蘇慧超 張臻 唐曉慧 于金明

1天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 國(guó)家惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300060；2荷蘭馬斯特里赫特大學(xué)放射腫瘤學(xué)系 放射腫瘤科，馬斯特里赫特 6211SV；3山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院臨床研究部，濟(jì)南 250117

宮頸癌的發(fā)病率和病死率在女性人群中均排名第4，對(duì)全球女性生命健康造成了嚴(yán)重威脅［1］。對(duì)于早期宮頸癌的治療通常以手術(shù)為主，晚期治療主要包括放療和化療［2］。不幸的是，大部分宮頸癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期。由于較高的耐藥性和易復(fù)發(fā)性，晚期宮頸癌的治療效果往往欠佳，5年生存率較低［3］。因此，有必要探索新的治療方式以改善宮頸癌患者的預(yù)后。

研究發(fā)現(xiàn)，免疫治療可以作為晚期宮頸癌新的治療手段［4］。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的原理是通過單克隆抗體來對(duì)抗能夠抑制免疫活動(dòng)的免疫檢查點(diǎn)，使機(jī)體的免疫反應(yīng)得到正向調(diào)控，增強(qiáng)免疫細(xì)胞的抗腫瘤作用［5］。根據(jù)2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)主席研討會(huì)報(bào)道，KEYNOTE-826研究結(jié)果顯示，在617例未接受全身化療且不適合手術(shù)或放療等治愈性療法的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中，帕博利珠單抗一線聯(lián)合方案與安慰劑組相比顯著提高了總生存期［6］。該結(jié)果為ICI治療用于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性晚期宮頸癌的一線治療提供了進(jìn)一步的數(shù)據(jù)支持。然而，據(jù)統(tǒng)計(jì)報(bào)告，僅有10%～40%的患者對(duì)ICI能夠產(chǎn)生響應(yīng)，低應(yīng)答率限制了ICI治療潛力和臨床獲益［7］。在當(dāng)前的研究中，一些被推薦的指標(biāo)如檢查點(diǎn)的表達(dá)水平、腫瘤突變負(fù)荷等對(duì)于免疫治療應(yīng)答的預(yù)測(cè)表現(xiàn)尚不理想。因此亟需尋找新的可預(yù)測(cè)免疫治療應(yīng)答的標(biāo)志物，從而確定宮頸癌患者中接受ICI治療的潛在獲益人群，減少非獲益人群免疫治療相關(guān)不良事件的發(fā)生。

人類基因組研究計(jì)劃的結(jié)果表明：能夠用于編碼蛋白質(zhì)的核酸序列僅占全部的2%，而其余的絕大部分并不直接參與蛋白質(zhì)的表達(dá)，此類基因稱為非編碼RNA。其中，序列長(zhǎng)度超過200 nt的序列被稱為長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）［8］。由于不能編碼蛋白質(zhì)，lncRNA在過去被認(rèn)為是一種轉(zhuǎn)錄噪聲，并不具備實(shí)際的生物學(xué)意義。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA可以廣泛參與機(jī)體的正常生命活動(dòng)及疾病演進(jìn)過程［9-11］。lncRNA能夠通過與DNA、RNA以及蛋白質(zhì)的相互作用，從而參與基因的調(diào)控［12］。研究認(rèn)為，lncRNA在調(diào)控免疫功能過程中具有十分重要的作用［13］。Wang等［14］的研究發(fā)現(xiàn)lncRNA-DC在樹突狀細(xì)胞（DC）中特異性表達(dá)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在敲除人單核細(xì)胞和小鼠骨髓細(xì)胞的Lnc-DC后，DC的分化受到明顯抑制，間接下調(diào)了DC刺激T細(xì)胞活化的能力。雖然既往研究已經(jīng)報(bào)道過lncRNA參與多種癌種的免疫反應(yīng)，但目前關(guān)于宮頸癌的研究中，lncRNA與免疫功能的關(guān)系仍不清楚。

在本項(xiàng)研究中，我們基于癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)庫中255例宮頸癌患者的RNA測(cè)序數(shù)據(jù)來鑒定免疫相關(guān)的lncRNA（IRL），并基于多因素COX回歸分析建立了IRL模型［15］。本研究可以為預(yù)測(cè)宮頸癌患者的免疫治療反應(yīng)和預(yù)后提供新的見解。

材料與方法

1.數(shù)據(jù)獲取

宮頸癌患者的基因表達(dá)數(shù)據(jù)、臨床數(shù)據(jù)來自TCGA數(shù)據(jù)庫。免疫相關(guān)基因來自基因集合富集分析（GSEA）網(wǎng)站（http：//www.gsea-msigdb.org/gsea/index.jsp）［16］，Ensembl文件用于注釋和區(qū)分信使RNA（mRNA）和lncRNA，以Spearman相關(guān)系數(shù)|ρ| ＞0.7且P＜0.05為閾值篩選出IRL［17］。

2.風(fēng)險(xiǎn)模型的構(gòu)建與驗(yàn)證

我們使用Kaplan-Meier（KM）分析來探討56個(gè)IRL的預(yù)后價(jià)值，其中有17個(gè)被認(rèn)為與生存有關(guān)。使用多因素COX回歸分析構(gòu)建模型，計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)得分?；陲L(fēng)險(xiǎn)得分中位值將所有樣本分為高低風(fēng)險(xiǎn)兩組。KM分析認(rèn)為該模型可以作為宮頸癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素。分別計(jì)算患者1、2、3年的受試者工作特征曲線（ROC）的曲線下面積，評(píng)估模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。

3.臨床病理特征在不同風(fēng)險(xiǎn)組間的分布

使用Fisher確切概率法計(jì)算該模型和宮頸癌患者的臨床病理學(xué)特征之間的關(guān)系。這些特征包括年齡、分級(jí)、T分期、M分期。

4.高低風(fēng)險(xiǎn)組的差異基因分析

R軟件“edgeR”包，用于篩選不同風(fēng)險(xiǎn)組之間的差異基因［18］。篩選出符合|log2FC|＞1 且P＜0.05 的基因作為差異基因。

5.免疫通路富集分析

使用R軟件“ClusterProfiler”包進(jìn)行基因本體（GO）富集分析［19-20］。P＜0.05的通路被認(rèn)為是顯著富集的。為了闡明風(fēng)險(xiǎn)組之間的生物學(xué)差異，使用“ClusterProfiler”包，以“c2.cp.kegg.v7.4.symbols”基因集為背景，進(jìn)行了 GSEA［21］。P＜0.05被認(rèn)為是顯著的。我們選擇免疫相關(guān)的通路進(jìn)行展示。

6.風(fēng)險(xiǎn)模型與免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的關(guān)系

為了進(jìn)一步探索兩組中浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞豐度的差異，我們通過單樣本基因富集分析（ssGSEA）和基于反卷積的CIBERSORT算法［22］，評(píng)價(jià)不同組間免疫細(xì)胞亞群和免疫功能的差異，并使用R軟件“ggplot2”包繪制熱圖和小提琴圖，Wilcoxon檢驗(yàn)應(yīng)用于在不同風(fēng)險(xiǎn)組間發(fā)現(xiàn)具有顯著差異的免疫細(xì)胞亞群。

7.計(jì)算免疫表型評(píng)分和免疫應(yīng)答反應(yīng)評(píng)分

我們使用Charoentong等［23］提出的免疫表型評(píng)分，尋找兩組間的基因型-免疫表型的差異。使用Wilcoxon檢驗(yàn)及Spearman相關(guān)性分析來展示兩組之間4種免疫表型的差異以及相關(guān)性。使用Wilcoxon檢驗(yàn)來研究?jī)蓚€(gè)風(fēng)險(xiǎn)組之間免疫檢查點(diǎn)的差異表達(dá)。然后，我們使用腫瘤免疫功能障礙與排斥（TIDE）網(wǎng)站（http：//tide.dfci.harvard.edu/）來預(yù)測(cè)免疫治療應(yīng)答的可能性，這是一個(gè)為免疫治療預(yù)測(cè)而搭建的計(jì)算框架，其預(yù)測(cè)功能已被成功證實(shí)［24］。在TCIA數(shù)據(jù)庫（https：//tcia.at/）中獲取宮頸癌免疫表觀（IPS）評(píng)分，使用Wilcoxon檢驗(yàn)兩組之間的差異。

結(jié) 果

1.預(yù)后相關(guān)IRL的鑒定

通過TCGA數(shù)據(jù)庫獲取了255例宮頸癌患者基因轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，并在GSEA網(wǎng)站中獲取了331個(gè)免疫相關(guān)mRNA。與lncRNA的表達(dá)進(jìn)行Spearman相關(guān)分析，以|ρ| ＞0.7且P＜0.05為截?cái)嘀?，得到?6個(gè)IRL（圖1A），并進(jìn)行KM分析。結(jié)果表明：共有17個(gè)IRL對(duì)宮頸癌患者的預(yù)后存在顯著影響（圖1B）。

圖1 模型變量篩選。A：免疫基因與長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）相關(guān)性熱圖；B：對(duì)|ρ| ＞0.7且P＜0.05的免疫相關(guān)的lncRNA（IRL）進(jìn)行Kaplan-Meier分析

2.風(fēng)險(xiǎn)模型的構(gòu)建與評(píng)估

基于17個(gè)生存相關(guān)IRL進(jìn)行多因素COX分析，構(gòu)建IRL預(yù)后模型。變量LINC01281：系數(shù)-1.947 0，風(fēng)險(xiǎn)比0.142 689；變量LINC02481：系數(shù)-0.375 9，風(fēng)險(xiǎn)比0.686 620。模型公式為：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分=（-1.947 0×LINC01281）+（-0.375 9×LINC02481）?；颊唢L(fēng)險(xiǎn)評(píng)分亞組（Garde分級(jí)和T、M分期）分析顯示風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的高低在T分期與M分期中存在顯著差異（圖2A、B、C）。KM分析顯示模型的不同分組之間預(yù)后存在顯著差異（圖2D），1～3年的ROC曲線下面積分別0.850、0.796、0.702（圖2E）。這些結(jié)果表明該模型的風(fēng)險(xiǎn)得分可作為宮頸癌預(yù)后標(biāo)志物，ROC證明了模型具有較高的效能。

圖2 在癌癥基因組圖譜（TCGA）宮頸癌隊(duì)列中多因素COX回歸模型的構(gòu)建。A：模型的生存、分級(jí)、分期的比較；B：所有患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、生存結(jié)局以及基因表達(dá)；C：不同T分期中基因表達(dá)和風(fēng)險(xiǎn)得分；D：以風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分中位數(shù)分為高低兩組，進(jìn)行組間Kaplan-Meier分析；E：1、2、3年曲線下面積評(píng)價(jià)模型效能

3.免疫微環(huán)境評(píng)估

為了研究宮頸癌患者不同風(fēng)險(xiǎn)組間免疫浸潤(rùn)的差異，我們?cè)u(píng)估了每例患者的腫瘤微環(huán)境及免疫浸潤(rùn)水平。結(jié)果表明，低風(fēng)險(xiǎn)組的免疫得分顯著高于高風(fēng)險(xiǎn)組（圖3A），熱圖顯示模型與多種免疫細(xì)胞及通路呈負(fù)相關(guān)（圖3B）。使用反卷積算法評(píng)估免疫微環(huán)境，結(jié)果提示：CD8+T細(xì)胞、濾泡輔助T細(xì)胞、B細(xì)胞和M0、M1型巨噬細(xì)胞在兩組中存在顯著差異（圖3C）。這些發(fā)現(xiàn)表明模型評(píng)分與宮頸癌免疫微環(huán)境密切相關(guān)。

圖3 探索不同分組間腫瘤微環(huán)境組成及功能的差異。A：比較組間免疫得分、基質(zhì)得分和腫瘤純度評(píng)分；B：基因及風(fēng)險(xiǎn)得分與免疫細(xì)胞和免疫功能的相關(guān)性熱圖；C：比較組間免疫細(xì)胞和免疫功能

4.免疫通路的富集分析

為研究造成不同分組間免疫微環(huán)境差異的原因，我們進(jìn)行了分組間免疫通路的富集分析。以|log2FC|＞1且P＜0.05為截?cái)嘀颠M(jìn)行組間基因表達(dá)差異分析，得到了1 831個(gè)差異基因，其中，在高風(fēng)險(xiǎn)組中有716個(gè)基因上調(diào)、1 115個(gè)基因下調(diào)?；鹕綀D顯示，多種免疫相關(guān)的基因在兩組之間差異表達(dá)，如CXCL9、CD52、CXCR1、IL2RA等（圖4A）。使用差異基因進(jìn)行GO富集分析，結(jié)果提示：免疫反應(yīng)-激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫、T細(xì)胞激活等多種免疫相關(guān)通路得到顯著富集（圖4B）。GSEA分析顯示細(xì)胞因子與受體的互作、輔助性T細(xì)胞的分化、趨化因子信號(hào)等多種免疫相關(guān)通路在低風(fēng)險(xiǎn)組中被富集（圖4D）。使用基因集合變異分析（GSVA）算法比較兩組之間的功能通路的評(píng)分，結(jié)果提示IL6-JAK-STAT3信號(hào)、干擾素（IFN）-γ反應(yīng)、IFN-α反應(yīng)、補(bǔ)體反應(yīng)等多種抗腫瘤免疫的通路在低風(fēng)險(xiǎn)組中表達(dá)顯著高于高風(fēng)險(xiǎn)組（圖4C）。此外，模型評(píng)分顯示出了與多種免疫通路如自然殺傷（NK）細(xì)胞介導(dǎo)的免疫、T細(xì)胞激活、免疫球蛋白產(chǎn)生等信號(hào)通路的顯著負(fù)相關(guān)性（圖4E）。

圖4 模型評(píng)分與免疫通路的富集。A：兩組之間火山圖（以|log2FC|＞1且P＜0.05為截?cái)嘀担籅：兩組之間差異基因的基因本體（GO）富集分析；C：兩組之間基因集合變異分析（GSVA）差異分析（以t值差＞1為截?cái)嘀担?；D：兩組間基因集合富集分析（GSEA），左側(cè)為高風(fēng)險(xiǎn)組，右側(cè)為低風(fēng)險(xiǎn)組；E：風(fēng)險(xiǎn)得分與以基于基因計(jì)算的多種通路得分之間的關(guān)系，實(shí)線代表正相關(guān)，虛線代表負(fù)相關(guān)，線的顏色代表P值

5.不同分組間免疫功能的差異

為進(jìn)一步研究風(fēng)險(xiǎn)分組間免疫功能的差異，我們根據(jù)Charoentong等［23］建立的基因型-免疫表型確定了所有患者的4種免疫相關(guān)功能評(píng)分（效應(yīng)細(xì)胞、抗原提呈、抑制細(xì)胞、檢查點(diǎn)）。結(jié)果顯示，這4種功能評(píng)分在兩組間具有顯著差異（圖5B）。其中，高風(fēng)險(xiǎn)組的檢查點(diǎn)和抑制細(xì)胞評(píng)分更高，而低風(fēng)險(xiǎn)組的效應(yīng)細(xì)胞和抗原提呈的評(píng)分更高。此外，模型評(píng)分與檢查點(diǎn)、抑制細(xì)胞評(píng)分呈正相關(guān)，與效應(yīng)細(xì)胞和抗原提呈評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（圖5C）。多種免疫檢查點(diǎn)，如PDCD1、CTLA4、LAG3、TIGIT等，在低風(fēng)險(xiǎn)組的表達(dá)更高（圖5D）。這些結(jié)果表明，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與宮頸癌患者的免疫功能密切相關(guān)。

圖5 探究不同分組間免疫功能及免疫檢查點(diǎn)表達(dá)的差異。A：根據(jù)基因表達(dá)確定每例患者關(guān)于免疫表型的各項(xiàng)評(píng)分；B：兩組間免疫表型的差異；C：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與表型的相關(guān)性；D：兩組間免疫檢查點(diǎn)基因表達(dá)差異

6.不同分組間免疫治療的差異

為研究?jī)山M間免疫治療應(yīng)答率是否存在差異，我們計(jì)算了所有樣本的TIDE評(píng)分及IPS評(píng)分。結(jié)果顯示，低風(fēng)險(xiǎn)組的TIDE評(píng)分更低（圖6A）、IPS評(píng)分更高（圖6B）。這表明，低風(fēng)險(xiǎn)組的患者對(duì)免疫治療的應(yīng)答率更高。

圖6 不同風(fēng)險(xiǎn)組間免疫治療應(yīng)答的差異。A：免疫治療應(yīng)答預(yù)測(cè)腫瘤免疫功能障礙與排斥（TIDE）評(píng)分在兩組之間的差異；B：癌癥基因組圖譜（TCGA）患者接受免疫治療免疫表觀（IPS）評(píng)分在組間的差異

討 論

近年來，ICI療法取得了飛速發(fā)展，其通過解除免疫檢查點(diǎn)對(duì)免疫活動(dòng)的抑制，釋放機(jī)體的免疫功能來發(fā)揮抗腫瘤作用［5］。因作用時(shí)程較長(zhǎng)、安全性高、可有效緩解病程進(jìn)展并能夠改善患者預(yù)后，ICI治療深刻改變了當(dāng)前癌癥的治療格局［25-27］。但目前較低的應(yīng)答率限制了該種療法對(duì)宮頸癌患者的臨床獲益，我們?nèi)孕柽M(jìn)一步探索新的標(biāo)志物來預(yù)測(cè)或提升宮頸癌患者的ICI治療應(yīng)答率，進(jìn)而充分發(fā)揮其治療潛力［28］。最近研究表明，lncRNA可被認(rèn)為在免疫治療中發(fā)揮重要作用［13，29］。雖然lncRNA并不直接編碼能夠介導(dǎo)免疫過程的蛋白質(zhì)，但其可通過與組蛋白修飾酶、轉(zhuǎn)錄調(diào)控及轉(zhuǎn)錄后功能（如剪接、翻譯和降解）的相互作用，從而間接調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的分化和功能［12］。研究發(fā)現(xiàn)，在肝細(xì)胞癌免疫微環(huán)境中，Lnc-Tim3的表達(dá)在浸潤(rùn)性CD8+T細(xì)胞中上調(diào)［30］。

既往研究表明，lncRNA與多種類型的腫瘤如乳腺癌［31］、肺癌［32］和肝癌［33］的免疫治療抵抗有關(guān)。其機(jī)制可能是lncRNA通過程序性死亡分子1（PD-1）/程序性死亡配體1（PD-L1）軸和抑制性抗原的呈遞來促進(jìn)免疫治療耐藥性的產(chǎn)生。Zhao等［34］的研究表明，SNHG14/miR-55903p/ZEB1正反饋環(huán)通過調(diào)節(jié)PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)來促進(jìn)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的進(jìn)展和免疫逃逸，這表明靶向SNHG14或許是提高免疫療法療效的潛在方法。此外，NKX2-1-AS1已被證明有助于通過負(fù)調(diào)節(jié)PD-L1來抑制免疫逃逸［35］。總之，lncRNA可能參與了機(jī)體對(duì)ICI治療抵抗的調(diào)控，對(duì)研究宮頸癌患者ICI治療的應(yīng)答具有重要意義。

在本項(xiàng)研究中，我們通過從TCGA數(shù)據(jù)庫得到的宮頸癌患者的基因及臨床數(shù)據(jù)，通過多因素回歸分析構(gòu)建了IRL模型。KM分析顯示其可作為宮頸癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素。我們進(jìn)一步探討了該模型與宮頸癌中免疫浸潤(rùn)的關(guān)系。首先，通過基因組學(xué)的差異分析我們得到了1 831個(gè)差異表達(dá)基因，其中有多種免疫相關(guān)的基因在兩組之間差異表達(dá)，如CXCL9、CD52、CXCR1、IL2RA等。研究表明，CXCL9可通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的激活、遷移和分化等多種通路，發(fā)揮抗腫瘤功能［36］。此外，在乳腺癌中，CD52通過提高抗腫瘤免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)水平從而改善患者的預(yù)后［37］。為探索宮頸癌不同風(fēng)險(xiǎn)組間的免疫相關(guān)通路是否存在差異，對(duì)兩組間差異基因進(jìn)行通路富集分析，結(jié)果表明高低風(fēng)險(xiǎn)組之間的免疫相關(guān)通路有著顯著不同，其中包括激活免疫反應(yīng)、重組免疫受體等多種免疫相關(guān)通路得到了顯著富集。進(jìn)一步基于GSEA的分析揭示了多種與免疫相關(guān)的通路在低風(fēng)險(xiǎn)組中得到富集，如抗原的提呈與加工、細(xì)胞粘附分子等。此外，GSVA分析結(jié)果顯示在低分組中，干擾素反應(yīng)等多種抗腫瘤免疫通路更為活躍。

免疫治療的療效受腫瘤微環(huán)境的免疫原性的影響［38］。因此，對(duì)免疫微環(huán)境的了解或許是評(píng)估免疫治療可能性的關(guān)鍵［39-40］?；诜淳矸e的免疫算法對(duì)所有患者的免疫浸潤(rùn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，我們發(fā)現(xiàn)不同風(fēng)險(xiǎn)組之間的免疫微環(huán)境存在著顯著差異。具體表現(xiàn)為幼稚B細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、濾泡輔助T細(xì)胞、M1型巨噬細(xì)胞在低風(fēng)險(xiǎn)組中浸潤(rùn)水平較高。腫瘤相關(guān)抗原包括腫瘤因突變等原因產(chǎn)生的特異性新抗原和自身抗原可被CD8+T細(xì)胞識(shí)別并誘導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng)。而濾泡輔助T細(xì)胞可以介導(dǎo)B細(xì)胞的分化和抗體的成熟過程。M1型巨噬細(xì)胞的上調(diào)可產(chǎn)生更多的促炎因子和趨化因子，通過釋放炎性介質(zhì)來促進(jìn)炎性反應(yīng)，并刺激初始T細(xì)胞，介導(dǎo)Th1細(xì)胞毒性反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的拮抗作用?？梢?，該模型中低風(fēng)險(xiǎn)組患者抗腫瘤相關(guān)的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)增多，具有更強(qiáng)的抗腫瘤免疫功能。

免疫檢查點(diǎn)可通過抑制免疫細(xì)胞功能，使機(jī)體不能產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而形成免疫逃逸［41］。當(dāng)免疫檢查點(diǎn)高表達(dá)時(shí)，針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的抑制劑往往會(huì)帶來更佳的臨床獲益［42］。臨床研究KEYNOTE-010的結(jié)果顯示，對(duì)于PD-L1表達(dá)陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，相較于使用鉑類化療，接受帕博利珠單抗治療后總生存期得到了顯著延長(zhǎng)，且表現(xiàn)出更少的不良反應(yīng)［43］。因此，我們探索了在不同風(fēng)險(xiǎn)組之間其免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)水平是否存在差異，結(jié)果表明多種免疫檢查點(diǎn)如PDCD1、CTLA4、LAG3等在低風(fēng)險(xiǎn)組中表達(dá)水平更高，基于此模型的低風(fēng)險(xiǎn)組患者可能會(huì)收到更大的免疫治療獲益。我們使用了TIDE算法和IPS評(píng)分用于預(yù)測(cè)免疫治療應(yīng)答，結(jié)果顯示低風(fēng)險(xiǎn)組的患者對(duì)免疫療法或具有更好的反應(yīng)，風(fēng)險(xiǎn)分組間的評(píng)分差異進(jìn)一步支持了上述研究的結(jié)論。

但本項(xiàng)研究仍然存在著一些局限性。該研究的結(jié)論是基于生物信息分析得出的，并未納入隊(duì)列來對(duì)所得結(jié)論做出驗(yàn)證。未來需要在多中心大樣本研究隊(duì)列中進(jìn)一步證實(shí)該模型的可靠性。總之，基于IRL的模型研究為預(yù)測(cè)宮頸癌患者免疫治療的應(yīng)答率及預(yù)后提供了新的見解。