潘琪妮，黃惠橋，陶品月，張桂寧，李 宏，陳 林，李小紅，李 季

廣西醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院，廣西 530000

在腸道系統(tǒng)中，各個微生物菌種維持著動態(tài)平衡。但當機體受到內外環(huán)境不同刺激時，腸道菌群在種類、數(shù)量、比例上發(fā)生改變，最終造成腸道內菌群紊亂失調，則為腸道菌群失調[1-2]。多項研究均證明，危重癥病人存在腸道菌群失調，比例高達50%［3-5］，腸道菌群失調會加重病情，對重癥病人預后造成嚴重的影響［6］。中醫(yī)藥對腸道菌群紊亂的治療起著相當重要的作用[7]，穴位貼敷療法是一種中醫(yī)外治療法，是將中藥敷貼于穴位上通過穴位刺激和藥物透皮吸收而起作用的方法[8-9]，穴位貼敷對腸胃的調節(jié)起到積極的作用[10]，在重癥腹瀉病人中具有較好的療效[11]。運動能促進腸道菌群的結構優(yōu)化，改善菌群多樣化，增加有益菌群數(shù)量，抑制病原菌,從而改善機體代謝和免疫調節(jié)，改善腸道微生態(tài)［12-13］。床上腳踏車運動作為康復運動的一種方式，是一種下肢主動和被動活動訓練，可以在機械通氣狀態(tài)下給重癥病人實施早期活動。床上腳踏車運動在重癥機械通氣病人的應用中已被證實是安全、可行的[14-15]。穴位貼敷療法通過皮膚、穴位隨經脈循行，通過經絡使藥物在相應組織器官發(fā)揮作用，從而調理臟腑、治療疾病，發(fā)揮一種內調節(jié)作用。床上腳踏車運動作為康復運動的一種方式，是一種外治療法。本研究將穴位貼敷與床上腳踏車運動相結合，通過內外防治的作用，探討其是否有利于改善重癥監(jiān)護室（ICU）腸道菌群失調病人的菌群失調程度。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年11月—2021年10月在我院ICU住院的148例腸道菌群失調病人作為研究對象。病人入住ICU 48 h內評估是否符合以下納入標準：年齡18～85歲；根據(jù)《腸道菌群失調診斷治療建議》[1]，符合Ⅰ～Ⅲ度腸道菌群失調癥；取得病人本人或家屬同意和配合，知曉研究風險和收益，簽署知情同意書。排除標準：腸道器質性及功能性疾病，如腸易激綜合征、潰瘍性結腸炎、腸道先天性免疫功能障礙等病人；合并胃腸切除術及胃腸疾病導致的胃腸功能嚴重障礙、腸瘺、腹腔高壓、穴位貼敷過敏者等；腹部及雙下肢有損傷及水腫者；有相關專家共識［16］中的床上活動禁忌證，無法接受床上腳踏車運動病人，包括腿部骨折、有臨時起搏器、雙下肢血栓、水腫、懷孕、病情不穩(wěn)定等病人；受試者依從性差，不能配合者。脫落標準：受試者依從性差，不按照要求治療者；研究過程中出現(xiàn)不可預料的病情變化、死亡等而無法繼續(xù)完成本研究者。按照完全隨機設計兩樣本均數(shù)比較時計算樣本量：n=2{(Zα+Zβ)×σ/ε}2。取檢驗水準α=0.05，檢驗β=0.20，經計算得每組納入29例病人，考慮存在20%病人脫落，每組納入37例病人。根據(jù)統(tǒng)計軟件產生148個不重復的隨機數(shù)字，由研究者按照隨機數(shù)字表分為對照組、穴位貼敷組、腳踏車組及聯(lián)合組，每組37個數(shù)字，由參與研究人員將其隱藏在密封不透光的信封里面保存，將信封打亂后在信封上按順序編號。將符合納入標準的病人根據(jù)病人入院順序進行編號，并根據(jù)編號依次拆取與編號相同的信封，根據(jù)所在信封內的分組，將病人分組進行干預。本研究經廣西醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準實施（倫理號：2020-KY0005），并且該臨床研究已經在中國臨床試驗注冊中心注冊。

1.2 干預方法

1.2.1 對照組 采用ICU常規(guī)治療和護理方法，包括給予抗生素控制感染、氧療及機械輔助通氣、腸內營養(yǎng)支持、維持體內酸堿及電解質平衡等常規(guī)治療。①營養(yǎng)支持：根據(jù)病人的病情給予我院營養(yǎng)科配制的營養(yǎng)液腸內營養(yǎng)混懸液(TPF)或者腸內營養(yǎng)混懸液(SP)用于營養(yǎng)支持。②常規(guī)口服藥物：針對菌群失調病人有腹瀉者給予蒙脫石散治療，采用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療腸道菌群失調，每日3次，每次4粒；采用枸櫞酸莫沙必利片，促進胃腸功能恢復，每日3次，每次1片。③康復運動：指導病人常規(guī)活動，由康復師給予被動的四肢關節(jié)活動、肌肉按摩、肢體屈伸運動，活動從肢體大關節(jié)向小關節(jié)依次進行，每個關節(jié)的每項運動做20 次，每天上下午各1次，每次20 min。④抗生素：根據(jù)病人的感染程度及病情，選擇合適的抗生素進行治療。

1.2.2 穴位貼敷組 在對照組基礎上進行干預，持續(xù)干預2周。貼敷藥物成分包括茯苓3 g、白術3 g、黃芪3 g、吳茱萸1 g，由我院中藥房配制成穴位貼。選天樞（雙側）、中脘、氣海、足三里（雙側）、三陰交（雙側）穴位。用法：每日2次，上下午各1次，每次30 min，持續(xù)干預14 d。參照中華人民共和國國家標準《腧穴名稱與定位》(GB/T 12346—2006)進行穴位定位。穴位貼敷操作要求：①消毒，研究者先用洗手液清洗雙手，再用75%的乙醇消毒病人穴位皮膚處。②貼敷方法，貼敷時應使穴貼中心藥物部分對準穴位，貼敷完成后輕輕按揉固定，防止穴貼黏附不穩(wěn)。注意事項：貼敷后注意觀察有無皮膚破損或者水皰，若出現(xiàn)較小水皰，無須特殊處理，保持局部干燥即可；若出現(xiàn)較大的水皰及嚴重的皮膚問題時，應立即停藥，并予對癥處理。

1.2.3 腳踏車組 ①重癥醫(yī)師負責調節(jié)呼吸機參數(shù)，護士負責氣道管理，康復治療師根據(jù)病人具體情況負責調節(jié)床上腳踏車運動的模式，模式選擇參考國內外相關文獻資料[17-19]：統(tǒng)一選擇固定智能模式下的無極模式，一檔15 r/min，每次20 min，上下午各1次。②腳踏車選擇玖健踏步訓練機（型號：JJKF03系列）。執(zhí)行護士將病人雙下肢分開處于功能位，床上腳踏車妥善固定放置雙下肢之間；用治療巾包裹病人雙小腿至雙足部分，將病人雙下肢置于腳踏車專用的固定支架上，用綁帶妥善固定雙下肢，按康復師選定腳踏車運動的模式、強度、時間開始活動。③注意實施過程中密切監(jiān)測病人的生命體征，一旦病情變化立即停止干預，并在下一次干預前嚴格評估病人是否能進行干預，以確保病人的安全。④床上腳踏車運動的暫停標準[20]：心率＜40/min或者＞130/min；平均動脈壓＜65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或＞110 mmHg；收縮壓＜80 mmHg或＞180 mmHg；呼吸頻率≥30/min；血氧飽和度（SpO2）＜88% ；病人煩躁不配合；主訴不耐受活動或拒絕；有管道移位、脫落以及跌倒、外傷等不良安全事件發(fā)生。

1.2.4 聯(lián)合組 穴位貼敷、腳踏車運動結合，具體實施步驟、方法同以上兩組。

1.3 評價指標

1.3.1 糞便球/桿菌比值 于治療第14天病人自然排便后，挑取2～3 g新鮮便盛于無菌便杯中30 min內送檢。挑取適量糞便，用無菌推片以30°～40°勻速推片，涂片面積約1 cm2，待涂片自然風干后，采用酒精燈進行預熱烘干后革蘭染色。染色完成后，油鏡下選取染色均勻處計數(shù)1 000個細菌，計算糞便球桿比[21]。判定標準參照《腸道菌群糞便涂片檢查圖譜》，以每個視野下細菌數(shù)量501～5 000個菌群為正常，101～500個細菌為Ⅰ度菌群失調，11～100個為Ⅱ度菌群失調，＜11個為Ⅲ度菌群失調[22]。

1.3.2 中醫(yī)臨床癥狀評分 治療前及治療后第14天記錄各項中醫(yī)癥狀評分，因腸道菌群失調的病人通常表現(xiàn)為腹瀉，此屬于中醫(yī)“瀉泄”的范圍，參照文獻[23]中提到的2017年泄瀉中醫(yī)內科病證診斷療效標準[24]和《中藥新藥臨床研究指導原則》[25]制定評分標準，本病主癥包括大便次數(shù)、大便性狀；次癥包括腹脹、腸鳴音、脫水貌、尿量、心率。將主、次中醫(yī)癥狀根據(jù)無、輕、中、重4個程度分別計為0分、3分、5分、7分。

1.3.3 臨床療效評價 參照《中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標準中醫(yī)病證診斷療效標準》[26]制定療效判定標準。治愈：經治療，病人的腹脹、腸鳴音等癥狀消失，排便次數(shù)及大便性狀恢復正常、不含黏液，排便次數(shù)為每天1次或2次,療效指數(shù)≥95%。顯效：經治療，病人腹脹、腸鳴音、脫水貌、尿量等現(xiàn)象明顯緩解或基本消失，其排便的次數(shù)為每天1～3次，其大便基本成形，其中所含的黏液明顯減少，療效指數(shù)70%～＜95%。有效：經治療，病人的腹脹、腸鳴音、脫水貌、尿量等現(xiàn)象有所好轉，其排便的次數(shù)為每天1～3次，仍為爛便、不成形，療效指數(shù)30%～＜70%。無效：經治療，病人的腹脹、腸鳴音、脫水貌、尿量以及排便異常等癥狀無改善，甚至加重，療效指數(shù)＜30%。計算公式（尼莫地平法），療效指數(shù)=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%?？傆行?治愈率+顯效率+有效率。

1.4 質量控制 本研究由2名護理研究生進行病例的納入、干預、指標檢測、數(shù)據(jù)收集及統(tǒng)計。實施干預前，由中醫(yī)科老師統(tǒng)一進行中醫(yī)培訓且考核結果為優(yōu)秀方可參加研究，實施過程由重癥醫(yī)師、中醫(yī)師進行指導及監(jiān)督，保證干預的質量以及相關評價指標評價的準確性。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0 軟件包進行統(tǒng)計處理與分析。服從正態(tài)分布的定量資料用均數(shù)±標準差（±s）進行描述，分別采用成組t檢驗、方差分析進行統(tǒng)計推斷。非正態(tài)分布的定量資料用中位數(shù)、四分位數(shù)[M(P25,P75)]描述，采用非參數(shù)檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 4組病人一般資料比較 因病情加重、不能耐受、病人改變意愿、死亡或出院等原因而被剔除病人：對照組4例，穴位貼敷組5例，腳踏車運動組2例，聯(lián)合組6例；最終納入對照組33例病人，穴位貼敷組32例，腳踏車組35例，聯(lián)合組31例病人。4組病人在性別、年齡、疾病診斷、病程、營養(yǎng)液、使用的抗生素等方面比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示組間均衡，4組病人具有可比性。見表1。

表1 4組病人一般資料比較

2.2 4組重癥病人腸道菌群失調改善程度比較 治療前，4組病人的腸道菌群失調程度比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），而治療第14天時，4組病人的腸道菌群失調程度比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療第14天時，經秩和檢驗兩兩比較，聯(lián)合組、腳踏車運動組、穴位貼敷組與對照組在病人腸道菌群失調改善程度上差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；其他組間在病人腸道菌群失調改善中差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。說明治療第14天時，聯(lián)合組、腳踏車運動組、穴位貼敷組對于調節(jié)腸道菌群失調改善程度優(yōu)于對照組，而聯(lián)合組與穴位貼敷組、腳踏車組相比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），尚不能說明哪種方法更優(yōu)。見表2。

表2 4組病人腸道菌群失調程度比較 單位：例（%）

2.3 4組病人腸道菌群失調臨床療效比較 治療第14天時，4組病人的腸道菌群失調臨床療效比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。經秩和檢驗兩兩比較，聯(lián)合組與對照組、聯(lián)合組與腳踏車運動組、穴位貼敷組與對照組在腸道菌群失調臨床療效上差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；其他組間病人腸道菌群失調改善差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。說明治療第14天時，聯(lián)合組與穴位貼敷組的腸道菌群失調臨床療效優(yōu)于對照組，聯(lián)合組的腸道菌群失調臨床療效優(yōu)于腳踏車組，而聯(lián)合組與穴位貼敷組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），尚不能說明哪種方法更優(yōu)。見表3。

表3 4組病人腸道菌群失調臨床療效比較 單位：例（%）

2.4 4組病人中醫(yī)癥狀積分比較 在治療前，4組病人的中醫(yī)主癥、次癥總積分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），而治療第14天時，4組病人的中醫(yī)主癥、次癥總積分比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。經秩和檢驗兩兩比較，主癥積分方面：聯(lián)合組與對照組、聯(lián)合組與腳踏車運動組、對照組與穴位貼敷組和腳踏車組相比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。說明治療第14天時，聯(lián)合組、穴位貼敷組與腳踏車組在中醫(yī)主癥積分改善方面優(yōu)于對照組，聯(lián)合組的改善程度優(yōu)于腳踏車組，而聯(lián)合組與穴位貼敷組相比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），尚不能說明哪種方法更優(yōu)。在中醫(yī)次癥積分方面：聯(lián)合組與其他3組在中醫(yī)次癥積分相比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；其他組間在病人中醫(yī)次癥積分改善中差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。說明治療第14天時，聯(lián)合組在中醫(yī)次癥積分改善方面優(yōu)于其他3組。見表4。

表4 4組病人中醫(yī)癥狀積分比較[M(P25,P75)] 單位：分

3 討論

3.1 穴位貼敷和腳踏車運動可改善重癥腸道菌群失調病人的腸道菌群失調程度，提高臨床療效 本研究結果顯示，治療第14天，4組的腸道菌群改善水平組間比較差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.002），兩兩比較中，穴位貼敷組及聯(lián)合組的腸道菌群改善水平及臨床治療效果優(yōu)于對照組，而腳踏車組與對照組臨床療效比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。分析原因為中藥的有效成分對腸道菌群具有調節(jié)作用，可維持腸道菌群平衡[27]。已有研究表明，中藥是通過調節(jié)腸道微生物結構達到治療目的，與此同時，菌群結構改變也會影響腸道菌群對中藥的代謝能力,從而影響中藥與腸道菌群的相互作用[28-29]。中藥穴位貼敷療法是將中藥貼敷于腧穴上，藥物有效成分會通過人體的腧穴以及肌膚吸收送達臟腑而發(fā)揮作用[30]。本研究采用的穴位貼敷中藥配方主要為白術、茯苓、黃芪、吳茱萸。白術味苦、甘，性溫，有燥濕健脾之效，能恢復脾運,對胃腸功能有雙向調節(jié)作用[31]。羅艷春等[32]認為白術可促使正常的腸道菌群生長，減少腸道炎癥，恢復腸道功能。茯苓又名白苓、云苓，性味甘，淡平，能健脾利水、寧心安神，歸心、肺、脾、腎經[33]。茯苓能促使腸道中產生有益菌,對腸道免疫系統(tǒng)起調節(jié)作用，并激活腸道過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）-γ信號通路[34]。《本草綱目》曰：“黃芪甘溫純陽……壯脾胃，三也”。黃芪味甘，性微溫，能補氣升陽，尤善補益脾胃之氣，增強免疫力[35]。實驗研究表明，黃芪能使腸道紊亂的小鼠腸道菌群得到改善[36]。吳茱萸性熱，味辛、苦，具有祛風散寒、舒張平滑肌、降逆止嘔之功，對胃黏膜有保護作用[37]。以上藥材配伍，可起到調理脾胃之氣、益氣健脾、調節(jié)胃腸功能的作用。聯(lián)合組為穴位貼敷及腳踏車組合進行干預，床上腳踏車運動在電流刺激下誘發(fā)儀器通過固定運轉帶動病人的蹬腿運動進行被動鍛煉，具有主動運動、抗阻運動及被動運動模式。Matsumoto等[38]首次發(fā)現(xiàn)運動可以改變小鼠體內腸道菌群結構后，運動成為影響腸道菌群的新興環(huán)境因素。有研究表明，運動能有效調節(jié)腸道菌群的分布，提高菌群多樣性，促進腸道微生態(tài)平衡[8,39]。運動會使得腸道組織細胞及腸道環(huán)境中的微生物受到氧化損傷刺激，誘導乙酸鹽、丁酸鹽等增加，減少促進結腸酸化的初級膽汁酸向次級膽汁酸的轉化[40]。初級膽汁酸具有抗微生物活性，膽汁酸通過刺激類桿菌的生長而導致腸道微生物群組成發(fā)生變化[41]。腸道中的丁酸鹽具有防止黏膜降解的作用，適度運動有利于增加腸道菌群多樣性并提高腸道內丁酸含量[42]。因此，腳踏車運動可調節(jié)重癥病人的腸道菌群變化，但機制尚未明確。穴位貼敷療法通過皮膚、穴位隨經脈循行，通過經絡使藥物在相應組織器官發(fā)揮作用，從而調理臟腑、治療疾病，發(fā)揮一種內調節(jié)作用。床上腳踏車運動作為康復運動的一種方式，是一種外治療法。本研究將穴位貼敷與床上腳踏車運動相結合，通過內外防治的作用，取得較好的臨床效果。

3.2 穴位貼敷和腳踏車運動均有利于減輕腸道菌群失調癥狀 本研究中醫(yī)主癥為大便次數(shù)及大便性狀，中醫(yī)次癥為腹脹、腸鳴音、脫水貌、尿量、心率。結果顯示，治療第14天后，中醫(yī)癥狀主癥積分及次癥積分與治療前相比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。穴位貼敷組、腳踏車組、聯(lián)合組改善中醫(yī)主癥積分均優(yōu)于對照組，聯(lián)合組優(yōu)于腳踏車組（P＜0.05）；在中醫(yī)次癥中，聯(lián)合組改善次癥臨床癥狀優(yōu)于其他3組（P＜0.05）。根據(jù)腸道菌群失調的臨床表現(xiàn)，中醫(yī)病名屬于“泄瀉”范疇?！毒霸廊珪ば篂a》指出：“泄瀉之本，無不由于脾胃”。腸道位于脾胃之下，功能之發(fā)揮均依賴于脾胃，泄瀉的治療當以健脾化濕為主[43]。本研究選擇天樞（雙側）、中脘、氣海、足三里（雙側）、三陰交（雙側）的穴位。天樞為大腸之募穴，調節(jié)大腸經氣及腸道運動，可有效調節(jié)腸道功能，是調節(jié)便秘及腹瀉之首選穴；氣海是任脈腧穴，肓之原穴，是治療真氣不足、臟氣虛憊之要穴，主治下腹疼痛、泄痢不止、脘腹脹滿等；中脘穴是胃募穴，可行氣通腑、消積導滯，是治療消化系統(tǒng)疾病的常用腧穴，有顯著的胃腸調節(jié)作用；足三里為足陽明經之合穴，為調理胃腸、溫養(yǎng)元陽之要穴，主治腹脹、腹痛、腸鳴、泄瀉等；三陰交穴位可調補肝、脾、腎三經氣血,主治腸鳴、腹脹、腹瀉等脾胃虛弱諸證。本研究的藥方白術、茯苓、黃芪、吳茱萸等組合的配伍藥物通過腧穴的作用，可達到溫補脾腎、調理脾胃之氣、調和腸胃的作用，改善泄瀉的臨床癥狀。有研究表明，床上腳踏車運動能改善ICU病人的腸道功能，增加腸蠕動[44]。于婷婷[45]將腳踏車運動應用于重癥病人的研究，結果顯示腳踏車運動組的腹瀉、胃潴留發(fā)生率、腸內營養(yǎng)劑量的增加與對照組比較差異具有統(tǒng)計學意義，證明了床上腳踏車運動能改善ICU機械通氣病人的胃腸功能。本研究結果顯示，腳踏車運動可改變病人的大便次數(shù)和大便性狀（P＜0.05），腳踏車組與對照組腸道菌群變化相比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），即本研究提出假說，腳踏車運動可通過介導腸道菌群的變化從而改善重癥病人的大便次數(shù)和大便性狀，但作用機制仍有待研究。同時也有研究表明，運動可調節(jié)腸道菌群變化從而預防和治療便秘[46]。但是運動干預腸道菌群變化的機制尚未明確，僅從運動引起的機體自身生物學機制改善解釋運動干預腸道菌群變化的有效性尚不全面[47]。穴位貼敷聯(lián)合床上腳踏車組對中醫(yī)主癥改善程度優(yōu)于對照組及腳踏車組，中醫(yī)次癥均優(yōu)于其他3組。腸道菌群失調發(fā)生泄瀉時，泄瀉伴隨著大便清稀或如水樣，腹脹腸鳴，脾失健運，升降失調，水谷不化，腎陽虧虛，運化失常，皆可導致尿量的急劇減少與心率的改變；有氧運動可改善胃腸動力，減輕腹脹的發(fā)生[48]。在中醫(yī)穴位貼敷及腳踏車運動干預下，重癥病人的腹脹、腸鳴音、尿量、心率等均有較大的改善，可供臨床治療借鑒。

4 小結

本研究表明，穴位貼敷聯(lián)合床上腳踏車運動可改善重癥腸道菌群失調病人的菌群失調水平，臨床治療有效率為93.55%，亦可改善大便次數(shù)、大便性狀、腹脹程度、腸鳴音、尿量等中醫(yī)臨床癥狀。本研究對象為重癥病人，疾病種類較多，病因復雜，使用抗生素、營養(yǎng)液不一等干擾因素較多，且本研究樣本量較少，未能對各個疾病、抗生素、營養(yǎng)液等進行單獨研究，期望以后能擴大樣本量，根據(jù)不同疾病、使用不同抗生素及營養(yǎng)液進行單獨研究，并進行改善腸道菌群菌種的機制研究，以期能證實穴位貼敷聯(lián)合床上腳踏車運動對各個病種腸道菌群失調的改善效果。