鄭嘉豪，王 瓊，練仲豪，黃 勛*

（1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院感染控制中心，長(zhǎng)沙 410083；2.長(zhǎng)沙醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，長(zhǎng)沙 410200；3.醫(yī)學(xué)病毒學(xué)湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南大學(xué)生物學(xué)院，長(zhǎng)沙 410082）

2019 年12 月，中國(guó)湖北省武漢市監(jiān)測(cè)到不明原因肺炎患者，其臨床癥狀與之前感染嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）和中東呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）的患者相似，主要表現(xiàn)為病毒性肺炎的相關(guān)癥狀，較輕者表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、胸部不適、乏力等癥狀，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征、膿毒血癥、凝血功能障礙、代謝性酸中毒，甚至多器官衰竭，部分患者還伴有鼻塞、咽炎、腹瀉、結(jié)膜炎等癥狀［1］。對(duì)患者樣品中的病毒進(jìn)行測(cè)序，發(fā)現(xiàn)該病毒是一種冠狀病毒科的新型β 冠狀病毒，科學(xué)家們將其命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARSCoV-2），引起的疾病稱(chēng)為新型冠狀病毒感染（corona virus disease 2019，COVID-19）［2］。SARS-CoV-2 主要通過(guò)呼吸道途徑感染傳播，呈現(xiàn)出強(qiáng)傳染性，以致于其在全球范圍形成大流行［3-4］。

SARS-CoV-2 作為RNA 病毒，其基因序列變異速率較高，自其出現(xiàn)以來(lái)一直處于持續(xù)變異的狀態(tài)。目前，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）基于SARS-CoV-2 的刺突蛋白（S 蛋白）的氨基酸變化，將重要的變異株分為感興趣變異株（variants of interest，VOI）和關(guān)注變異株（variants of concern，VOC）。VOI 是指那些傳染性、致病性、免疫逃逸能力發(fā)生了改變，并對(duì)全球公共衛(wèi)生構(gòu)成了明顯的流行病學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的變異株；VOC 是指不僅符合VOI 的定義，而且在流行病學(xué)、毒性或現(xiàn)有診斷方法、疫苗和治療手段有效性方面具有不利變化的變異株。由SARS-CoV-2 引發(fā)的世界范圍內(nèi)的疫情高峰出現(xiàn)過(guò)5 次，分別是由Alpha、Beta、Gamma、Delta 以及最近的Omicron 家族毒株引起的。Omicron 家族毒株表現(xiàn)出傳染性增強(qiáng)、致病性減弱的特征。2022 年12 月26 日，我國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)正式發(fā)布了《關(guān)于對(duì)新型冠狀病毒感染實(shí)施“乙類(lèi)乙管”的總體方案》。自2023 年1 月8 日起，正式對(duì)SARS-CoV-2 感染實(shí)施“乙類(lèi)乙管”的管理方案。Omicron 最近演化出了XBB.1.16 變異株及XBB.1.9.2 譜系的EG.5 變異株，其中XBB.1.16 已迅速擴(kuò)散至全球34 個(gè)國(guó)家或地區(qū)［5］。研究表明，XBB.1.16 的傳播能力進(jìn)一步增強(qiáng)，約為XBB.1 和XBB.1.5 的1.27 倍。不同國(guó)家或地區(qū)的人群免疫背景有差異，導(dǎo)致SARS-CoV-2 的變異方向會(huì)受到既往感染的影響，在未來(lái)可能出現(xiàn)傳播速度更快、免疫逃逸能力更強(qiáng)、致病性更高的SARS-CoV-2 變異株［6］。EG.5 變異株自出現(xiàn)以來(lái)，流行率一直不斷增加，由于其呈現(xiàn)的免疫逃逸能力，相較于其他變異株，EG.5 有著更顯著的流行趨勢(shì)。目前已有45 個(gè)國(guó)家相繼報(bào)道了EG.5 感染病例，WHO 已將EG.5 列為“需要留意”的變異株［7］。因此，及時(shí)監(jiān)測(cè)、盡早發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2新變體對(duì)疾病防控至關(guān)重要。

1 SARS-CoV-2 Omicron 家族重要變異株及其特征

迄今導(dǎo)致全球范圍大流行的SARS-CoV-2 包括Alpha、Beta、Gamma、Delta和Omicron變異株（圖1）。以上變異株在傳染性、致病性、免疫逃逸能力、應(yīng)答中和抗體能力方面均存在差別。Alpha 變異毒株相較于原始株，其傳染性和致病性增強(qiáng)，病死率更高。Beta 變異毒株的傳染性和免疫逃逸力增強(qiáng)，感染后更容易長(zhǎng)期潛伏于患者體內(nèi)并導(dǎo)致慢性感染［8］。Gamma 變異毒株的主要特征為中和抗性增強(qiáng)，患者感染該毒株后難以產(chǎn)生有效的保護(hù)性抗體［9］。Delta變異毒株的傳染性、致病性和病死率則在之前的變異株的基礎(chǔ)上進(jìn)一步增強(qiáng)［10］。目前主要的流行毒株，即Omicron 家族毒株，是當(dāng)前最受關(guān)注的變異株，該毒株于2021 年11 月在非洲博茨瓦納被初次報(bào)道（B.1.1.529），由于其廣泛、持續(xù)的流行，現(xiàn)已衍生出了多種子代變異毒株，如 BA.1、BA.2、BA.4、BA.5、BF.7（BA.5.2.1.7）、XBB.1、XBB.1.5、XBB.1.9.2、XBB.1.16、BQ.1.1、BQ.1.2、BQ.1.8 和CH.1.1 等（圖2）［11-12］。與先前的變異株相比，Omicron 變異株普遍表現(xiàn)出傳染性增強(qiáng)、致病性降低的特點(diǎn)，患者發(fā)生感染后的癥狀更接近于普通冠狀病毒感染的癥狀［13］。

圖2 SARS-CoV-2 各變異株系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)Fig.2 The phylogenetic tree of SARS-CoV-2 variant

1.1 BA變異株

Omicron 毒株自2021 年11 月被發(fā)現(xiàn)，迅速取代了Delta毒株，成為最主要的流行株。目前，Omicron家族毒株大致包括3個(gè)分支，即BA、BQ、XBB譜系。這些譜系繼而被劃分為100 多個(gè)亞譜系。BA 譜系的BA.2 變異株于2021 年底在丹麥、南非、印度等國(guó)家首次被發(fā)現(xiàn)，BA.2 比BA.1 變異株的傳染性增強(qiáng)了約30%［14-15］。2022 年4 月出現(xiàn)的BA.4 和BA.5 變異株的傳染性進(jìn)一步加強(qiáng)，迅速取代了先前的BA.2變異株，引發(fā)了新一波的SARS-CoV-2 流行［16］。與BA.1 和BA.2 相比，BA.4 和BA.5 變異株的S 蛋白上具有特異性突變L452R，該突變?cè)诖饲暗腂.1.427/B.1.429 變異株中也曾被發(fā)現(xiàn)，它在免疫逃逸中發(fā)揮了重要作用，并極大地增強(qiáng)了BA.4 變異株的傳染性［17］。已有研究表明，攜帶L452R的假病毒對(duì)293T細(xì)胞和肺器官等的感染性增強(qiáng)，并且L452R 突變可通過(guò)穩(wěn)定S 蛋白與hACE2 受體之間的相互作用來(lái)增強(qiáng)病毒的感染性［18］。2022 年5 月13 日，比利時(shí)首次發(fā)現(xiàn)了BF.7（BA.5.2.1.7）變異株，BF.7感染病例占比利時(shí)全國(guó)感染病例的76.2%，并在包括我國(guó)在內(nèi)的多個(gè)國(guó)家迅速流行，引起了全球高度重視［19］。BF.7 是BA.5 的一個(gè)亞變體。研究表明，BF.7 的S 蛋白發(fā)生了大量突變，包括K444T、F486S、D1199N 和R346T突變，BF.7在Omicron家族毒株中展現(xiàn)出的傳染性最強(qiáng)，并且潛伏期更短［20-21］。

在免疫逃逸方面，BA.1 和BA.2 能夠感染COVID-19恢復(fù)期的患者。由于L452R突變，BA.2.12.1、BA.4和BA.5相較于BA.1和BA.2具有更強(qiáng)大的體液免疫逃逸能力，能夠逃逸BA.1 和BA.2 感染誘導(dǎo)的抗體中和反應(yīng)［22］。除此之外，BA變異株也呈現(xiàn)出較強(qiáng)的疫苗免疫逃逸性，導(dǎo)致許多疫苗對(duì)BA變異株的中和效果欠佳，比如BF.7 由于攜帶R346T 突變，導(dǎo)致免疫逃逸能力增強(qiáng)［23］。有研究發(fā)現(xiàn)，感染了BA.1和BA.5的患者血清中仍然檢測(cè)到了BF.7。然而，最近有研究發(fā)現(xiàn)，增加疫苗的劑量和接種次數(shù)可以有效增強(qiáng)疫苗對(duì)BA 變異株的中和能力，尤其是Bebtelovimab 疫苗，對(duì)多種BA 變異株均表現(xiàn)出了良好的中和活性，提示開(kāi)發(fā)針對(duì)當(dāng)前流行和未來(lái)新出現(xiàn)的Omicron毒株的下一代疫苗仍然有一定的需求［24-28］。

1.2 BQ變異株

2022 年7 月中旬，尼日利亞首次報(bào)道了BQ.1和BQ.1.1 變異株［29］。BQ.1 與BQ.1.1 變異株自出現(xiàn)以來(lái)，感染人數(shù)持續(xù)增加，而B(niǎo)A.5 感染人數(shù)不斷減少。截止到2023 年2 月6 日，BQ.1.1 和BQ.1 在美國(guó)的流行率已分別達(dá)到了19.9%和7.3%，而B(niǎo)A.5 的流行率則下降至0.5%。與其他Omicron 毒株一樣，BQ.1 與BQ.1.1 的S 蛋白也發(fā)生了大量的突變。研究推測(cè)，BQ.1 和BQ.1.1 是由BA.5 進(jìn)化而來(lái)的，BQ.1與BQ.1.1 除了具有BA.5 S 蛋白突變外，還有一些獨(dú)特的突變，如K444T、L452R、N460K 和F486V，BQ.1.1 的S 蛋白上還有R346T 突變，不過(guò)針對(duì)BA.4和BA.5的疫苗同樣可有效預(yù)防BQ.1 和BQ.1.1［11］。

在免疫逃逸方面，輝瑞的mRNA 疫苗免疫者血清對(duì)BQ.1.1 的中和活性比BA.5 下降了2/3（約66.7%），通過(guò)評(píng)估接受單價(jià)mRNA 增強(qiáng)劑和二價(jià)mRNA 增強(qiáng)劑的患者對(duì)不同變異株的免疫中和能力發(fā)現(xiàn)，接受單價(jià)和二價(jià)mRNA 增強(qiáng)劑的患者對(duì)BQ.1.1 的抗體中和效率均比BA.5 低6/7（約85.7%）［30］。另一項(xiàng)研究評(píng)估了mRNA 疫苗BNT162b2 和霧化疫苗Ad5-nCoV 對(duì)不同變異株的中和抗體滴度。兩種疫苗針對(duì)BQ.1 和BQ.1.1 的抗體中和效率均低于BA.4 和BA.5，各變異株逃逸抗性中和能力順序依次為BA.2=BA.4=BA.5＜BF.7＜BQ.1＜BQ.1.1。這表明，相較于之前的BA 變異株，BQ.1 和BQ.1.1 的逃逸抗性中和能力顯著增強(qiáng)［31］。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（receptor binding domain，RBD）異源三聚體可誘導(dǎo)廣譜保護(hù)性免疫反應(yīng)，基于此的DBA2BA5 疫苗在小鼠中驗(yàn)證了其可以廣泛中和包括BF.7、BQ.1.1、XBB 在內(nèi)的SARS-CoV-2 變異株，并通過(guò)誘導(dǎo)IFN-γ、IL-2 和IL-4等細(xì)胞因子的分泌增強(qiáng)抗病毒免疫反應(yīng)［32］。

1.3 XBB變異株

XBB 變異株于2022 年8 月13 日在印度首次被發(fā)現(xiàn)［33］。隨后，XBB 變異株在南亞地區(qū)成為主要的流行株，并迅速傳播至全球各地。2022 年12 月，BQ 變異株在歐美地區(qū)已經(jīng)廣泛流行。截止到2023 年2 月6 日，XBB.1.5 在美國(guó)的流行率達(dá)到66.4%，超過(guò)了BQ 變異株的流行率。XBB 變異株被認(rèn)為是由BA.2 亞變體BJ.1 和BA.2.75 重組進(jìn)化而來(lái)，與之前很多的流行株一樣，XBB 變異株的S蛋白也攜帶有R346T、L452R、K444T、N460K 等突變，然而XBB.1.5 的S 蛋白R(shí)BD 上還發(fā)生了罕見(jiàn)的F486P、G252V 突變［34］。研究表明，F(xiàn)486P 突變能夠增強(qiáng)SARS-CoV-2 與其受體hACE2 的親和力，這可能是XBB.1.5 具有比其他Omicron 變異株更強(qiáng)的傳染性和免疫逃逸能力的原因［35］。小鼠試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，XBB.1 的致病性與BA.2.75 相當(dāng)，且較Delta 變異株更低，然而，XBB.1 在VeroE6/TMPRSS2 細(xì)胞中的復(fù)制效率高于BA.2.75，且XBB.1 感染氣道上皮-內(nèi)皮屏障的病毒載量較BA.2.75 更高，表明XBB.1 的致病性與BA 變異株的差異較小，但是XBB.1 具有更強(qiáng)的傳染性［36］。另一項(xiàng)研究比較了XBB 與BA.5.2變異株感染導(dǎo)致的臨床癥狀的差異，發(fā)現(xiàn)XBB 感染后患者更容易出現(xiàn)消化道癥狀，并且XBB 患者既往惡性腫瘤病史的概率大于BA.5.2 患者，但是BA.5.2患者死亡率是XBB 患者的3 倍，說(shuō)明BA.5.2 變異株的致病性比XBB變異株更高［37］。

在免疫逃逸方面，在所有的Omicron 變異株中，XBB.1 和XBB.1.5 均表現(xiàn)出了最強(qiáng)的免疫逃逸能力，Evusheld 和Bebtelovimab 疫苗誘導(dǎo)的抗體均不能有效中和XBB.1 和XBB.1.5［38］。輝瑞的mRNA 疫苗免疫者血清對(duì)XBB.1 的中和活性比BA.5 下降了87.5%。有研究對(duì)比了各Omicron 變異株對(duì)疫苗的免疫逃逸能力，結(jié)果表明，各變異株的逃逸疫苗中和的效率順序依次為BA.2/BA.5 ＜BF.7 ＜BQ.1 ＜BQ.1.1 ＜BA.2.75.2＜XBB/XBB.1.5［31］。

2023 年2 月下旬，一種新的變異株XBB.1.16 被報(bào)道。至2023 年3 月底，XBB.1.16 逐漸取代之前的變異株成為印度等地的主要流行株。與先前的XBB.1.5 一樣，XBB.1.16 也攜帶有F486P 突變，與XBB.1.5 不同的是，XBB.1.16 還有兩個(gè)新的突變，它們分別是S 蛋白N 端結(jié)構(gòu)域上的E180V 和RBD上的T487R［39］。XBB.1.16 與hACE2 的親和力低于XBB.1.5，然而，假病毒試驗(yàn)表明，XBB.1.16 的細(xì)胞感染能力與XBB.1.5 相似；中和試驗(yàn)顯示，XBB.1.16對(duì)幾種血清的中和抗性也與XBB.1/XBB.1.5 相似［6］。2023 年2 月17 日，WHO 首次報(bào)導(dǎo)了EG.5變異株，并將其列為VOI。EG.5 及其子代EG.5.1、EG.5.1.1、EG.5.2 是由XBB.1.9.2 進(jìn)化而來(lái)的，與先前的XBB 變異株相比，EG.5 的S 蛋白上攜帶了一個(gè)F456L 突變，EG.5.1 攜帶了另一個(gè)Q52H 突變［40］。目前，EG.5 已成為全球最主要的流行株，在美國(guó)，約20.6%的COVID-19 病例是由EG.5 感染引起的。與其他XBB 變異株相比，EG.5 攜帶F456L 突變，因而具有更快的傳播速度［40］。然而，現(xiàn)有的研究表明，EG.5 的公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)較低，免疫逃逸能力僅比之前的XBB.1.5 高1.7 倍，且Moderna 研發(fā)的加強(qiáng)疫苗誘導(dǎo)的抗體可以有效中和EG.5。但由于現(xiàn)有相關(guān)數(shù)據(jù)有限，對(duì)于EG.5 的檢測(cè)、預(yù)防和治療仍需進(jìn)一步的研究［41-42］。

2 SARS-CoV-2 Omicron 變異株S 蛋白的重要突變

由于SARS-CoV-2 是一種RNA 病毒，其聚合酶保真性較低，所以更容易導(dǎo)致突變［43］。在SARSCoV-2 的諸多變異中，最主要的突變是SARS-CoV-2的S 蛋白上的突變，許多流行的SARS-CoV-2 變異株都是由于S蛋白突變而產(chǎn)生的［44-45］。SARS-CoV-2 S 蛋白是一種三聚體，包含了大概1 300 個(gè)氨基酸，其中300 個(gè)左右的氨基酸構(gòu)成了RBD（圖3）。SARS-CoV-2 S 蛋白的結(jié)合受體hACE2 是一種廣泛存在于人體的心、肺、腎臟和腸道的具有調(diào)節(jié)血壓功能的蛋白質(zhì)［46-47］。S 蛋白在結(jié)構(gòu)上可以分為S1和S2，S1 的主要功能是促進(jìn)SARS-CoV-2 與受體結(jié)合，S2 則主要介導(dǎo)SARS-CoV-2 的包膜與宿主細(xì)胞膜融合［48］。因此，S 蛋白在SARS-CoV-2 黏附、融合和侵入宿主細(xì)胞的過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。研究表明，相較于最初的SARS-CoV-2，Omicron 變異株在S 蛋白、N 蛋白等結(jié)構(gòu)或非結(jié)構(gòu)蛋白上均發(fā)生了突變，其中以S 蛋白的變異最為顯著，如S 蛋白R(shí)BD 上的G339D、S373P、S375F、K417N、N440K、S477N、T478K、E484A、Q498R、N501Y 和Y505H突變，以及非RBD 區(qū)域的D614G、G142D、H655Y、N679K、P681H、N764K、D796Y、Q954H、N969K 突變等（表1）［49］。

表1 Omicron各變異株在S蛋白R(shí)BD 上的重要突變Tab.1 Omicron subvariants with mutations on RBD spike protein

圖3 SARS-CoV-2 S 蛋白結(jié)構(gòu)及功能域Fig.3 Structure of SARS-CoV-2 S protein

2.1 D614G突變

2020 年1 月，D614G 突變首次在SARS-CoV-2的S 蛋白上被發(fā)現(xiàn)［50］。D614G 突變是指SARSCoV-2 S 蛋白上第614 位氨基酸由天冬氨酸突變?yōu)楦拾彼幔壳癇A.1、BA.2、BA.3、BA.4、BA.5 變異株上均發(fā)現(xiàn)了D614G 突變。研究發(fā)現(xiàn)，D614G 可通過(guò)改變RBD 的構(gòu)象從而增強(qiáng)S 蛋白與hACE2 的親和力；動(dòng)物試驗(yàn)證明，攜帶D614G 突變的變異株傳染性極大地增強(qiáng)了，且D614G 突變減弱了中和抗體（nAbs）的效力［51］。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，DBA2BA5 疫苗對(duì)D614G 突變株表現(xiàn)出了較好的中和效力，卻幾乎不能中和XBB、BQ.1.1、BF.7 變異株；假病毒試驗(yàn)顯示，原型RBD 同源三聚體（prototype RBD homotrimer，PPP）和原型-Delta -BA.1（prototype-Delta-BA.1，POD）蛋白疫苗對(duì)D614G 變異株的中和能力是BA.1、BA.2的10倍［32］。

2.2 N501Y突變

2020 年12 月，英國(guó)最早在SARS-CoV-2 新變異株B.1.1.7 S 蛋白上檢測(cè)到了N501Y 突變［52］。截止到目前，在所有的Omicron 變異株的S 蛋白R(shí)BD 上均發(fā)現(xiàn)了N501Y 突變。研究表明，N501Y 與D614G相似，也可通過(guò)增強(qiáng)S 蛋白與hACE2 受體的親和力，從而增強(qiáng)病毒的傳染性［53］。研究通過(guò)小鼠試驗(yàn)和細(xì)胞試驗(yàn)觀察到，與Delta 毒株相比，小鼠對(duì)攜帶N501Y 突變的Omicron 變異株更加敏感，且N501Y 變異株在人呼吸道細(xì)胞中的復(fù)制速度顯著增強(qiáng)［54-55］。假病毒試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，攜帶N501Y 突變的SARS-CoV-2 與小鼠的ACE2 親和力顯著增強(qiáng)，提示N501Y 突變可能擴(kuò)大了SARS-CoV-2 的宿主譜［56］。同時(shí)，N501Y 突變還顯著降低了部分抗體對(duì)病毒的中和效力，讓病毒可以逃逸恢復(fù)期免疫反應(yīng)及疫苗的中和反應(yīng)［57］。

2.3 L452R突變

2020 年3 月，丹麥最早在SARS-CoV-2 的S 蛋白R(shí)BD 上發(fā)現(xiàn)了L452R 突變［17］。L452R 突變是SARS-CoV-2 的S 蛋白第452 位點(diǎn)上的亮氨酸突變?yōu)榫彼?。目前在Omicron 家族毒株中，BA 變異株BA.4、BA.5、CH.1.1、BF.7、BQ 變異株BQ.1 和BQ.1.1 以及XBB 變異株XBF 中均發(fā)現(xiàn)了L452R 突變。與N501Y 不同的是，L452R 并沒(méi)有直接作用于hACE2，其位于S 蛋白的疏水區(qū)，通過(guò)增強(qiáng)S 蛋白與hACE2結(jié)合的穩(wěn)定性來(lái)增強(qiáng)病毒的傳染性［58-59］。試驗(yàn)表明，攜帶L452R 突變的假病毒對(duì)293T 細(xì)胞和肺器官的感染性較D614G 更強(qiáng)，但是低于N501Y，并且相較于D614G，L452R 突變還增強(qiáng)了病毒的致病性［60］。BA.4/BA.5 攜帶有L452 突變而B(niǎo)A.1/BA.2沒(méi)有，這可能是BA.4/BA.5 的傳染性高于BA.1/BA.2的原因之一，且Delta 變異株也攜帶了L452R 突變，因而具有更強(qiáng)的致病性。在免疫逃逸方面，有研究表明，L425R 能通過(guò)降低CD8+T 細(xì)胞表位NF9 與HLA-A24 的親和力，從而逃逸細(xì)胞免疫［61］。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，LYCoV555 抗體對(duì)L452R 變異株完全無(wú)效，且L452R 突變使bamlanivimab 抗體的中和能力下降了99.9%以上［62］。

2.4 R346T突變

R346T 突變是指SARS-CoV-2 的S 蛋白R(shí)BD上第346 位點(diǎn)的精氨酸突變?yōu)榱颂K氨酸。目前在Omicron 家族毒株中，BA 變異株BA.2.75.2、BA.4.6、BF.7、BQ 變異株BQ.1.1 以及XBB 變異株XBF、XBB、XBB.1.9.1、XBB.1.5、XBB.1.16 中均發(fā)現(xiàn)了R346T 突變［21］。研究表明，與L452R 不同，R346T突變除了能增強(qiáng)S 蛋白與hACE2 的親和力以外，還能增強(qiáng)病毒的免疫逃逸能力［63-64］。先前的BF.7、BQ.1.1、XBB 變異株由于都攜帶R346T 突變，其傳染性和免疫逃逸能力進(jìn)一步增強(qiáng)。試驗(yàn)表明，R346T 突變顯著增強(qiáng)了假病毒對(duì)細(xì)胞的感染，并且R346T 突變并不直接參與hACE2 與S 蛋白的結(jié)合［65］。在免疫逃逸方面，BF.7 變異株攜帶R346T突變，因而其中和抗性是D614G 變異株的4.4 倍。此外，R346T 突變顯著降低了bebtelovimab、sotrovimab、romlusevimab、cilgavimab、tixagevimab 等單克隆抗體的中和能力［66］。

2.5 F486P突變

F486P 突變是指SARS-CoV-2 的S 蛋白R(shí)BD上第486 位點(diǎn)的苯丙氨酸突變?yōu)榱烁彼?。目前在XBB 變異株XBF、XBB、XBB.1.9.1、XBB.1.5、XBB.1.16 中均發(fā)現(xiàn)了F486P 突變［67］。與前面的許多突變類(lèi)似，F(xiàn)486P 通過(guò)增強(qiáng)S 蛋白與hACE2 的親和力來(lái)增強(qiáng)病毒的傳染性，同時(shí)還能增強(qiáng)病毒的免疫逃逸能力［68-69］。XBB.1.5 變異株由于攜帶F486P突變，一度成為最主要的流行株，并且對(duì)多種疫苗表現(xiàn)出強(qiáng)大的免疫逃逸能力。然而，有研究表明，F(xiàn)486S 突變與F486V 突變顯著降低了S 蛋白與hACE2 的親和力，表現(xiàn)出了與F486P 突變截然相反的作用，但是F486S 和F486V 突變與F486P 突變一樣，都能增強(qiáng)病毒的免疫逃逸能力，例如，F(xiàn)486V 能抑制REGN10933 和LY-CoV555 等大部分Ⅱ類(lèi)RBD單克隆抗體與S蛋白的結(jié)合［70-71］。

3 總結(jié)與展望

SARS-CoV-2 作為繼SARS-CoV 和MERS-CoV后的第三種具有高度傳染性和致病性的冠狀病毒，雖然其致病性不如SARS-CoV 和MERS-CoV，但是波及范圍大，持續(xù)流行時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)全球健康造成了巨大的威脅。目前SARS-CoV-2 的Omicron 家族毒株是主要的流行毒株，且正處于不斷地變異中，其已衍生出多個(gè)分支。自去年我國(guó)疫情防控進(jìn)入常態(tài)化防控階段以來(lái)，去年年底發(fā)生了全國(guó)大面積人群感染，康復(fù)后的人群普遍產(chǎn)生了針對(duì)感染毒株的抗體。然而，考慮到抗體的半衰期大約僅有6個(gè)月，未來(lái)可能會(huì)出現(xiàn)部分地區(qū)人群反復(fù)感染的情況。因此，持續(xù)監(jiān)測(cè)SARS-CoV-2 最新的變異株和流行狀況，關(guān)注其傳播途徑和感染形式的最新變化，有助于及時(shí)準(zhǔn)確作出預(yù)警并采取必要的防控措施。