目前尚不十分明確，與多因素相關(guān)。現(xiàn)在有研究[2]證明慢性低度炎癥參與了糖尿病并發(fā)癥及代謝相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展。NLRP3炎性小體是NOD樣受體(NLRs)家族重要成員，由NLRP3蛋白支架、凋亡相關(guān)斑點樣蛋白(ASC)及半胱氨酸天冬氨酸特異性酶caspase-1三部分組成的炎性復(fù)合物，能促進(jìn)IL-1β和IL-18分泌。作為促炎癥因子，IL-1β和IL-18是促進(jìn)炎癥反應(yīng)并維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要因子。NLRP3炎性小體的激活也可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡。炎癥刺激啟動后通過識別PAMP或DAMP，促進(jìn)NLRP3炎性小體形成并激活，參與炎癥反應(yīng)及多種炎癥疾病的發(fā)生[5]；NLRP3炎性小體可能是體內(nèi)的代謝傳感器[3]。許多研究[2-3,6-7]提示NLRP3炎性小體的激活參與代謝相關(guān)性疾病，如肥胖導(dǎo)致的炎癥和胰島素抵抗、痛風(fēng)及2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展等。

IL-1β和IL-18作為NLRP3炎性小體的下游產(chǎn)物，可以間接提示NLRP3炎性小體的激活狀態(tài)。本研究擬通過觀察不同病變程度DR患者的IL-1β和IL-18水平，進(jìn)一步反映NLRP3炎性小體與DR的關(guān)系，結(jié)果提示單純型視網(wǎng)膜病變組及增生型視網(wǎng)膜病變組的IL-18水平均明顯高于無視網(wǎng)膜病變組，但是不同病變程度2組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而IL-1β在3組間均未發(fā)現(xiàn)差異。提示DR的發(fā)生可能與IL-18有一定相關(guān)性，與NLRP3炎性小體的激活有關(guān)。孫川等[8]研究也發(fā)現(xiàn)非增生型視網(wǎng)膜病變組及增生型視網(wǎng)膜病變組的IL-8明顯高于無DM組及不合并DR的DM組，同時IL-2R、IL-6及CRP水平在各組間比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義。這也提示可能需要更多的平行及縱向研究去證實和探索DR與不同炎癥因子之間的關(guān)系。

隨著研究的深入，NLRP3炎性小體成為有效控制機體炎癥水平的作用靶點[9]。最近有研究[10]提示服用NLRP3抑制劑對非酒精性脂肪肝病小鼠有良好的治療作用。IL-1β可以增加血管滲透性，血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，有研究[11]通過抑制IL-1β信號通路后可以明顯抑制DR的進(jìn)展。動物實驗[12]也表明NLRP3基因敲除小鼠動脈粥樣硬化水平明顯緩解，結(jié)晶相關(guān)性關(guān)節(jié)炎病情有所減緩[13]。

總而言之，增生型DR的治療是困難的，未來需要更多的研究去揭示DR的病因機制，從而為治療提供依據(jù)和新的方向。