李婷婷

廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院杏林分院 （福建廈門 361022）

目前，肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢，治療后的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率較高，且具有較高的致死率，為人類生命安全帶來了極大威脅[1]。在鑒別診斷方面，肝硬化結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)化為肝癌主要經(jīng)歷以下階段：再生結(jié)節(jié)、發(fā)育不良性結(jié)節(jié)、小肝癌和HCC。肝硬化結(jié)節(jié)分為再生結(jié)節(jié)（regenerative nodule，RN）和發(fā)育不良性結(jié)節(jié)（dysplastic nodules，DN），DN 又可分為低級別異型增生結(jié)節(jié)（Low-grade dysplastic nodules，L-DN）和高級別異型增生結(jié)節(jié)（High-grade dysplastic nodules，H-DN），RN 和L-DN 均屬良性病變，H-DN屬于癌前病變。對肝硬化結(jié)節(jié)癌變的早期鑒別診斷是指對H-DN、小肝癌的早期檢測，但由于H-DN和小肝癌血供變化不明顯，臨床檢查中無法精準(zhǔn)鑒別。因此，尋找準(zhǔn)確的檢測方法早期診斷肝硬化結(jié)節(jié)癌變情況對肝硬化患者具有重要意義。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，影像學(xué)檢查因其無創(chuàng)性和直觀性優(yōu)勢在臨床疾病診斷中的應(yīng)用較為廣泛。肝硬化結(jié)節(jié)的傳統(tǒng)影像學(xué)診斷方式為CT 和常規(guī)磁共振，但其敏感度和特異度均有待提升。超聲造影灌注時相分析能清晰地顯示微細(xì)血管和組織血流的灌注情況，增強(qiáng)圖像對比分辨率，有助于發(fā)現(xiàn)常規(guī)超聲難以明確診斷的HCC[2]。而普美顯是一種新型磁共振T1 增強(qiáng)造影劑，將肝膽特異性對比劑與非特異性細(xì)胞外對比劑相結(jié)合，在早期HCC 診斷中具有獨(dú)特的優(yōu)勢[3]。目前，國內(nèi)對于超聲造影灌注時相分析聯(lián)合普美顯磁共振增強(qiáng)成像用于肝硬化結(jié)節(jié)癌變早期鑒別診斷的相關(guān)性研究較少，基于此，本研究旨在探究超聲造影灌注時相分析聯(lián)合普美顯磁共振增強(qiáng)成像在肝硬化結(jié)節(jié)癌變早期鑒別診斷中的價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年9 月至2021 年9 月于我院就診的52 例肝硬化患者為研究對象，其中男30 例，女22 例，年齡35～72 歲，平均（52.61±8.24）歲；結(jié)節(jié)直徑6～20 mm，平均直徑（12.26±3.15）mm。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，患者均對本研究知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理活檢確診為肝硬化者；年齡≥18 歲；配合度高，依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有腹部其他惡性腫瘤；對本研究使用造影劑過敏；精神障礙。

1.2 方法

52 例肝硬化患者分別進(jìn)行超聲造影灌注時相分析和普美顯磁共振增強(qiáng)成像檢測。

超聲造影灌注時相分析：采用LOGIQ E9 彩色多普勒超聲診斷儀（美國GE 公司），腹部凸陣探頭，探頭頻率1.0～6.0 MHz，造影劑[聲諾維（SonoVue，意大利Bracco 公司）]與9g/L 的0.9%氯化鈉溶液制成混懸液5 ml。每次經(jīng)外周靜脈采用團(tuán)注法，注入混懸液2.5 ml，隨后使用5 ml 0.9%氯化鈉溶液進(jìn)行沖洗；保存實(shí)時動態(tài)造影圖像，觀察動脈期（開始注射對比劑后8～30 s）、門脈期（31～120 s）及延遲期（121～360 s）造影增強(qiáng)特征。

普美顯磁共振增強(qiáng)成像：患者取仰臥位，檢查醫(yī)師以1 ml/s 的注射速度經(jīng)患者外周靜脈推注普美顯（德國Bayer Pharma AG，10 ml，注冊證號H20150175），劑量0.025 mmol/kg，注射完畢后用20 ml 的0.9%氯化鈉注射液沖管，隨后用FS-T1WI-3D VIBE 序列進(jìn)行全肝動態(tài)增強(qiáng)掃描，掃描時囑患者憋氣，每次掃描時間15 s 左右，對比劑注射20 min 后，再行橫斷位及冠狀位脂肪抑制全肝掃描。

所有患者影像學(xué)檢查完成后均接受肝臟穿刺活檢。由2 名臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的影像醫(yī)師共同進(jìn)行分析，協(xié)商一致后得出結(jié)果，首先觀察超聲造影灌注時相分析及普美顯動態(tài)增強(qiáng)掃描圖像，記錄病灶數(shù)量并確定診斷結(jié)果，隨后分析增強(qiáng)掃描肝膽期圖像，確定診斷結(jié)果。

1.3 評價指標(biāo)

超聲造影灌注時相分析依據(jù)國際超聲造影臨床應(yīng)用指南定性診斷肝內(nèi)結(jié)節(jié)的性質(zhì)，RN 和L-DN等肝硬化結(jié)節(jié)以動脈期、門脈期、延遲期均呈等增強(qiáng)為主要表現(xiàn)，H-DN 以動脈期低增強(qiáng)、門脈期等增強(qiáng)、延遲期低等增強(qiáng)為主要表現(xiàn)。其中RN和L-DN屬于良性病變，H-DN 和小肝癌屬于惡性病變。普美顯動態(tài)增強(qiáng)中出現(xiàn)動脈期病灶明顯強(qiáng)化，門脈期、延遲期強(qiáng)化迅速廓清，呈“快進(jìn)快出”的特點(diǎn)，肝膽期病灶呈低攝取，則診斷為肝硬化結(jié)節(jié)癌變或小肝癌。以穿刺活檢的病理診斷結(jié)果為“金標(biāo)準(zhǔn)”，分析超聲造影灌注時相分析和普美顯增強(qiáng)掃描對肝硬化結(jié)節(jié)癌變早期的鑒別診斷價值。聯(lián)合診斷時若有一種及以上檢測方法診斷為H-DN 或小肝癌，即確診該患者為肝硬化結(jié)節(jié)癌變患者。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，肝硬化結(jié)節(jié)和HCC 資料以例表示，采用χ2檢驗(yàn)，并分別與“金標(biāo)準(zhǔn)”作一致性評價，獲取Kappa值；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病理診斷結(jié)果

病理穿刺活檢結(jié)果顯示小肝癌患者5 例，小肝癌患者中病灶直徑均＜10 mm；病灶位置：肝左葉2 例，肝右葉3 例；Edmondson 分級：Ⅰ級2 例，Ⅱ級1 例，Ⅳ級2 例。H-DN 患者7 例，RN 和L-DN等肝硬化結(jié)節(jié)患者40 例。

2.2 兩種檢查方式的診斷效能

超聲造影灌注時相分析與普美顯磁共振增強(qiáng)成像在肝硬化結(jié)節(jié)癌變早期診斷中的靈敏度分別為58.33%（7/12）和75.00%（9/12），特異度分別為95.00%（38/40）和90.00%（36/40），準(zhǔn)確率分別為86.54%（45/52）和86.54%（45/52），癌變預(yù)測值分別為77.78%（7/9）和69.23%（9/13），良性病變預(yù)測值分別為88.37%（38/43）和92.31%（36/39），Kappa值分別為0.584 和0.631，見表1～2。

表1 超聲造影灌注時相分析在肝硬化結(jié)節(jié)癌變早期鑒別診斷中的效能分析（例）

表2 普美顯磁共振增強(qiáng)成像在肝硬化結(jié)節(jié)癌變早期鑒別診斷中的效能分析（例）

2.3 聯(lián)合檢查的診斷效能

聯(lián)合檢查在肝硬化結(jié)節(jié)癌變早期診斷中的靈敏度為83.33%（10/12），特異度為90.00%（36/40），準(zhǔn)確率為88.46%（46/52），癌變預(yù)測值為71.43%（10/14），良性病變預(yù)測值為94.74%（36/38），Kappa值為0.693，見表3。

表3 聯(lián)合檢查在肝硬化結(jié)節(jié)癌變早期鑒別診斷中的效能分析（例）

3 討論

HCC 是一個連續(xù)的、多步驟進(jìn)展的癌變病理過程，肝硬化的病理發(fā)展過程會經(jīng)歷多種結(jié)節(jié)樣病變，并最終進(jìn)展為肝癌，給患者的生命安全造成極大威脅。H-DN 和小肝癌是肝癌的早期階段，由于H-DN 和小肝癌大多為富血供的病灶，常規(guī)CT 和超聲無法有效區(qū)別H-DN 和小肝癌。因此，尋找更有效的診斷方式對提高肝硬化結(jié)節(jié)癌變的診斷率具有重要意義。

肝硬化的主要病理特征為肝細(xì)胞彌漫性變性、壞死，進(jìn)一步出現(xiàn)纖維組織增生及肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀再生等。H-DN 或小肝癌的內(nèi)部會出現(xiàn)脂肪浸潤或結(jié)節(jié)梗死[4]。但由于部分患者肝硬化結(jié)節(jié)形成后，肝臟內(nèi)部信號不均，導(dǎo)致超聲造影灌注時相分析時呈現(xiàn)高低混雜信號，此時肝硬化結(jié)節(jié)早期癌變則難以有效鑒別。普美顯作為低蛋白結(jié)合率的親水化合物，其進(jìn)入血液后到達(dá)肝臟，可快速滲透肝內(nèi)毛細(xì)血管，從而達(dá)到平衡狀態(tài)，其分子中含有的Gd+，可增加T1 弛豫率，進(jìn)而縮短T1 弛豫時間。此外，還具有肝細(xì)胞特異性攝取高的特點(diǎn)。因此，該造影劑同時具有普通造影劑的動態(tài)增強(qiáng)作用和肝膽特異期顯像功能，能有效觀察肝臟病變。同時，該造影劑通過肝細(xì)胞膜表面的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)進(jìn)入肝細(xì)胞后能停留較長時間，可為磁共振檢查提供充足的掃描時間窗，再通過肝細(xì)胞膜上的多耐藥蛋白載體進(jìn)入膽道系統(tǒng)，隨后排出體外。美普顯在膽道排泄和腎臟排泄作用下，用藥后24 h 即可完全從血漿中清除。普美顯不僅可實(shí)現(xiàn)動態(tài)增強(qiáng)成像，還可提供肝膽系統(tǒng)功能特異性成像。該對比劑可在注射后提供良好的診斷圖像。靜脈注射普美顯后，數(shù)分鐘即可進(jìn)入肝細(xì)胞，且能存在較長時間，注射后20 min 能夠顯示肝膽系統(tǒng)，即肝膽期。在這一階段內(nèi)，若肝細(xì)胞發(fā)生癌變，則肝細(xì)胞攝取普美顯的過程會受到阻礙[5]，相應(yīng)病變區(qū)域內(nèi)的肝實(shí)質(zhì)信號強(qiáng)度較正常肝實(shí)質(zhì)低，故病灶可清晰顯示。普美顯既可通過肝臟代謝，又可通過腎臟代謝，若肝功能受損，肝膽排泄量減少，則泌尿系統(tǒng)排泄功能可增強(qiáng)[6]。本研究結(jié)果顯示，超聲造影灌注時相分析與普美顯磁共振增強(qiáng)成像在肝硬化結(jié)節(jié)癌變早期診斷中的敏感度分別為58.33%和75.00%，特異度分別為95.00%和90.00%，準(zhǔn)確率分別為86.54%和86.54%，表明普美顯對肝硬化結(jié)節(jié)癌變早期具有較高的診斷敏感性，可提高小肝癌確診率，減少漏診。此前有研究表明，普美顯對直徑≤1 cm 的肝細(xì)胞腫瘤具有較高的發(fā)現(xiàn)率和診斷率[7]，與本研究結(jié)果相似。

在靜脈注射普美顯20 min 之后，肝細(xì)胞可有效吸收注射劑量的一半，增強(qiáng)掃描后，正常肝細(xì)胞由于攝取造影劑而呈現(xiàn)高信號，病變肝細(xì)胞功能受損，無法攝取造影劑或攝取的劑量較少，呈現(xiàn)為低信號[9]。本研究結(jié)果中，聯(lián)合檢查在肝硬化結(jié)節(jié)癌變早期診斷中的敏感度為83.33%，特異度為90.00%，準(zhǔn)確率為88.46%，表明聯(lián)合檢查在肝硬化結(jié)節(jié)癌變診斷中具有更高的敏感度，可減少漏診。原因可能在于，超聲造影灌注時相分析通過注射造影劑增強(qiáng)血流回聲信號，顯示組織的灌注情況，大大提高了對肝硬化結(jié)節(jié)癌變早期的定性診斷率；而普美顯磁共振增強(qiáng)成像可從組織學(xué)層面反映病灶的真實(shí)特點(diǎn)，因肝硬化良性結(jié)節(jié)中肝細(xì)胞功能正常，故能正常攝取造影劑，呈現(xiàn)高信號；肝硬化結(jié)節(jié)癌變過程中肝細(xì)胞功能存在不同程度的損傷，無法正常攝取造影劑，故呈現(xiàn)低信號，與相鄰正常肝實(shí)質(zhì)呈現(xiàn)的高信號形成鮮明對比，使聯(lián)合診斷的敏感性顯著提高。此前有研究表明，小肝癌中普美顯成像肝膽期呈現(xiàn)稍高或等信號，其病理檢查結(jié)果較呈現(xiàn)低信號的小肝癌分化程度更高[10]。但關(guān)于普美顯用于肝細(xì)胞肝癌不同病理分級的機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

綜上所述，超聲造影灌注時相分析聯(lián)合普美顯磁共振增強(qiáng)成像在肝硬化結(jié)節(jié)癌變早期診斷中具有較高的敏感度，可提高H-DN 和小肝癌的診斷率。但本研究存在一定不足之處，確診為小肝癌患者樣本過少，無法確定其準(zhǔn)確性是否有統(tǒng)計學(xué)意義，有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究。