岳義松，張 雯，謝逸菲，秦雪梅，杜冠華

(1.山西大學(xué)中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心，山西 太原 030006；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所,藥物靶點(diǎn)研究與新藥篩選北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100050)

高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)是一種遍及全球的代謝性疾病，全球發(fā)病率為5%～25%[1]，我國發(fā)病率估計(jì)已超過10%[2]，且隨著生活水平的不斷提高，高熱量、高脂肪、高蛋白攝入量增加，HUA患病率呈現(xiàn)上升和年輕化趨勢。HUA已經(jīng)成為高血壓、高血脂、高血糖“三高”之后的第四高，嚴(yán)重危害人類健康。尿酸是人體內(nèi)的正常代謝產(chǎn)物，血清中含量男性為149～416 μmol·L-1，女性為89～357 μmol·L-1。目前HUA的臨床檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為：在正常飲食情況下，兩次不同日空腹檢測血清尿酸水平男性>416.0 μmol·L-1，女性>356.9 μmol·L-1[3]。臨床上一般將HUA分為原發(fā)性HUA和繼發(fā)性HUA，原發(fā)性HUA是由于先天性嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄減少所引起，繼發(fā)性HUA是由于疾病、藥物治療或飲食攝入不均衡引起。HUA易引起痛風(fēng)、腎損傷，并與糖尿病、高血壓、心血管等疾病有密切關(guān)系，且病情易反復(fù)發(fā)作。

HUA已經(jīng)成為危害人民健康的常見病理表現(xiàn)，研究HUA的發(fā)病機(jī)制和防治藥物是醫(yī)藥科學(xué)發(fā)展的重要任務(wù)。人類在進(jìn)化過程中失去了尿酸酶，尿酸成為人類嘌呤類物質(zhì)的最終代謝產(chǎn)物。而在常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)，依然保持著尿酸酶，可以直接將尿酸代謝為尿囊素而排泄。因此，常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物一般不會(huì)出現(xiàn)HUA，這也是制備HUA實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的難點(diǎn)所在。目前，現(xiàn)有的HUA模型理論和技術(shù)趨于成熟，已在嚙齒類，靈長類，禽類，鳥類和魚類等機(jī)體上成功構(gòu)建HUA模型，并根據(jù)HUA病理機(jī)制不同構(gòu)建出不同類型的HUA模型，但存在模型不穩(wěn)定、死亡率高、并發(fā)癥嚴(yán)重、個(gè)體差異大等缺點(diǎn)，因此，建立穩(wěn)定且能夠反映臨床病理特征的HUA動(dòng)物模型具有重要意義。

1 尿酸和高尿酸血癥

1.1 尿酸生成尿酸是一種弱有機(jī)酸，體內(nèi)尿酸來源主要分為兩種，一種是外源性即飲食攝取，約占總尿酸來源的20%；另一種由機(jī)體內(nèi)的核酸等代謝分解而來，約占總尿酸的80%[4]。尿酸是人類嘌呤代謝的最終氧化產(chǎn)物，生成途徑為腺嘌呤和鳥嘌呤經(jīng)去氨基、去磷酸化分別形成肌苷和鳥苷，在酶的作用下分別生成次黃嘌呤和鳥嘌呤，又在黃嘌呤氧化酶的作用下轉(zhuǎn)化為黃嘌呤，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為尿酸[5]

1.2 尿酸排泄尿酸的代謝途徑主要分為腸道排泄和腎臟排泄，其中腸道排泄占25%，與尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和腸道菌群有關(guān)[6]。體內(nèi)75%的尿酸經(jīng)過腎臟排泄，但尿酸在經(jīng)腎小球過濾后，約有90%被腎小管重吸收，少部分經(jīng)腎小管排出體外[7]。尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與尿酸排泄，通過對尿酸的分泌和腎小管重吸收的精細(xì)調(diào)控，調(diào)節(jié)體內(nèi)尿酸濃度的動(dòng)態(tài)平衡。

1.3 高尿酸血癥正常機(jī)體內(nèi)，尿酸的生成與排泄處于動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)平衡被打破，尿酸在體內(nèi)濃度過高時(shí)，引發(fā)HUA。HUA使尿酸過飽和，以尿酸鈉鹽的形式形成結(jié)晶，沉淀在關(guān)節(jié)、滑膜、腎小管等處，引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、腎結(jié)石等疾病。HUA會(huì)增加急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)，對腎小管上皮細(xì)胞造成傷害，長期如此，會(huì)引起慢性腎病。腎功能受損后，腎小球過濾等功能下降，尿酸排泄減少，導(dǎo)致尿酸濃度持續(xù)升高。臨床上，90%的HUA患者是由于腎臟排泄能力下降所致[8]。

2 HUA模型檢測技術(shù)

在評價(jià)模型是否成功，研究藥效和機(jī)制等方面，檢測指標(biāo)和檢測技術(shù)都至關(guān)重要，往往影響著實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，是評價(jià)HUA模型的核心指標(biāo)，采用磷鎢酸還原法檢測尿酸水平，在堿性環(huán)境中無蛋白濾液尿酸還原磷鎢酸生成鎢蘭，鎢蘭的生成量與尿酸含量成正比，通過比色測定尿酸水平。肌酐(creatinine，Cr)是肌肉代謝的產(chǎn)物，由腎小球?yàn)V過排出，是評價(jià)腎臟濾過、重吸收能力的生化指標(biāo)，采用苦味酸法檢測Cr水平，堿性條件下，Cr與苦味酸產(chǎn)生Jaffe反應(yīng)，生成黃色復(fù)合物，進(jìn)行比色測定Cr水平。腎臟功能和肝臟功能也是HUA模型中不可忽視的評價(jià)指標(biāo)，它們既能評價(jià)造模程度，也能評價(jià)藥物對疾病的治療效果和對機(jī)體的副作用。尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)是人體蛋白質(zhì)代謝的主要終末產(chǎn)物，從腎小球?yàn)V過后排出體外，當(dāng)腎功能受損時(shí)，血液中BUN升高，是評價(jià)腎小球?yàn)V過功能的指標(biāo)，采用脲酶-谷氨酸脫氫酶法檢測尿素氮。丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)是評價(jià)肝功能水平的常見指標(biāo)，通常采用底物法檢測。HUA與血糖血脂關(guān)系密切，總膽固醇(cholesterin，CHO)、甘油三酯(triglyceride，TG)和血糖等也是常見的檢測指標(biāo)。黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XOD)直接催化黃嘌呤生成尿酸，其活性對尿酸生成有著重要影響，是評價(jià)肝功能的常用指標(biāo)，XOD主要分布在肝臟，當(dāng)肝功能受損時(shí)，XOD 大量釋放到血清中，采用黃嘌呤氧化酶活性檢測試劑盒測定。腎臟離子轉(zhuǎn)運(yùn)體URAT1、OAT1、OAT2、OAT3、ABCG2，腸道轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT2、GLUT5、GLUT9等均參與尿酸調(diào)控，通常檢測其mRNA水平和蛋白表達(dá)水平。丙二醛(malonaldehyde，MDA)是自由基發(fā)生氧化反應(yīng)的最終氧化產(chǎn)物，含量反映機(jī)體或組織氧化水平，MDA可與硫代巴比妥酸縮合，形成紅色產(chǎn)物，532 nm有最大吸收峰。肝腎臟通過HE染色制成石蠟切片，觀察腎小球體積變化、內(nèi)皮細(xì)胞、炎性細(xì)胞、腎小管內(nèi)蛋白質(zhì)變化等評價(jià)肝腎損傷程度。目前，評價(jià)HUA模型的指標(biāo)和技術(shù)較為全面，但尚無統(tǒng)一的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，理想的HUA模型應(yīng)具備以下特點(diǎn)：(1)尿酸升高迅速；(2) HUA狀態(tài)穩(wěn)定；(3)減少非尿酸所致的組織病變；(4)HUA模型可復(fù)制。

3 高尿酸血癥動(dòng)物模型

根據(jù)HUA的形成機(jī)制，制備HUA動(dòng)物模型主要有五種方法：①增加尿酸來源；②抑制尿酸排泄；③抑制尿酸代謝；④綜合因素；⑤基因改造型。

3.1 增加尿酸來源制備動(dòng)物模型通過對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物直接補(bǔ)充尿酸或補(bǔ)充尿酸前體物質(zhì)制備HUA模型，如腺嘌呤、次黃嘌呤等，腺嘌呤是一種含氮雜環(huán)類嘌呤，機(jī)體攝入大量的腺嘌呤后，磷酸核糖焦磷酸與谷酰胺的水平顯著增加，黃嘌呤氧化酶活性增加，加快尿酸的合成，從而提高血尿酸含量；次黃嘌呤是尿酸生成的直接前體物質(zhì)，經(jīng)酶分解轉(zhuǎn)化成尿酸，短時(shí)間內(nèi)尿酸大量產(chǎn)生，機(jī)體不能及時(shí)將尿酸轉(zhuǎn)化為尿囊素，血液中尿酸水平顯著升高。

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物給予大劑量的酵母、果糖等食物也可升高尿酸水平。酵母富含蛋白質(zhì)，分解產(chǎn)生大量嘌呤堿和嘧啶堿，引起嘌呤代謝紊亂，從而促進(jìn)尿酸的產(chǎn)生。果糖磷酸化分解需要消耗三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)，ATP進(jìn)一步分解成腺嘌呤核糖核苷酸(adenosine monophosphate，AMP)，AMP激活嘌呤代謝酶系統(tǒng)，被分解為尿酸。

3.1.1尿酸法 給小鼠腹腔注射尿酸(0.125 ～0.5 g·kg-1)，制備急性HUA模型。以0.25 g·kg-1注射劑量造模效果最好，在注射10 min后血尿酸水平最高，維持4 h以上。性別對該模型小鼠血清尿酸水平無影響，老年小鼠比青年小鼠更易構(gòu)建HUA模型[9]。腹腔注射尿酸(0.15 g·kg-1)3次誘導(dǎo)形成HUA小鼠，與對照組相比，模型組尿酸值升高2.7倍，URAT1和GLUT9基因表達(dá)水平無變化，蛋白表達(dá)顯著升高[10]。

3.1.2次黃嘌呤法 小鼠一次性腹腔注射給予次黃嘌呤(0.1 ～1 g·kg-1)造模，2 h、4 h、8 h測血清尿酸，尿酸濃度值顯著升高。一次性腹腔注射0.1 g·kg-1次黃嘌呤，0.5 h 尿酸達(dá)到峰值680.75±112.78 μmol·L-1，4 h降到峰值一半，24 h后模型組尿酸仍顯著高于對照組[11]。小鼠一次性腹腔注射次黃嘌呤(0.1 g·kg-1)，45 min后測得模型組尿酸水平為對照組的3.8倍，XOD活力、URAT1的mRNA表達(dá)水平顯著升高，但BUN、Cr、ALT和AST無顯著差異[12]。

3.1.3腺嘌呤法 用含有腺嘌呤的飼料(1 ～4 g·kg-1)喂養(yǎng)大鼠，d 7中、高劑量組(2，4 g·kg-1)尿酸顯著升高并到達(dá)峰值，隨著持續(xù)給予腺嘌呤，血清尿酸濃度逐漸下降。d 14中、高劑量組腎間質(zhì)被炎性細(xì)胞浸潤，腎小管擴(kuò)張，出現(xiàn)針狀結(jié)晶，表明出現(xiàn)腎損傷[13]。大鼠連續(xù)3周灌胃給予腺嘌呤(0.075 g·kg-1)，每周尾靜脈取血，測尿酸、BUN、TG、Cr和MDA水平。造模1周后，模型組血清尿酸升高26.8%，造模3周后，尿酸升高43.3%，XOD活性顯著下降，腎臟系數(shù)升高27.5%，BUN升高111.5%，Cr升高41.7%，MDA升高39.3%[14]。

3.1.4酵母法 連續(xù)用酵母膏(0～60 g·kg-1)灌胃給藥，研究不同劑量酵母膏造模對小鼠尿酸水平的影響，高劑量組給藥d 3小鼠出現(xiàn)死亡，d 4死亡一半，其余組小鼠尿酸水平顯著升高，且存在量效關(guān)系；用0～30 g·kg-1酵母膏連續(xù)灌胃給藥4周，第1周尿酸水平顯著性升高，停藥3 d后繼續(xù)給藥，尿酸水平下降，可能與腎臟排泄能力增強(qiáng)有關(guān)[15]。連續(xù)14 d灌胃給予酵母膏(20 g·kg-1)造模，與空白對照組相比，模型組小鼠血清尿酸、XOD和BUN水平顯著增高，但Cr水平無顯著差異[16]。

3.1.5果糖法 10%的果糖飲用水，大鼠連續(xù)飲用8周，模型組尿酸水平升高45.4%，XOD活性升高65.7%，十二指腸GLUT2、GLUT5蛋白表達(dá)水平顯著升高[17]。大鼠連續(xù)給予10%果糖水，d 20起，模型組尿酸水平顯著升高，肝臟XOD活性亦顯著升高，但尿酸水平，尿酸清除率無差異，果糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT9的mRNA表達(dá)水平無顯著差異[18]。

一次性直接補(bǔ)充尿酸或尿酸前體物質(zhì)，可以快速升高尿酸水平，是較為簡單快捷的方法，但不能夠長期維持，若長期給藥，又造成嚴(yán)重的并發(fā)癥，如長期給藥腺嘌呤可制備腎衰竭模型。通過長期給予酵母膏和果糖飲用水等誘導(dǎo)尿酸升高，模型較穩(wěn)定，但由于無法控制每個(gè)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的飲食飲水量，造成尿酸水平個(gè)體差異大，且浪費(fèi)大。

3.2 抑制尿酸排泄制備動(dòng)物模型尿酸主要通過腎臟排泄，腎小管上分布大量尿酸重吸收蛋白和尿酸分泌蛋白，通過抑制腎臟的排泄功能，增強(qiáng)尿酸重吸收、減少尿酸分泌，使尿酸在體內(nèi)聚集，機(jī)體尿酸水平升高，造成HUA。常用的造模劑有乙胺丁醇，煙酸等，乙胺丁醇是一種抑菌性抗結(jié)核藥物，可競爭性抑制近端小管中的尿酸分泌引起血清尿酸升高，維生素C屬于酸性物質(zhì)，當(dāng)大劑量使用時(shí)，可使尿中草酸鹽的含量增加10倍以上，對尿酸的正常代謝造成影響，從而引起HUA。煙酸即維生素B3，在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化為煙酰胺，參與體內(nèi)脂質(zhì)代謝、組織呼吸的氧化過程和糖類無氧分解的過程，既能增加尿酸的產(chǎn)生，也能降低其清除率，對尿酸的升高成劑量依賴性。

Tab 1 Summary of hyperuricemia model

腺嘌呤(10 g·L-1)加乙胺丁醇(25 g·L-1)連續(xù)21 d大鼠灌胃給藥。造模第1周，模型組出現(xiàn)脫毛，活動(dòng)減少等現(xiàn)象，第3周，體質(zhì)量相比對照組明顯下降，尿酸、Cr和BUN水平顯著升高，腎小球體積增大，出現(xiàn)空泡樣，腎小管蛋白質(zhì)滲出[19]。次黃嘌呤(0.624 g·kg-1)加煙酸(0.102 g·kg-1)連續(xù)15 d大鼠灌胃給藥，模型組尿酸水平為(179.2±14.72) μmol·L-1，Cr水平為(46.6±10.02) μmol·L-1，BUN水平為(7.9±0.45) μmol·L-1，顯著高于對照組[20]。

乙胺丁醇用于抗肺結(jié)核，煙酸是人體必需維生素，它們作為藥物被患者服用，此類模型可用于模擬由于藥物減少或抑制尿酸排出導(dǎo)致的HUA。聯(lián)合氧嗪酸鉀造模，能長時(shí)間維持高尿酸水平，但停藥后，尿酸水平會(huì)立刻下降。

3.3 抑制尿酸代謝制備動(dòng)物模型尿酸酶存在于嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)，尿酸可通過尿酸酶代謝為尿囊素排出體外，因此抑制尿酸酶可抑制尿酸排泄，從而升高尿酸水平。氧嗪酸鉀為三氮雜苯類化合物，其結(jié)構(gòu)與尿酸的嘌呤環(huán)相似，能選擇性抑制尿酸酶活性，是常用的HUA動(dòng)物模型造模劑。

大鼠一次性腹腔注射氧嗪酸鉀(0.1～0.6 g·kg-1)制備急性HUA模型。結(jié)果顯示給藥1 h后血清尿酸逐漸升高，2 h達(dá)到頂點(diǎn)值，0.3 g·kg-1劑量組大鼠血清尿酸值可升至403.8 μmol·L-1，并能維持4 h[21]。分別用5%果糖水加0.1 g·kg-1氧嗪酸鉀，5%果糖水和0.1 g·kg-1氧嗪酸鉀三種造模方式，連續(xù)18周大鼠皮下注射給藥。第1周，聯(lián)合給藥組血清尿酸顯著升高，第2周開始，兩個(gè)單一給藥組血清尿酸也顯著升高，至第4周，與正常組相比，差異消失，聯(lián)合給藥組持續(xù)存在差異，尿酸水平維持在300 μmol·L-1，整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間動(dòng)物身體精神狀況健康[22]。

氧嗪酸鉀作為尿酸酶抑制劑，可以排除尿酸酶的干擾，模擬人類內(nèi)無尿酸酶。單獨(dú)給藥能在短時(shí)間內(nèi)造成HUA模型，但排泄快，單獨(dú)使用無法長期造模，常采用聯(lián)合給藥方式。

3.4 綜合因素模型增加尿酸生成的同時(shí)，減少尿酸的排泄，此類多重因素影響下的造模方式，比單一給藥造模方式更穩(wěn)定，尿酸水平升高更顯著。如給予氧嗪酸鉀的同時(shí)，再給予尿酸前體物質(zhì)或富含嘌呤食物。

分別用酵母(30 g·kg-1)、次黃嘌呤(1 g·kg-1)、氧嗪酸鉀(0.25 g·kg-1)、腺嘌呤(0.1 g·kg-1)加乙胺丁醇(0.25 g·kg-1)4種造模方式，連續(xù)14 d灌胃給藥，模型組尿酸值均顯著升高，其中以氧嗪酸鉀造模效果最顯著，升高108%[23]。用次黃嘌呤(0.3 g·kg-1)加氧嗪酸鉀(0.25 g·kg-1)、次黃嘌呤(0.3 g·kg-1)加氧嗪酸鉀(0.75 g·kg-1)、次黃嘌呤(0.5 g·kg-1)加氧嗪酸鉀(1 g·kg-1)、氧嗪酸鉀(1.5 g·kg-1)共4個(gè)模型組，小鼠連續(xù)7 d灌胃給藥，探究出最佳造模劑量為次黃嘌呤(0.5 g·kg-1)加氧嗪酸鉀(1 g·kg-1)，但該組小鼠造模期間出現(xiàn)飲食及活動(dòng)減少[24]。

3.5 基因改造制備動(dòng)物模型在大小鼠尿酸排泄過程中，尿酸被尿酸酶氧化分解為尿囊素排出體外，通過敲除尿酸酶基因，可抑制尿酸的轉(zhuǎn)化，從而升高尿酸水平。在腎臟排泄途徑中，腎小管起分泌尿酸作用，通過敲除參與尿酸分泌的腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白基因，抑制腎小管的尿酸分泌，可升高尿酸水平[25]。

Wu等[26]在胚胎干細(xì)胞中通過同源重組敲除小鼠的氧化酶基因，構(gòu)建一種HUA小鼠模型。150只純合突變小鼠有97只在出生4周內(nèi)死亡，死亡率達(dá)到65%。純合突變小鼠血清尿酸是野生型和雜合型的10倍，但過早出現(xiàn)腎臟損壞，在出生6 d后，腎臟出現(xiàn)皮質(zhì)囊腫和沉積物，8 d后觀察到腎小管再生和擴(kuò)張，第五周出現(xiàn)嚴(yán)重的腎積水。通過腹腔注射給予別嘌醇(150 g·L-1)治療，純合突變體小鼠血清尿酸降低約50%，存活率提高31.1%。

Takada等[27]在研究小鼠ABCG2基因敲除對尿酸排泄途徑的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，該基因?qū)δ蛩崮c道排泄途徑影響較大，對腎臟排泄途徑無影響，尿酸水平升高不明顯，聯(lián)合氧嗪酸鉀造?？梢垣@得較好的效果。

4 制備高尿酸血癥模型的動(dòng)物選擇

合適的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ褪茄芯考膊〉牟±頇C(jī)制和研發(fā)相應(yīng)治療藥物的基礎(chǔ)。不同的動(dòng)物模型具有各自的特點(diǎn)，選擇適合研究的模型至關(guān)重要。目前，HUA模型所用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物主要有嚙齒類、禽類，亦有研究人員選用靈長類動(dòng)物和斑馬魚作為模型動(dòng)物。常用的給藥方式有灌胃、腹腔注射和飼喂等。

嚙齒類動(dòng)物HUA模型：嚙齒類動(dòng)物屬哺乳動(dòng)物，在種屬上與人相近，是最常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，成本低，管理方便。但在復(fù)制HUA模型時(shí)，因動(dòng)物體內(nèi)存在尿酸酶，與人的患病機(jī)制存在很大差別，因此常用氧嗪酸鉀與其他造模劑聯(lián)合給藥造模，以消除尿酸酶的差異。大鼠常用SD大鼠和Wistar大鼠，小鼠常用昆明小鼠和C57BL/6小鼠。

禽類動(dòng)物HUA模型：禽類動(dòng)物體內(nèi)不含尿酸酶，尿酸是最終產(chǎn)物，因此會(huì)發(fā)生禽痛風(fēng)，雞、火雞、水禽、雉、鴿子等都可發(fā)生痛風(fēng)。在一些雞場常發(fā)生禽痛風(fēng)，死亡率高達(dá)30%[28]。禽類嘌呤代謝途徑與人相似，但因種屬差異太大，且飼養(yǎng)不方便，故選用此類動(dòng)物的較少。

其它動(dòng)物HUA模型：靈長類動(dòng)物與人同源，在尿酸代謝途徑上與人一樣，是最優(yōu)的模型動(dòng)物，但成本高昂。Tang等[29]將Cr(0.075～0.2 g·kg-1)腹腔注射于恒河猴體內(nèi)，30 min后，血清尿酸值從0 h的(51.77±14.48) μmol·L-1升高至(178.32±14.47) μmol·L-1，1 h達(dá)到峰值(201.41±42.73) μmol·L-1，成功建立急性HUA模型。Zhang等[30]選用氧嗪酸鉀(200～400 μmol·L-1)和黃嘌呤(10～20 μmol·L-1)聯(lián)合浸泡孵化后5 d的斑馬魚幼魚，成功構(gòu)建HUA急性模型，以別嘌醇作為陽性藥物驗(yàn)證模型，為大量篩選降尿酸藥物提供了一種新思路。

5 討論與展望

近年來，研究者對HUA動(dòng)物模型的建立做出了很多創(chuàng)新和探索，建立了各種不同機(jī)理的HUA模型，以期滿足臨床上HUA患者，但依然存在一定差距和各種問題。一是缺乏統(tǒng)一的造模評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，二是動(dòng)物模型與人類患病機(jī)理存在差距。評價(jià)一個(gè)模型是否制備成功，需要測定各項(xiàng)指標(biāo)是否滿足模型標(biāo)準(zhǔn)，目前尚無認(rèn)可的、統(tǒng)一的評價(jià)指標(biāo)。大多由研究者自主評價(jià)，依靠統(tǒng)計(jì)學(xué)對比模型組與空白對照組是否有差異，若有差異，則認(rèn)為造模成功，但無確切的差異標(biāo)準(zhǔn)。且評價(jià)模型時(shí)，指標(biāo)選取單一，不夠全面，大部分僅僅考察尿酸和肌酐水平。人類HUA 80%為多基因遺傳病，受遺傳因素影響，與環(huán)境和生活方式相關(guān)，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛣t發(fā)病原因單一，不能完全模仿人類發(fā)病機(jī)制。文章中所總結(jié)的造模類型，也僅僅是從五種單一的發(fā)病機(jī)制來構(gòu)建模型，若要建立一種復(fù)雜的模型，則在動(dòng)物身上無法承受，造模引發(fā)的嚴(yán)重并發(fā)癥導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡。動(dòng)物造模后往往會(huì)出現(xiàn)不同程度的腎臟損傷，這種損傷是由HUA導(dǎo)致的并發(fā)癥還是造模劑的副作用還需進(jìn)一步考察。性別對造模的影響也無統(tǒng)一結(jié)論，有研究發(fā)現(xiàn)雌鼠的尿酸波動(dòng)大，但也有研究發(fā)現(xiàn)性別對HUA造模無影響，性別因素還需進(jìn)一步研究?，F(xiàn)階段常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物以大鼠為主，造模方法多采用尿酸酶抑制劑氧嗪酸鉀加尿酸前體物等聯(lián)合給藥，這類方法較穩(wěn)定，能長期實(shí)驗(yàn)，對動(dòng)物機(jī)體損害小。但人類的病情遠(yuǎn)比動(dòng)物模型復(fù)雜，尋找到科學(xué)、穩(wěn)定、可重復(fù)性高的造摸方法,是我們不斷追求的目標(biāo)。