張明海

有研究表明,梅毒患者神經(jīng)梅毒發(fā)病率為6.25%[1]。由于地方文化和患者認(rèn)識(shí)程度不同,我國的梅毒患者在診斷初期,不論病程長短均很少同意行腰穿檢查,多數(shù)是驅(qū)梅后期隨訪至少1年,梅毒血清滴度下降不明顯或不降反升才接受腰穿檢查排除神經(jīng)梅毒,因此這類患者神經(jīng)梅毒發(fā)生率可能更高。我國神經(jīng)梅毒診斷或確診需有腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)梅毒血清試驗(yàn)陽性及CSF炎性證據(jù)。目前診斷梅毒所采用的血清檢測(cè)方法包括快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗(yàn)(rapid plasma reagin ring card test, RPR)及梅毒螺旋體抗體顆粒凝集試驗(yàn) (treponema pallidum particle agglutination,TPPA),而診斷神經(jīng)梅毒采用CSF-RPR及CSF-TPPA。TPPA檢測(cè)的抗體較易透過血腦屏障,并且目前只能定性不能定量,因此其在神經(jīng)梅毒判定上受到局限。CSF-RPR與腦脊液性病研究實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)(CSF-venereal disease research laboratory,CSF-VDRL)等效,然而RPR與VDRL用于CSF檢驗(yàn)靈敏度均不高,神經(jīng)梅毒患者均僅30%～70%為陽性,因此CSF-RPR或CSF-VDRL陰性仍然不能排除神經(jīng)梅毒[2]。CSF炎癥指標(biāo)主要包括腦脊液白細(xì)胞(CSF-white blood cells,CSF-WBC)計(jì)數(shù)和腦脊液蛋白(CSF-protein,CSF-Pr)定量。最近有血清IL-26[3]及CSF-CXCL13等[1,4]用于神經(jīng)梅毒的診斷指標(biāo)的研究,其中通過血清IL-26判定是否患有神經(jīng)梅毒,應(yīng)屬于間接指標(biāo);而CSF-CXCL13試劑尚未市場(chǎng)化,還未推廣應(yīng)用。

血清超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)臨床上普遍用于細(xì)菌、病毒、支原體引起的炎癥指標(biāo)的判定[5-8],該試劑市場(chǎng)資源豐富。最近也有研究表明,活動(dòng)性梅毒患者h(yuǎn)s-CRP、降鈣素原升高,并且過高的CRP可預(yù)測(cè)驅(qū)梅后吉海反應(yīng)的發(fā)生[9-11]。研究表明,CSF-hs-CRP及CSF-PCT可用于各種腦膜炎的診斷[12],但還未探討用于神經(jīng)梅毒患者的CSF炎癥判定。本研究旨在通過檢測(cè)梅毒患者CSF-hs-CRP、CSF-PCT水平為判定神經(jīng)梅毒CSF存在炎癥提供證據(jù)支持,探討CSF-hs-CRP、CSF-PCT在診斷神經(jīng)梅毒方面的價(jià)值。

1 資料和方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)與排除條件 診斷條件包括:①CSF-TPPA;②CSF-RPR;③CSF-WBC計(jì)數(shù)>5×106/L;④CSF-Pr濃度>0.45 g/L。滿足以上條件①加②～④條中任意一條可診斷為神經(jīng)梅毒,反之為非神經(jīng)梅毒(即CSF-TPPA陰性或僅CSF-TPPA陽性,其他條件為陰性)[13]。排除條件[10]:①伴有其他急性感染性疾病者;②合并心﹑腦血管及肝腎功能不全者;③腫瘤患者。

1.2方法 選取2019 年3月—2023 年3月在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院診斷為早期梅毒,經(jīng)過常規(guī)規(guī)范芐星青霉素驅(qū)梅治療,隨訪1年血清RPR仍然陽性或不降反升,并接受腰椎穿刺檢查的患者?；颊咧橥?完善相關(guān)檢查,包括血常規(guī)、大生化(肝腎功能、血糖、血脂)、乙丙肝、梅毒兩項(xiàng)(RPR、TPPA)及HIV抗體。心電圖及頭顱MRI均無明顯異常。CSF-Pr定量[參考值:(0.08～0.43)g/L]、CSF-WBC計(jì)數(shù)(參考值:<5×106/L)、CSF-RPR(參考值:陰性)、CSF-TPPA(參考值:陰性)檢查由本院檢驗(yàn)科完成。hs-CRP檢測(cè)試劑盒購自北京百奧萊博科技有限公司、PCT檢測(cè)試劑盒購自深圳優(yōu)迪生物技術(shù)有限公司,嚴(yán)格按說明書操作,采用免疫比濁法檢測(cè),檢測(cè)其在CSF中濃度。

1.3一般資料 共收集55例,其中神經(jīng)梅毒26例,非神經(jīng)梅毒29例。神經(jīng)梅毒組與非神經(jīng)梅毒組比較,在性別[男/女(18/8vs.22/7)]、年齡[(47.50±8.40)歲vs.(50.90±7.58)歲]、病程[(16.77±2.63)月vs.(16.16±3.74)月]、1/血清RPR(6.29vs.7.27)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2 結(jié)果

2.1神經(jīng)梅毒CSF檢測(cè)結(jié)果神經(jīng)梅毒組患者的CSF-RPR、CSF-WBC、CSF-Pr中CSF-RPR陽性率為61.54%,CSF-WBC異常率38.46%,CSF-Pr異常率為30.77%,其中CSF-(RPR+WBC)和CSF-(RPR+Pr)異常率均為11.54%,CSF-(WBC+Pr)異常率為7.69%,見表2。

2.2兩組間比較 神經(jīng)梅毒與非神經(jīng)梅毒組患者相比,CSF-WBC計(jì)數(shù)[(5.26±2.75)×106Lvs.(3.21±1.05)×106/L]、CSF-Pr水平[(0.42±0.44)g/Lvs.(0.37±0.44)g/L]、CSF-hs-CRP水平[(9.73±4.22)mg/Lvs.(0.97±0.78)mg/L]、CSF-PCT水平[(3.58±1.44)ng/mLvs.(0.61±0.43)ng/mL]均顯著高于非神經(jīng)梅毒組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表3。

表3 兩組CSF檢查結(jié)果比較

2.3相關(guān)分析 CSF-hs-CRP與CSF-PCT、CSF-WBC、CSF-Pr相關(guān)系數(shù)分別為0.220、0.018、0.092(P>0.05);CSF-PCT與CSF-WBC、CSF-Pr相關(guān)系數(shù)分別為0.133、0.039(均P>0.05),散點(diǎn)圖見圖1。

圖1 CSF-hs-CRP、CSF-PCT與CSF-WBC、CSF-Pr線性相關(guān)散點(diǎn)圖

2.4診斷價(jià)值評(píng)估(以指南為金標(biāo)準(zhǔn)[13]) CSF-hs-CRP和CSF-PCT曲線下面積(AUC)分別為0.872和0.841,見圖2。 CSF-hs-CRP和CSF-PCT靈敏度及特異度分別為0.885、0.828和0.731、0.897,診斷界點(diǎn)分別為1.880 mg/L及1.115 ng/mL(取靈敏度和特異度之和最大對(duì)應(yīng)的hs-CRP或PCT值為診斷界點(diǎn)[14])。平行診斷敏感度和特異度分別為0.969和0.685,系列診斷靈敏度和特異度為0.647和0.982,見表4。

圖2 CSF-hs-CRP及CSF-PCT的ROC曲線與參考線

表4 靈敏度和特異度比較

3 討論

神經(jīng)梅毒可發(fā)生在機(jī)體被梅毒螺旋體感染后的任何時(shí)間,梅毒螺旋體可在接種后數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)擴(kuò)散至中樞神經(jīng)系統(tǒng),在感染后12～18個(gè)月左右腦脊液異常進(jìn)入高峰期,該期行CSF檢查陽性率也最高[15]。少部分晚期梅毒患者血清RPR也可表現(xiàn)為陰性,CSF-RPR也不例外,筆者認(rèn)為CSF檢查應(yīng)不遲于感染后18個(gè)月。近年來各醫(yī)院神經(jīng)梅毒排查呈減少趨勢(shì),可能原因包括:CSF的獲取唯一途徑是腰穿,是一種需住院的有創(chuàng)檢查;患者對(duì)神經(jīng)梅毒認(rèn)識(shí)不足,往往要求反復(fù)治療,也不一定接受腰椎穿刺檢查;患者診斷神經(jīng)梅毒后治療時(shí)間較長,會(huì)影響住院患者平均住院日的考核指標(biāo);神經(jīng)梅毒的治療需使用大劑量青霉素,并且每4 h 1次,會(huì)導(dǎo)致住院患者抗生素使用強(qiáng)度超過考核指標(biāo)。一方面患者意識(shí)不夠;另一方面對(duì)科室考核指標(biāo)造成不利影響,給神經(jīng)梅毒排查和治療帶來很大困難。

目前神經(jīng)梅毒診斷主要依賴腦脊液檢查,包括CSF-WBC、CSF-Pr、CSF-TPPA、CSF-RPR或RPR-VDRL。目前最具診斷意義的腦脊液血清學(xué)檢查為CSF-RPR、RPR-VDRL,因VDRL操作繁瑣、需現(xiàn)場(chǎng)現(xiàn)配,臨床未得到廣泛推廣,但CSF-RPR或RPR-VDRL陰性仍然不能排除神經(jīng)梅毒。研究表明,CSF-RPR與 CSF-VDRL敏感度均有限,甚至在活動(dòng)性的神經(jīng)梅毒中兩者亦可呈陰性,易造成臨床漏診[2]。本研究26例神經(jīng)梅毒患者僅61.54%CSF-RPR陽性,與其他研究基本一致[16-17]。根據(jù)2018年標(biāo)準(zhǔn),約有70%的疑似神經(jīng)梅毒患者沒有得到適當(dāng)?shù)闹委焄17]。本研究提示,CSF-WBC、CSF-Pr異常率低于CSF-RPR陽性率,作為CSF-RPR陰性情況下診斷神經(jīng)梅毒的補(bǔ)充條件,同一患者未見三者均異常情況,提示它們的靈敏度存在一定差異,因此在排查神經(jīng)梅毒方面仍然有很長的路要走。

本研究表明,神經(jīng)梅毒組患者CSF-WBC計(jì)數(shù)及CSF-Pr、CSF-hs-CRP、CSF-PCT定量均顯著高于非神經(jīng)梅毒組(均P<0.05),但CSF-hs-CRP、CSF-PCT定量分別與CSF-WBC計(jì)數(shù)、CSF-Pr定量均無相關(guān)性(P>0.05),間接提示它們可能是相互獨(dú)立或不同激活途徑的炎癥指標(biāo)。以目前神經(jīng)梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]為金標(biāo)準(zhǔn),本研究結(jié)果提示,CSF-hs-CRP和CSF-PCT ROC曲線下面積分別為0.872和0.841,提示有一定的診斷價(jià)值,與在腦膜炎方面的某些研究接近[18]。研究的疾病不同、診斷需求和疾病的篩選條件不同,各研究劃定的界值可能有所不同。另外,不同的診斷方法也會(huì)影響敏感度和特異度,如:采用平行診斷即只要其中一個(gè)陽性便診斷神經(jīng)梅毒時(shí),敏感度和特異度分別為96.90%和68.50%;采用系列診斷即CSF-hs-CRP和CSF-PCT兩者均為陽才診斷為神經(jīng)梅毒時(shí),靈敏度和特異度為64.70%和98.20%。因此筆者認(rèn)為,采用平行診斷靈敏度較為滿意,在特異度上他們雖然不高,但他們已建立在目前診斷標(biāo)準(zhǔn)中CSF-TPPA陽性基礎(chǔ)上,因此仍然具有一定的診斷價(jià)值。

本研究的不足之處:本研究中CSF-hs-CRP和CSF-PCT敏感度和特異度均是建立在CSF-TPPA陽性的基礎(chǔ)上,無CSF-TPPA作為先決條件其敏感度和特異度均失去評(píng)價(jià)的意義;本研究與其他研究一樣,未對(duì)CSF-RPR進(jìn)行線性回歸分析[19-20],主要是CSF-RPR數(shù)值是倍數(shù)關(guān)系,部分神經(jīng)梅毒患者CSF-RPR為陰性,無法通過對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換使其符合正態(tài)分布;在收集資料過程中,仍然有大部分梅毒血清陽性的患者對(duì)神經(jīng)梅毒缺乏了解,拒絕CSF檢查,接受CSF檢查的往往是患者滴度下降不明顯或升高的患者,因此導(dǎo)致研究中神經(jīng)梅毒發(fā)生率可能偏高,但這并不能等同于神經(jīng)梅毒的實(shí)際發(fā)病率。

總之,神經(jīng)梅毒早期檢測(cè)仍然是一個(gè)臨床挑戰(zhàn),迫切需要尋找更敏感的檢測(cè)指標(biāo),并且仍需很長的路要走。本研究結(jié)果提示,采用CSF-hs-CRP和CSF-PCT平行診斷神經(jīng)梅毒的敏感性均令人滿意,在一定程度上可避免漏診,是神經(jīng)梅毒患者CSF存在炎癥的證據(jù)補(bǔ)充,但需強(qiáng)調(diào)的是其敏感度和特異度必須建立在CSF-TPPA陽性的基礎(chǔ)上才有臨床意義。