王前 王嘉 李玉紅 劉二勇 周林

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis, MTB)感染引起的傳染性疾病，主要感染肺部(肺結(jié)核)，但同時(shí)也可以累及全身其他部位(肺外結(jié)核)，是嚴(yán)重危害兒童健康的全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。14歲及以下兒童占全球結(jié)核病負(fù)擔(dān)的11%，但卻占結(jié)核病死亡例數(shù)的14%，低齡是死亡和重癥的主要危險(xiǎn)因素(80%的兒童死亡患者發(fā)生在5歲以下)[2-3]。我國(guó)是全球結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，2021年我國(guó)結(jié)核病監(jiān)測(cè)信息顯示，全國(guó)兒童結(jié)核病的登記報(bào)告率占肺結(jié)核總患者報(bào)告發(fā)病的1.3%[2]。

而成人繼發(fā)性結(jié)核病多源于兒童時(shí)期的結(jié)核感染，因此兒童結(jié)核病一定程度上反映了未來(lái)成年人患結(jié)核病的水平[3]。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)認(rèn)為兒童結(jié)核病可反映某一地區(qū)或國(guó)家近期感染MTB現(xiàn)狀并可作為遠(yuǎn)期疫情的預(yù)測(cè)指標(biāo)[4-5]。早發(fā)現(xiàn)和早診斷是治療和終止結(jié)核病的首要環(huán)節(jié)，提高對(duì)兒童結(jié)核病的認(rèn)識(shí)，增加對(duì)兒童結(jié)核病預(yù)防、診治的投入，是有效控制發(fā)病和病死的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對(duì)兒童和成人結(jié)核病的控制具有重要意義。筆者就兒童結(jié)核病發(fā)病和危害、疫情特征、防控面臨的難點(diǎn)進(jìn)行概述，助力兒童結(jié)核病防治。

一、兒童結(jié)核病發(fā)病與危害

兒童結(jié)核病傳播主要有以下幾種方式：(1)最主要的傳播途徑是經(jīng)呼吸道和空氣飛沫傳播；(2)通過(guò)消化道和其他接觸途徑傳播較為少見(jiàn)；(3)先天性結(jié)核病主要通過(guò)母嬰的垂直傳播。痰中帶菌的肺結(jié)核患者是主要的傳染源，MTB病原學(xué)檢查陽(yáng)性或胸部影像學(xué)檢查有空洞病變患者與傳染源的傳染性密切相關(guān)，通風(fēng)不良且狹小的空間和MTB菌株的傳播力也是影響MTB傳播的因素[3]。

兒童感染MTB的風(fēng)險(xiǎn)與接觸程度有關(guān)，具有家庭成員結(jié)核病接觸史的兒童，患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)是沒(méi)有結(jié)核病接觸史兒童的8～9倍；且初次感染后的12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)較高，特別是前6個(gè)月內(nèi)比例最高[6]；故而，與傳染性結(jié)核病患者的明確接觸史對(duì)兒童結(jié)核病診斷具有重要意義，而且年齡越小其接觸史的意義越大。結(jié)核病接觸史主要指密切接觸史，如生活在一起的父母或家庭成員等；明確的結(jié)核病接觸史是指在過(guò)去的12個(gè)月內(nèi)與活動(dòng)性肺結(jié)核患者同處一室12 h以上，如教師、保育員等；但對(duì)于學(xué)齡期的青少年來(lái)說(shuō)，由于其接觸人群范圍較廣，即使家庭成員沒(méi)有活動(dòng)性肺結(jié)核病史，也不能判定結(jié)核病接觸史為陰性[7]。

由于兒童正處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，各組織器官及免疫功能尚未成熟，抵抗力較差，MTB一旦被吸入更容易造成感染。當(dāng)MTB通過(guò)空氣飛沫經(jīng)氣管-支氣管到達(dá)終末支氣管和肺泡時(shí)，經(jīng)宿主的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞攜帶至局部淋巴結(jié)，MTB緩慢生長(zhǎng)數(shù)周后，發(fā)生發(fā)展過(guò)程有以下幾個(gè)方向：部分感染者被激活的免疫系統(tǒng)可殺滅并清除入侵的MTB；而一些感染者則在感染部位周?chē)纬煞烙韪?，MTB進(jìn)入休眠狀態(tài)即結(jié)核分枝桿菌潛伏感染狀態(tài)，該狀態(tài)不屬于疾病狀態(tài)，也無(wú)傳染性，當(dāng)機(jī)體免疫力下降時(shí)部分結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者會(huì)發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核?。贿€有部分感染者在肺內(nèi)如肺門(mén)部位形成原發(fā)性損傷即炎癥實(shí)變?cè)?Ghon結(jié)節(jié))，屬于肉芽腫炎性病變，多數(shù)兒童在此階段沒(méi)有臨床癥狀；另外，在某些情況下，MTB于機(jī)體感染初期就進(jìn)入了血流，并隨血流進(jìn)入身體的其他部位，如骨骼、淋巴結(jié)或腦。原發(fā)感染過(guò)程中少數(shù)免疫力差、感染嚴(yán)重的兒童可發(fā)生急性血行播散性結(jié)核病和結(jié)核性腦膜炎等。隨著機(jī)體對(duì)MTB的特異性免疫力逐漸升高，兒童體內(nèi)的大部分MTB被機(jī)體清除。一旦機(jī)體免疫力低下時(shí)，潛伏的MTB生長(zhǎng)繁殖進(jìn)展為繼發(fā)性結(jié)核病。由于兒童結(jié)核病的臨床癥狀具有多樣性且缺乏特異性，同時(shí)兒童結(jié)核病容易被其他基礎(chǔ)疾病所掩蓋，如肺炎、HIV感染和營(yíng)養(yǎng)不良，用常規(guī)的痰涂片檢查方法難以發(fā)現(xiàn)MTB，常被誤診為感冒或其他肺部感染，導(dǎo)致兒童結(jié)核病診斷延誤。與成人結(jié)核病不同，兒童更易合并肺外結(jié)核，約占兒童結(jié)核病的50%。兒童肺外結(jié)核最多見(jiàn)的是淋巴結(jié)結(jié)核，其次是中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核、結(jié)核性胸膜炎、粟粒性或播散性結(jié)核、骨結(jié)核[1]，結(jié)核性腦膜炎是兒童結(jié)核病中最嚴(yán)重的類(lèi)型，也是兒童結(jié)核病致死、致殘的主要原因[8]。

二、兒童結(jié)核病疫情

兒童結(jié)核病疫情資料主要來(lái)自WHO全球結(jié)核病報(bào)告、我國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告和公開(kāi)發(fā)表論文等。我國(guó)曾于1979、1984/1985、1990、2000年開(kāi)展了4次全國(guó)兒童結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查。

(一)全球兒童結(jié)核病疫情

2022年WHO報(bào)告顯示[2]：估算2021年全球新發(fā)結(jié)核病患者1060萬(wàn)例，其中兒童結(jié)核病患者約120萬(wàn)例，占11%；全球估算結(jié)核病死亡患者為141.3萬(wàn)例，其中兒童結(jié)核病死亡患者約20萬(wàn)例，占14%。研究表明，2012—2018年全球結(jié)核病發(fā)病率總體呈逐年下降趨勢(shì)，但兒童結(jié)核病的發(fā)病率和死亡率負(fù)擔(dān)卻有所增加[9]。與成年人相比，兒童結(jié)核病缺乏典型臨床表現(xiàn)和影像學(xué)改變、病原學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性率低，報(bào)告率較低，疾病負(fù)擔(dān)可能被低估[10-11]。

Chiang等[12]開(kāi)展的Meta分析顯示，兒童結(jié)核性腦膜炎的死亡風(fēng)險(xiǎn)為19.3%。兒童耐藥結(jié)核病疫情嚴(yán)重。Jenkins和Yuen[13]估算全球每年新發(fā)兒童耐多藥肺結(jié)核2.5萬(wàn)～3.2萬(wàn)例。Dodd等[14]研究發(fā)現(xiàn)，兒童結(jié)核病患者中存在大量耐藥患者且非洲和東南亞地區(qū)兒童耐藥結(jié)核病患者的比例較高。

(二)我國(guó)兒童結(jié)核病疫情

1979—2000年我國(guó)開(kāi)展的4次全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示：0～14歲兒童結(jié)核感染率分別為8.8%、9.6%、7.5%和9.0%[15]；1979年、1990年和2000年兒童活動(dòng)性肺結(jié)核的患病率分別為241.7/10萬(wàn)、172.1/10萬(wàn)和91.8/10萬(wàn)，呈緩慢下降趨勢(shì)。2001—2010年全國(guó)兒童肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率由9.3/10萬(wàn)下降至4.0/10萬(wàn)[16]。孫閃華等[17]研究發(fā)現(xiàn)，2011—2020年北京市報(bào)告的兒童結(jié)核病發(fā)病率呈下降趨勢(shì)。 2021年我國(guó)14歲及以下兒童有2.5339億，兒童肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病患者有7966例，報(bào)告發(fā)病率為3.1/10萬(wàn)，占我國(guó)肺結(jié)核患者報(bào)告發(fā)病的1.3%。2020年, 我國(guó)全死因監(jiān)測(cè)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)點(diǎn)的結(jié)核病死亡數(shù)據(jù)顯示，14歲及以下兒童報(bào)告死亡12例，死亡率為0.03/10萬(wàn)。我國(guó)兒童結(jié)核病總耐藥率為14.7%～55%，耐多藥率為1.3%～22%[18-21]。結(jié)核性腦膜炎是最嚴(yán)重的肺外結(jié)核類(lèi)型，多發(fā)于5歲以下兒童，病死率高，后遺癥多，嚴(yán)重威脅患兒的生命安全[22]。在山東，肺結(jié)核、結(jié)核性胸膜炎和淋巴結(jié)結(jié)核的比例呈上升趨勢(shì)[23]。我國(guó)北部、中部和西部地區(qū)的結(jié)核病耐藥率較高，中南地區(qū)較低[24-25]。結(jié)核病疫情嚴(yán)重程度與社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素密切相關(guān)，如貧困、營(yíng)養(yǎng)不良和過(guò)度擁擠等[26-27]。

三、兒童結(jié)核病防控面臨的難點(diǎn)

(一)兒童結(jié)核病防治體系亟待健全

兒童結(jié)核病診療能力不足，兒童結(jié)核病患者就診困難。一方面，兒童醫(yī)院、綜合醫(yī)院兒科因擔(dān)心結(jié)核病傳染，多不愿收治兒童結(jié)核病患者；另一方面，結(jié)核病專(zhuān)科醫(yī)院、結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)生，多缺乏兒童疾病的診斷及治療經(jīng)驗(yàn)，主要收治成人結(jié)核病。

(二)對(duì)兒童結(jié)核病總體疫情不清楚

2020年我國(guó)登記治療管理的活動(dòng)性肺結(jié)核患者為627 095例，其中0～14歲兒童肺結(jié)核患兒6932例，占全人口肺結(jié)核患者的1.1%。2022年WHO報(bào)告顯示在按年齡進(jìn)行結(jié)核病患者上報(bào)的國(guó)家中，我國(guó)兒童結(jié)核病的上報(bào)率遠(yuǎn)低于全球平均水平[2，28]。按照《中華人民共和國(guó)傳染病防治法》，各醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)僅報(bào)告和登記兒童肺結(jié)核發(fā)病例數(shù)，對(duì)兒童肺外結(jié)核沒(méi)有規(guī)范的登記報(bào)告，故對(duì)兒童結(jié)核病總體疫情尚不清楚。

(三)兒童結(jié)核病患者診斷困難、發(fā)現(xiàn)不足

目前，兒童結(jié)核病診斷存在的主要問(wèn)題：一是首診醫(yī)院醫(yī)生對(duì)結(jié)核病重視度不夠，造成兒童結(jié)核病漏診或誤診[27-28]；二是兒童結(jié)核病臨床癥狀不典型、起病隱匿，加大兒童結(jié)核病診斷難度，導(dǎo)致兒童結(jié)核病的發(fā)現(xiàn)率遠(yuǎn)低于實(shí)際感染率；三是現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)室診斷方法的局限性，涂片鏡檢在兒童結(jié)核病的敏感度低于15%[28]、MTB培養(yǎng)的敏感度僅為20.0%～46.4%[27-30]，WHO推薦的GeneXpert MTB/RIF在兒童結(jié)核病的敏感度為51%～66%[27-30]，但該方法由于需要昂貴的儀器和試劑耗材，在基層醫(yī)院的推廣應(yīng)用受到一定限制；四是兒童肺結(jié)核多為原發(fā)性肺結(jié)核，表現(xiàn)為支氣管淋巴結(jié)結(jié)核、粟粒性肺結(jié)核等，很少出現(xiàn)肺部的慢性空洞，因此兒童肺內(nèi)MTB的載量很低，再加上嬰幼兒不會(huì)排痰，即使有痰，也常吞入胃中，增加了兒童患者病原學(xué)檢查的難度。

(四)兒童結(jié)核病治療存在的阻礙

兒童結(jié)核病治療需要更加嚴(yán)格地遵循“早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程”的結(jié)核病治療原則。但是，目前大多數(shù)抗結(jié)核藥物缺少兒童劑型，需使用成人劑型進(jìn)行劑量折算后給兒童服用，易造成劑量偏差。其次，兒童抗結(jié)核藥物的推薦使用劑量多數(shù)是從成人研究數(shù)據(jù)外推而來(lái)，缺乏兒童抗結(jié)核藥物藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)研究數(shù)據(jù)和基于兒童數(shù)據(jù)的抗結(jié)核治療方案。藥物濃度不足不僅影響治療效果，也是誘導(dǎo)耐藥產(chǎn)生的主要因素。

(五)兒童抗結(jié)核預(yù)防性治療進(jìn)展緩慢

對(duì)結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者抗結(jié)核預(yù)防性治療已被證實(shí)是防止結(jié)核病發(fā)生的一項(xiàng)非常有效的手段。聯(lián)合國(guó)可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)(UN SDGs)以及WHO終止結(jié)核病策略(End TB Strategy)希望在2030年時(shí)，將2015年的結(jié)核病發(fā)病率和死亡率分別降低80%和90%[31]。為加快這一進(jìn)程，2018年9月召開(kāi)的首次聯(lián)合國(guó)結(jié)核病高級(jí)別會(huì)議通過(guò)決議，承諾到2022年為至少400萬(wàn)名5周歲以下兒童密切接觸者提供抗結(jié)核預(yù)防性治療。然而，2018—2021年4年間，全球符合接受結(jié)核病預(yù)防性用藥治療的5周歲以下兒童人數(shù)僅為160萬(wàn)例(相當(dāng)于2018—2022年5年間全球目標(biāo)400萬(wàn)例的40%),年齡越小越容易被丟失[2]。

我國(guó)已有針對(duì)密切接觸者開(kāi)展抗結(jié)核預(yù)防性治療的政策、技術(shù)規(guī)范和指南?！吨袊?guó)結(jié)核病防治工作技術(shù)指南》[32]明確了針對(duì)5 歲以下兒童和學(xué)生密切接觸者等重點(diǎn)人群開(kāi)展抗結(jié)核預(yù)防性治療。但是，抗結(jié)核預(yù)防性治療尚未被納入我國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃，目前只對(duì)部分人群開(kāi)展了抗結(jié)核預(yù)防性治療工作，治療人數(shù)較少。

四、對(duì)未來(lái)我國(guó)兒童結(jié)核病防控的應(yīng)對(duì)策略與建議

2022年，WHO發(fā)布了《世界衛(wèi)生組織結(jié)核病整合指南模塊5：兒童以及青少年結(jié)核病管理》[33]及其配套的實(shí)施手冊(cè)，對(duì)兒童及青少年結(jié)核病診斷、治療和關(guān)懷管理模式進(jìn)行了更新。如若得到廣泛采納和執(zhí)行，尤其是在結(jié)核病高發(fā)地區(qū)，將有助于克服兒童和青少年診斷和管理方面的諸多挑戰(zhàn)。

(一)建立健全兒童結(jié)核病防治體系，為兒童結(jié)核病提供診療保障

建立健全兒童結(jié)核病防治體系，是防治兒童結(jié)核病的基礎(chǔ)。合理配置醫(yī)療資源，探索將兒童醫(yī)院或者具備兒科診療資質(zhì)的綜合醫(yī)院設(shè)立為兒童結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院，完善兒童結(jié)核病診治相關(guān)指南，同時(shí)加強(qiáng)兒童結(jié)核病診斷及治療能力培訓(xùn)，提升兒童結(jié)核病救治能力。

(二)完善兒童結(jié)核病的登記報(bào)告制度

建立疾病預(yù)防控制中心和兒童結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的定期溝通交流機(jī)制，發(fā)揮疾病預(yù)防控制系統(tǒng)在兒童結(jié)核病防治工作的牽頭指導(dǎo)和考核評(píng)價(jià)的作用。WHO推薦對(duì)接受抗結(jié)核治療的所有兒童結(jié)核病患者(包括肺外結(jié)核患者)，按照0～4歲和5～14歲 2個(gè)年齡段進(jìn)行登記和管理。在國(guó)家結(jié)核病防治規(guī)劃和相關(guān)技術(shù)規(guī)范中，需進(jìn)一步完善兒童結(jié)核病登記報(bào)告制度，規(guī)范兒童肺結(jié)核及肺外結(jié)核的登記報(bào)告，建立兒童結(jié)核病監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)體系，控制兒童結(jié)核病疫情。

(三)對(duì)與病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核患者密切接觸的兒童進(jìn)行主動(dòng)篩查

對(duì)與病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核患者密切接觸者的5歲以下兒童進(jìn)行主動(dòng)篩查，對(duì)未發(fā)病或者結(jié)核感染篩查試驗(yàn)陰性的密切接觸者，在半年后和1年后應(yīng)再次進(jìn)行癥狀篩查，發(fā)現(xiàn)有癥狀者立即轉(zhuǎn)診至定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)一步檢查[32]。WHO推薦使用GeneXpert MTB/RIF Ultra用于兒童結(jié)核病診斷：兒童如有結(jié)核感染的癥狀及體征，GeneXpert MTB/RIF Ultra可作為初始診斷檢查和是否存在利福平耐藥的檢測(cè)，檢測(cè)標(biāo)本為痰液、鼻咽部吸取物、胃液吸取物、大便。同時(shí)，應(yīng)重視兒童結(jié)核病診斷與鑒別診斷，減少漏診及誤診。另外，加快研發(fā)快速準(zhǔn)確、適宜兒童結(jié)核病診斷的新型技術(shù)，是實(shí)現(xiàn)終結(jié)結(jié)核流行不可忽視的重要環(huán)節(jié)。

(四)規(guī)范兒童結(jié)核病治療，加強(qiáng)相關(guān)研究

確保適宜兒童抗結(jié)核治療的藥物劑量及方案，確保治療安全性及有效性，是解決兒童結(jié)核病治療所面臨挑戰(zhàn)的應(yīng)對(duì)策略之一。充分利用現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)和資源進(jìn)行規(guī)范治療，有利于提高兒童結(jié)核病的治愈率。為克服依賴(lài)成人藥物劑型可能導(dǎo)致的服藥劑量不準(zhǔn)確、提高兒童服藥依從性及治療效果，研發(fā)兒童友好型藥物極為重要。但是，由于兒童抗結(jié)核藥物的市場(chǎng)需求量較小，缺乏商業(yè)激勵(lì)，因此，研發(fā)兒童友好型抗結(jié)核藥物需要國(guó)家和相關(guān)機(jī)構(gòu)給予大力的支持和投資。同時(shí)，亟需加快開(kāi)展兒童抗結(jié)核藥物藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)的科學(xué)研究，以制訂適宜我國(guó)兒童結(jié)核病的治療方案，并應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

(五)推進(jìn)兒童抗結(jié)核預(yù)防性治療工作

加強(qiáng)培訓(xùn)，提高內(nèi)科和兒科醫(yī)師對(duì)兒童抗結(jié)核預(yù)防性治療的認(rèn)知。加強(qiáng)公共、社會(huì)支持和健康宣教，包括兒童在整個(gè)系統(tǒng)治療過(guò)程中的營(yíng)養(yǎng)、心理、健康設(shè)施支持和以家庭為中心的護(hù)理。提高服藥者及其家屬對(duì)抗結(jié)核預(yù)防性治療的接受度，減輕患者和家庭負(fù)擔(dān)，關(guān)愛(ài)兒童健康。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)王前：醞釀、論文撰寫(xiě)和修改；王嘉、李玉紅和劉二勇：收集資料、行政和技術(shù)支持；周林：醞釀、技術(shù)支持、文章修改和指導(dǎo)