盧辰宇,李娜,魯嚴(yán),周炳榮

皮膚的老化是一個涉及到皮膚和皮膚支持系統(tǒng)的多系統(tǒng)退化過程,由內(nèi)在因素和外在因素引起。內(nèi)在因素包括遺傳因素和內(nèi)分泌因素等。由內(nèi)在因素引起的內(nèi)源性皮膚老化主要表現(xiàn)為皮膚變薄、細(xì)小的皺紋、皮膚松弛干燥等。外源性皮膚老化是在內(nèi)源性皮膚老化的基礎(chǔ)上,由一些外在因素,如日光照射、吸煙、飲食、化學(xué)品、外傷等加劇了皮膚衰老進(jìn)程,主要表現(xiàn)為粗糙的皺紋、毛細(xì)血管擴(kuò)張、抗拉強(qiáng)度喪失和色素沉著[1]。目前對外在因素的研究主要集中于紫外線,近年來的研究,學(xué)者們也關(guān)注到包括藍(lán)光在內(nèi)的其他光線對皮膚老化的影響。藍(lán)光的主要來源是日光,為波長400～500 nm的可見光,生活中的數(shù)字屏幕、發(fā)光二極管(light-emitting diode,LED)和熒光燈等也可發(fā)出藍(lán)光[2]。藍(lán)光既可以作為獨(dú)立治療,也可以作為光動力療法的一部分,用于尋常型痤瘡、尋常性銀屑病、日光性角化病等皮膚病的治療。另一方面,長時間暴露在高能藍(lán)光下會增加DNA損傷、細(xì)胞及組織損傷和死亡的程度,從而導(dǎo)致皮膚屏障受影響、色素沉著過度和光老化。LED燈的用途很廣,包括相機(jī)、智能手機(jī)、電腦屏幕、電視、智能手表和交通信號燈等,它們會產(chǎn)生大量的藍(lán)光而對眼睛和皮膚有損害。由于電子設(shè)備的使用快速增長,電子設(shè)備屏幕產(chǎn)生的藍(lán)光影響值得引起關(guān)注。藍(lán)光對皮膚老化的影響及其防治研究目前方興未艾,本文旨在總結(jié)目前上述領(lǐng)域的研究進(jìn)展。

1 藍(lán)光對皮膚老化影響的體外研究

1.1藍(lán)光對人角質(zhì)形成細(xì)胞的影響 Avola等[3]研究證明,藍(lán)光會誘導(dǎo)人角質(zhì)形成細(xì)胞線粒體產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species,ROS)。ROS通過絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子c-Jun上調(diào),導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)MMP-1、MMP-3和MMP-9合成增多、膠原蛋白分解、Ⅰ型膠原蛋白合成減少等,MMP-1、3和9參與真皮細(xì)胞外基質(zhì)的降解,而MMP-1參與降解Ⅰ型膠原蛋白,這些變化導(dǎo)致了細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分流失,從而引起皮膚老化。藍(lán)光也可影響皮膚細(xì)胞的晝夜節(jié)律,研究發(fā)現(xiàn),人角質(zhì)形成細(xì)胞可以直接感知藍(lán)光并控制自身的時鐘基因表達(dá),干擾自身的修復(fù)機(jī)制,從而可能加速皮膚衰老[4]。藍(lán)光還會導(dǎo)致人角質(zhì)形成細(xì)胞DNA和染色體的損傷,且染色體的損傷是穩(wěn)定與可遺傳的。因此,低劑量藍(lán)光暴露的積累可能會導(dǎo)致不可忽略的有害影響[5]。藍(lán)光還會降低人角質(zhì)形成細(xì)胞的細(xì)胞活力,有研究證明,藍(lán)光會導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞的細(xì)胞活力發(fā)生劑量依賴性的降低和細(xì)胞死亡[3]。然而Becker等[6]研究發(fā)現(xiàn),雖然藍(lán)光照射會誘發(fā)人類角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生ROS,但特定劑量的藍(lán)光照射不會誘發(fā)人角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡,且受到輻照后,人類角質(zhì)形成細(xì)胞會逐漸減少ROS濃度并使其恢復(fù)到正常水平。因此,藍(lán)光會對人角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生不良影響,然而特定劑量(41.4 J/cm2)藍(lán)光照射下,人角質(zhì)形成細(xì)胞仍有自我恢復(fù)的能力,隨著藍(lán)光照射的劑量和時長的不同,其帶來的影響也可能有所區(qū)別。

1.2藍(lán)光對成纖維細(xì)胞的影響 成纖維細(xì)胞數(shù)量的減少與皮膚老化和皮膚功能的損害有關(guān)。藍(lán)光照射可通過破壞成纖維細(xì)胞的線粒體功能和結(jié)構(gòu),降低其增殖能力。Mamalis等[7]研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)波長為415 nm的藍(lán)光照射后的成纖維細(xì)胞,4 h內(nèi)細(xì)胞遷移速度呈現(xiàn)劑量依賴性的降低,48 h內(nèi)增殖能力呈現(xiàn)劑量依賴性的降低,遷移速度和增殖的劑量依賴性降低可能與ROS的劑量依賴性增加有關(guān),但細(xì)胞數(shù)量未發(fā)生明顯改變。不同波長的藍(lán)光照射成纖維細(xì)胞可能產(chǎn)生不同的生理結(jié)果,波長為410 nm、420 nm的藍(lán)光照射的成纖維細(xì)胞以劑量依賴和波長依賴的形式對細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激和毒性作用,而波長為453 nm和480 nm的藍(lán)光沒有觀察到細(xì)胞毒性作用,410、420、453 nm的藍(lán)光,在低劑量下可降低成纖維細(xì)胞的抗氧化能力[8]。有研究發(fā)現(xiàn),TGF-β信號通路、JNK/c-Jun信號通路和EGFR信號通路參與藍(lán)光誘導(dǎo)的皮膚光老化。藍(lán)光照射不僅可以通過抑制TGF-β信號通路來抑制人皮膚成纖維細(xì)胞的細(xì)胞增殖和膠原蛋白表達(dá),還可以通過激活JNK/AP-1 信號通路和EGFR/p70S6K信號通路,促進(jìn)MMP-1的表達(dá),從而促進(jìn)膠原蛋白的降解[9]。

1.3藍(lán)光對黑素細(xì)胞的影響 藍(lán)光可能通過直接作用于色素細(xì)胞來刺激黑色素的生成。視蛋白3(Opsin-3,OPN3)是黑素細(xì)胞中負(fù)責(zé)由較短波長的可見光誘導(dǎo)的色素沉著的關(guān)鍵傳感器,Regazzetti等[10]研究證明,在黑素細(xì)胞中藍(lán)光可激活OPN3受體,導(dǎo)致鈣通量增加,從而使鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ被磷酸化,并誘導(dǎo)環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶和蛋白激酶p38的磷酸化,最后誘導(dǎo)小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化,使黑色素生成酶增加。然而也有研究顯示,OPN3在黑素細(xì)胞中不介導(dǎo)光誘導(dǎo)信號途徑,且OPN3會通過調(diào)節(jié)其他通路的信號傳遞,從而降低細(xì)胞的黑色素水平[11]。因此藍(lán)光誘導(dǎo)黑素細(xì)胞中黑色素生成的具體機(jī)制,還有待進(jìn)一步研究。

2 藍(lán)光導(dǎo)致皮膚老化的臨床研究

2.1藍(lán)光照射可誘導(dǎo)皮膚色素沉著 Duteil等[12]研究顯示,藍(lán)光可誘導(dǎo)Ⅲ型和Ⅳ型皮膚的受試者產(chǎn)生色素沉著,Ⅳ型皮膚受試者的色素沉著水平相較于Ⅲ型更高。受試者接受藍(lán)光照射的3個月后,暴露于藍(lán)光的區(qū)域仍然呈現(xiàn)出明顯的色素沉著過度,且相較于紫外線波段,藍(lán)光誘導(dǎo)的色素沉著更明顯,持續(xù)時間長達(dá)3個月。UVA和藍(lán)光都可誘導(dǎo)Ⅳ～Ⅵ型皮膚的色素沉著,與UVA相比,包含藍(lán)光在內(nèi)的可見光(波長為400～700 nm)誘導(dǎo)皮膚發(fā)生的色素沉著顏色更深,且持續(xù)時間更長[13-14]。Campiche等[15]的一項隨機(jī)、雙盲和安慰劑對照的臨床研究顯示,Ⅲ型與Ⅳ型皮膚受試者接受藍(lán)光照射后,皮膚黑色素顯著增加,接受藍(lán)光照射后第3天,皮膚開始出現(xiàn)明顯色素沉著,且黑色素含量在照射后3～28 d內(nèi)保持恒定。

許多研究直接或間接證明,藍(lán)光可加重多種色素性皮膚病的臨床表現(xiàn)。藍(lán)光照射可能誘導(dǎo)咖啡斑的出現(xiàn)。如Wintermeier等[16]的一項研究表明,與未接受新生兒藍(lán)光光療的兒童相比,接受藍(lán)光光療的兒童,皮膚上咖啡斑數(shù)量更多,并且黑色素痣患病率更高,研究者們推測藍(lán)光很可能是咖啡斑和黑色素痣發(fā)生的危險因素。因此,需要進(jìn)行更多研究來闡明新生兒藍(lán)光暴露可能對黑素細(xì)胞增殖產(chǎn)生的長期影響。對接受藍(lán)光光療的嬰兒,眼睛應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù),以盡量減少藍(lán)光對新生兒眼部黑素細(xì)胞的影響[17]。

有研究通過不同劑量的藍(lán)光照射,對比黃褐斑和健康皮膚的色素沉著程度,發(fā)現(xiàn)低劑量(20 J/cm2)的藍(lán)光照射誘導(dǎo)黃褐斑患者色素沉著的程度小于健康對照組,這表明黃褐斑患者基線皮膚色素沉著機(jī)制已經(jīng)很活躍,低劑量藍(lán)光具有較小的激活作用,但在較高劑量的藍(lán)光(40、60和80 J/cm2)照射下,黃褐斑患者和健康對照組具有相似的色素沉著效應(yīng)[18]。Duteil等[19]研究表明,黃褐斑患者短期重復(fù)暴露于電子設(shè)備的藍(lán)光照射并沒有加深皮膚病變的色素沉著,推測在黃褐斑患者中,來自電子設(shè)備的低劑量藍(lán)光的激活作用低于患者基線色素沉著水平。另一方面,Lodi等[20]用藍(lán)色發(fā)光二極管治療了30例不同解剖部位的白癜風(fēng)患者,發(fā)現(xiàn)藍(lán)光可誘導(dǎo)不同年齡和不同膚質(zhì)的患者發(fā)生皮疹復(fù)色,證明藍(lán)光可用于治療白癜風(fēng),且治療安全有效,未見系統(tǒng)性不良反應(yīng)。

2.2藍(lán)光通過影響人睡眠質(zhì)量從而加速皮膚老化 晝夜節(jié)律已被證明會影響皮膚的多個生理過程。皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖與DNA損傷修復(fù)大多發(fā)生在夜間[21]。藍(lán)光是晝夜節(jié)律系統(tǒng)最強(qiáng)的同步劑,使得人類生物鐘與太陽24 h周期同步。長期在睡前直接接觸低強(qiáng)度藍(lán)光,可能抑制褪黑素的分泌、影響睡眠質(zhì)量、導(dǎo)致晝夜節(jié)律紊亂[22]。褪黑素不僅參與調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律,而且具有強(qiáng)抗氧化性,還具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)等功能[23]。不同波長的藍(lán)光對褪黑素的抑制作用也有所差別。一項臨床研究比較了同等劑量下420 nm和460 nm的藍(lán)光在夜間對受試者褪黑素的抑制作用,發(fā)現(xiàn)460 nm藍(lán)光對褪黑素分泌的抑制作用明顯強(qiáng)于420 nm[24]。睡眠質(zhì)量差會導(dǎo)致人體細(xì)胞功能紊亂,晝夜節(jié)律的破壞會導(dǎo)致人包括皮膚在內(nèi)的各種組織器官發(fā)生變化。Jang等[25]的一項研究中,22名志愿者在正常睡眠時間前2 h使用智能手機(jī)(發(fā)出453 nm藍(lán)光)7 d后,她們的平均睡眠時間減少約37 min且睡眠質(zhì)量惡化;同時受試者皮膚水分含量減少、皮脂含量增加、皮膚蛻皮現(xiàn)象增加。此外,這些受試者皮膚光澤度降低、透明度和彈性均有明顯下降,提示睡眠前長時間接受藍(lán)光刺激可能會造成皮膚的結(jié)構(gòu)和物理變化從而誘導(dǎo)皮膚老化。

2.3藍(lán)光照射對人皮膚屏障功能的影響 Falcone等[26]開展一項實(shí)驗(yàn),對受試者皮膚進(jìn)行膠帶剝離造成屏障的破壞,在之后的1周內(nèi)進(jìn)行藍(lán)光照射,結(jié)果顯示藍(lán)光照射的24 h內(nèi),皮膚經(jīng)表皮失水(transepidermal water loss,TEWL)更高,表明經(jīng)皮膚散失的水分更多,表皮屏障功能更差,結(jié)果顯示藍(lán)光對皮膚屏障修復(fù)有調(diào)節(jié)作用。實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn),藍(lán)光的調(diào)節(jié)作用可能會降低參與干擾皮膚屏障形成的炎癥細(xì)胞因子的表達(dá),并最終導(dǎo)致癥狀緩解。因此,藍(lán)光可能會延遲皮膚屏障的恢復(fù),也可能對涉及表皮細(xì)胞因子異常表達(dá)和皮膚屏障受損的炎癥性皮膚病有益。不同波長與不同劑量的藍(lán)光對皮膚屏障帶來的影響值得進(jìn)一步探索。

3 藍(lán)光防護(hù)對皮膚的干預(yù)作用

3.1對藍(lán)光有防護(hù)作用的醫(yī)學(xué)護(hù)膚品 目前大部分市售防曬霜多注重對UVB和UVA的防護(hù),真正對藍(lán)光有防護(hù)作用的醫(yī)學(xué)護(hù)膚品十分稀少。Bacqueville等[27]研究證明,亞苯基雙二苯基三嗪這種新型化合物表現(xiàn)出獨(dú)特的光學(xué)特性,其保護(hù)光譜范圍從紫外線到高能可見光/藍(lán)光。亞苯基雙二苯基三嗪已被批準(zhǔn)用于防曬霜和其他化妝品中,對可見光/藍(lán)光誘導(dǎo)的氧化DNA損傷具有有效的防護(hù)作用。Bernstein等[28]研究發(fā)現(xiàn),氧化鋅、二氧化鈦和氧化鐵配制的產(chǎn)品可使測試波長范圍在415～465 nm內(nèi)的藍(lán)光表現(xiàn)出71.9%～85.6%的衰減,即這些產(chǎn)品都提供了對藍(lán)光的防護(hù),研究顯示二氧化鈦可減少藍(lán)光照射后皮膚的色素沉著。Campiche等[29]研究顯示,微藻提取物和煙酰胺可減輕藍(lán)光照射引起的皮膚色素沉著和泛紅。Hwang等[30]就溶血磷脂酰膽堿及其商業(yè)級產(chǎn)品Lysofix DryTM(LD)開展了體外研究和臨床研究,證明LD可通過保護(hù)小鼠黑素瘤細(xì)胞(B16)免受藍(lán)光誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。此外,LD也可增強(qiáng)角質(zhì)形成細(xì)胞的細(xì)胞活力。臨床實(shí)驗(yàn)則證明,LD 通過調(diào)節(jié)皮膚組織中的HSP70的表達(dá),提亮膚色。

3.2植物提取物對藍(lán)光的防護(hù)作用 線粒體網(wǎng)絡(luò)由單個線粒體融合形成,對ATP穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞功能的維持有重要作用。Tollenaere等[31]研究證明,梔子花果實(shí)提取物的吸收光譜顯示其對藍(lán)光具有明顯的吸收作用,可保護(hù)人皮膚成纖維細(xì)胞線粒體網(wǎng)絡(luò)免受藍(lán)光的破壞,維護(hù)人體內(nèi)自然褪黑素周期的完整性,可以預(yù)防皮膚衰老。也有研究顯示,在接受藍(lán)光照射的24 h內(nèi),從橄欖果實(shí)中提取的羥基酪醇對角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞具有保護(hù)作用,羥基酪醇也可減少細(xì)胞內(nèi)ROS的生成和DNA的損傷、降低MMP-1和MMP-12水平、促進(jìn)Ⅰ型膠原蛋白的產(chǎn)生,提示其具有預(yù)防藍(lán)光光老化的潛力[3]。Mann等[32]證明,甘草根部的提取物L(fēng)icochalcone A可降低成纖維細(xì)胞接受藍(lán)光照射后的ROS水平。Deschampsia antarctica標(biāo)準(zhǔn)化水提取物EDA可保護(hù)人真皮成纖維細(xì)胞和黑素細(xì)胞免受藍(lán)光的傷害,減少藍(lán)光照射引起的氧化應(yīng)激和色素沉著[33]。蘇木(caesalpinia sappan)提取物對藍(lán)光也有很高的吸收率和抗氧化活性,是抑制由藍(lán)光引起的皮膚老化的潛在藥劑[34]。從白絨水龍骨(polypodium leucotomos)提取的親水性天然提取物Fernblock?預(yù)處理可防止暴露在藍(lán)光下的成纖維細(xì)胞的細(xì)胞死亡、線粒體形態(tài)的改變和p38的磷酸化,且Fernblock?明顯減少了黑素細(xì)胞中OPN-3的激活和色素沉著[35]。也有研究證明大麻二酚,可恢復(fù)藍(lán)光誘導(dǎo)的皮脂腺細(xì)胞功能障礙,包括細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)分泌、炎癥、ROS的產(chǎn)生和細(xì)胞周期,并抑制藍(lán)光誘導(dǎo)的促細(xì)胞凋亡活性[36]。

4 結(jié)語

藍(lán)光存在于人們生活的方方面面,其對皮膚老化的影響應(yīng)當(dāng)給予更高的關(guān)注。然而相較于紫外線,藍(lán)光對皮膚的損傷機(jī)制與藍(lán)光防護(hù)方面的研究仍有許多不足。未來,關(guān)于藍(lán)光對皮膚老化的作用機(jī)制以及日常生活中如何能進(jìn)行有效且安全便利的藍(lán)光防護(hù)應(yīng)當(dāng)是需要關(guān)注的重點(diǎn)。不同波長、劑量、輻照強(qiáng)度的藍(lán)光對皮膚造成的影響有待進(jìn)一步的研究,將有助于未來最大限度減少藍(lán)光對人們?nèi)粘Ｉ畹牟焕绊憽?/p>