郝云霞 李鵬龍 辛林澤 許耀

肺癌(lung cancer,LC)是世界上最常見的癌癥,也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因,其中非小細(xì)胞肺癌(nonsmall cell lung cancer,NSCLC)患者約占85%［1］,盡管各種靶向治療、免疫治療和放射技術(shù)的有效應(yīng)用為改善NSCLC 患者預(yù)后帶來了希望,但5 年生存率僅為10%～20%［2］。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種以肺部氣流持續(xù)阻塞為特征的肺部疾病,其發(fā)病率和死亡率逐年上升。COPD 和LC 在病因?qū)W上有相同的危險(xiǎn)因素,如吸煙、男性、遺傳易感性、職業(yè)和環(huán)境因素等。COPD被認(rèn)為是NSCLC 患者重要的共病之一,患病率高達(dá)50%～70%［3］,COPD 是NSCLC 發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素,NSCLC 也是COPD 患者死亡的重要原因,盡管COPD和NSCLC 之間的關(guān)聯(lián)已被廣泛認(rèn)識(shí),但COPD 對(duì)NSCLC 患者預(yù)后的影響結(jié)果并不一致［4-6］。NSCLC 患者在初診時(shí)大多已是晚期,其預(yù)后不令人滿意,在進(jìn)一步研究影響晚期NSCLC 預(yù)后相關(guān)因素方面仍存在巨大挑戰(zhàn)。本研究旨在分析COPD 對(duì)晚期NSCLC 患者預(yù)后生存的影響,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2012 年1 月～2016 年12 月在本院確診并可疑合并COPD 的非手術(shù)晚期NSCLC 患者98 例,其中男62 例,女36 例；年齡53～74 歲,平均年 齡(63.4±4.7) 歲；化療前IASLC 分期：ⅢB 期21 例,Ⅳ期77 例；化療前NT-proBNP>606.0 ng/L 49 例,≤606.0 ng/L 49 例。根據(jù)住院期間肺功能檢查結(jié)果分為非COPD 組(57 例)和COPD 組(41 例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理確診為腺癌或鱗癌；②依據(jù)IASLC 的分期標(biāo)準(zhǔn)［7］為ⅢB 期和Ⅳ期；③接受過6 個(gè)周期化療；④化療前行NT-proBNP 檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：①支氣管哮喘；②間質(zhì)性肺病；③嚴(yán)重的心臟疾病、肝腎功能不全、自身免疫性疾病及其他終末期疾??；④其他原發(fā)腫瘤。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(LY2021002)。

1.2臨床和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征數(shù)據(jù) 通過電子病歷系統(tǒng)詳細(xì)采集患者首次化療前的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)(包括生化指標(biāo)、NT-proBNP、腫瘤標(biāo)志物),吸煙狀況、COPD、高血壓、糖尿病、冠心病病史,以及治療期間放療及靶向治療情況?；颊呓?2 h,次日清晨采靜脈血。LDL-C、HDL-C、總膽固醇、甘油三酯、空腹血糖、血肌酐等生化指標(biāo)采用酶法測定。NT-proBNP 采用熒光免疫法測定。CEA、NSE 和Cyfra21-1 采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)由羅氏Cobas6000 全自動(dòng)分析儀完成。

1.3COPD 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《慢性阻塞性肺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》中診斷的必備條件［8］,肺功能檢查采用MasterScreen Body 肺功能測試系統(tǒng)(德國耶格)進(jìn)行檢測,項(xiàng)目包括第1 秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC 等。支氣管舒張劑后FEV1/FVC<70%可確定為不完全可逆性氣流受限,則診斷為COPD。

1.4隨訪資料收集 通過查閱住院和門診病歷系統(tǒng)及電話隨訪等方式明確研究對(duì)象的生存狀況,觀察終點(diǎn)為死亡。生存期是指確診日期至觀察終點(diǎn)日期之間的時(shí)間,以月為單位。隨訪截止時(shí)間至2021年12月31日。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS26.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線,采用Log-Rank 檢驗(yàn)；采用Cox 回歸分析影響晚期NSCLC 患者生存預(yù)后的危險(xiǎn)因素。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者臨床資料比較 COPD 組男性、吸煙占比及NT-proBNP 水平高于非COPD 組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組年齡、BMI、病理類型、臨床分期、胸腔積液、放療、靶向治療、CEA、NSE、Cyfra21-1、HDL-C、LDL-C、總膽固醇、甘油三酯、空腹血糖、血肌酐、血尿酸、收縮壓比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較［ ,n(%)］

表1 兩組患者臨床資料比較［ ,n(%)］

注：與非COPD 組比較,aP<0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

2.2不同因素影響下晚期NSCLC 患者的生存預(yù)后分析 98 例晚期NSCLC 患者隨訪期間有7 例存活,5 年生存率為7.14%(7/98)。其中COPD 組存活2 例,5 年生存率為4.88%(2/41)；非COPD 組存活5 例,5 年生存率為8.77%(5/57)。兩組5 年生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.545,P=0.460>0.05)。Kaplan-Meier 生存曲線分析結(jié)果顯示：IASLC 分期Ⅳ期、男性、合并COPD 以及NT-proBNP>606.0 ng/L 患者的生存時(shí)間短于IASLC 分期Ⅲ期、女性、不合并COPD 及NT-proBNP≤606.0 ng/L 患者,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.978、4.963、6.716、4.684,P=0.000、0.026、0.010、0.030<0.05)。見圖1～4。

圖1 不同IASLC 分期患者的生存曲線

2.3影響晚期NSCLC 患者生存情況的Cox 回歸分析以患者生存情況作為因變量(生存=0,死亡=1),將年齡、吸煙、BMI、HDL-C、LDL-C、總膽固醇、甘油三酯、空腹血糖、血肌酐、收縮壓、CEA、NSE、Cyfra21-1、NT-proBNP、病理類型、臨床分期、放療、靶向治療、合并胸腔積液和COPD 等因素作為自變量納入單因素Cox 回歸分析,篩選出P<0.20 的變量(性別、吸煙、臨床分期、NT-proBNP、合并胸腔積液和COPD)進(jìn)一步進(jìn)行多因素Cox 回歸分析,結(jié)果顯示,男性、腺癌、臨床分期Ⅳ期以及合并COPD 是影響晚期NSCLC 患者生存預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響晚期NSCLC 患者生存情況的Cox 回歸分析

圖2 不同性別患者的生存曲線

圖3 是否合并COPD 患者的生存曲線

圖4 不同NT-proBNP 水平患者的生存曲線

3 討論

腫瘤分期、病理類型與患者預(yù)后密切相關(guān),本研究Kaplan-Meier 生存曲線顯示Ⅳ期患者生存率明顯低于ⅢB 期患者,多因素Cox 回歸分析顯示臨床分期是晚期NSCLC 患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究中雖然腺癌和鱗癌兩者生存曲線無明顯差異,但多因素Cox 回歸分析顯示腺癌患者5 年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)是鱗癌患者1.758倍。有研究顯示在調(diào)整吸煙這一潛在的最主要混雜因素后,性別是NSCLC 患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素,女性NSCLC 患者的預(yù)后優(yōu)勢主要是由于吸煙狀況在性別中分布不均所致［9］。本研究多因素Cox 回歸分析也顯示在校正吸煙這一因素后,男性是晚期NSCLC 患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

隨著老齡化程度加劇,COPD 患病率越來越高,疾病本身給患者帶來沉重負(fù)擔(dān)。作為NSCLC 共存疾病之一,有研究顯示合并COPD 會(huì)影響NSCLC 患者的預(yù)后,降低總生存率［10］,國內(nèi)也有研究提示針對(duì)LC 合并COPD 時(shí)的積極治療可有效改善患者的肺功能及臨床癥狀,提高患者的生活質(zhì)量［11］。本研究Kaplan-Meier生存曲線分析顯示晚期NSCLC 患者合并COPD 時(shí)生存期縮短,且多因素Cox 回歸分析顯示合并COPD 是晚期NSCLC 患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。早有研究顯示NT-proBNP 對(duì)心力衰竭(HF)診斷具有很高的敏感性和特異性,其增高水平與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān),是HF患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子［12］。本研究Kaplan-Meier生存曲線分析顯示較高NT-proBNP 水平的晚期NSCLC患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加,但其并非是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這并不與其他研究結(jié)果矛盾［5］,其研究中考慮到NT-proBNP 在患者預(yù)后方面等預(yù)測效能,取患者化療期間最高值進(jìn)行分組及預(yù)后分析,而本研究中NTproBNP 水平為化療前的結(jié)果,并非最高值,這可能會(huì)削弱其在評(píng)價(jià)患者預(yù)后中的預(yù)測價(jià)值,但是這在一定程度上降低了選擇偏倚和時(shí)間偏倚對(duì)預(yù)后的影響。

隨著COPD 嚴(yán)重程度加重,缺氧、肺血管持續(xù)收縮、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙等因素可誘導(dǎo)肺血管增生和重塑,促進(jìn)肺動(dòng)脈高壓形成,影響患者心肺功能及預(yù)后［13］；與穩(wěn)定期相比,COPD 加重期或發(fā)生肺心病和左室收縮功能障礙時(shí)BNP 水平會(huì)升高,可以預(yù)測早期的不良后果［14］。本研究中COPD 組NT-proBNP 水平高于非COPD 組,隨著COPD 病情進(jìn)展,可能會(huì)通過促進(jìn)NSCLC 患者心功能惡化進(jìn)展而進(jìn)一步影響患者預(yù)后。本研究還提示患者合并胸腔積液時(shí)預(yù)后可能更差,但并非獨(dú)立預(yù)測因子。胸腔積液本身與LC 相關(guān),也與患者的心功能狀態(tài)有關(guān),這種共病之間的交互作用可能會(huì)削弱胸腔積液本身對(duì)預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。

隨著分子靶向治療、免疫治療及放療技術(shù)的不斷進(jìn)展,將NSCLC 的治療帶入了一個(gè)更精準(zhǔn)的時(shí)代,提高了患者的生存率,延長患者的生存時(shí)間［15-20］。但本研究未能顯示放療和靶向治療在提高患者生存率方面的益處,可能與并非所有患者接受了規(guī)范的放療或靶向治療有關(guān),而且本研究為回顧性研究,入選對(duì)象較局限,研究本身的選擇偏倚問題可能會(huì)對(duì)預(yù)后評(píng)價(jià)造成影響?；仡欃Y料時(shí)發(fā)現(xiàn)對(duì)于合并COPD 患者,很大程度上并沒有采取規(guī)范的治療措施,不難想象COPD 的進(jìn)展可能會(huì)對(duì)患者造成不利的結(jié)局。本研究同樣存在以往研究中如共病記錄不詳盡等不足之處,很難排除共病因素對(duì)預(yù)后的影響［5］,研究結(jié)論的適用性還有待于前瞻性研究去證實(shí)。

綜上所述,晚期NSCLC 患者預(yù)后受多種因素影響,其治療要遵循個(gè)體化原則,應(yīng)重視共病因素與其之間的相互作用,通過優(yōu)化治療方案,以減少共病因素對(duì)預(yù)后的不利影響。對(duì)于合并COPD 患者,要適時(shí)評(píng)估患者的心肺功能狀態(tài),結(jié)合?？漆t(yī)師意見及時(shí)調(diào)整治療策略,這對(duì)延緩病情進(jìn)展、改善預(yù)后具有一定意義。