方妙嬋，鐘孟如，張泳儀，李慶賢

(東莞市人民醫(yī)院，1.檢驗科；2.普外科，廣東 東莞 523200)

肺癌是全世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率均列首位的惡性腫瘤，非小細胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌的主要類型，約占全部肺癌病例的85%[1]。雖然早期NSCLC可通過以手術(shù)為主的綜合性治療獲得較好的臨床收益，但NSCLC患者的總體5年生存率仍不足20%[2]，主要原因是其早期診斷率較低，臨床上超過75%的NSCLC患者確診時已進展至中晚期，喪失了手術(shù)根治的機會。含鉑類的化療仍然是針對晚期NSCLC患者的一線治療方案，一部分患者可通過傳統(tǒng)化療方案達到完全緩解[3]。由于晚期NSCLC患者的免疫功能和器官儲備能力較低，且化療具有骨髓抑制副反應，故化療期間的醫(yī)院感染較為常見。這不僅增加了治療費用，而且嚴重影響了治療效果和生活質(zhì)量，甚至可能導致患者對治療不耐受、失去二線治療機會或住院死亡[4]，因此，對化療期間的醫(yī)院感染進行及時診斷和治療對于確保晚期NSCLC化療效果、延長生存期、改善生活質(zhì)量具有重要的臨床意義。然而，針對NSCLC化療后醫(yī)院獲得性細菌感染的早期診斷難度較高[5]，這影響了醫(yī)院感染的防控效果。本研究旨在探究臨床上較為常用的血清C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)及中性粒細胞計數(shù)(NC)、中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)等感染輔助診斷指標在晚期NSCLC患者化療后細菌感染診斷中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2021年12月東莞市人民醫(yī)院收治的100例NSCLC患者作為研究對象，化療后合并細菌感染的50例NSCLC患者作為感染組；化療后未合并細菌感染的50例NSCLC患者作為非感染組；選取同期50名健康體檢者作為對照組。所有研究對象均簽署知情同意書自愿參與本研究。研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過。納入標準：NSCLC患者均符合美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)制訂的《非小細胞肺癌臨床實踐指南(第5版，2017年)》中的NSCLC診斷標準[6]，臨床分期符合美國癌癥聯(lián)合會(american joint committeeon cancer，AJCC)、國際抗癌聯(lián)盟(union for international cancer control，UICC)制訂的《腫瘤分期臨床標準(第8版，2017年)》中的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC分期標準[7]，均住院接受化療1個療程以上，臨床資料完整，預計生存期大于3個月。感染組患者均符合國家衛(wèi)健委制訂的《醫(yī)院感染診斷標準》[8]，經(jīng)病原學檢查確診為細菌感染；非感染組患者均經(jīng)臨床檢查排除醫(yī)院感染；對照組均經(jīng)臨床檢查排除惡性腫瘤及細菌感染。排除標準：(1)合并心腦卒中、原發(fā)性肝腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病、免疫缺陷病的患者；(2)入院前已確診合并細菌感染的患者；(3)入組前已接受抗腫瘤治療的患者；(4)腫瘤復發(fā)、發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移或合并肺外原性性惡性腫瘤的患者。

1.2 觀察指標

1.2.1 一般資料 通過查閱入院病歷和體檢登記表對所有研究對象的年齡、性別構(gòu)成、合并基礎(chǔ)疾病進行比較；通過查閱入院病歷對感染組和非感染組患者的病理類型、腫瘤分期等進行比較。其中，糖尿病、高血壓、冠心病、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive lung disease，COPD)的診斷分別依據(jù)《糖尿病醫(yī)學診療標準(2019年版)》[9]、《國際高血壓實踐指南(2020年版)》[10]、冠心病的診斷依據(jù)《穩(wěn)定性冠心病診治指南(2012年版)》[11]、《慢性阻塞性肺疾病診斷、管理及預防全球策略(2017年版)》[12]；NSCLC的病理類型、腫瘤分期依據(jù)《腫瘤分期臨床標準(第8版，2017年)》[7]。

1.2.2 CRP、PCT水平 采集所有研究對象的空腹外周靜脈血樣本兩份共4 mL，其中1份進行抗凝處理。感染組患者的采血時間為確診感染當日；非感染組患者的采血時間為化療達到完全緩解次日；對照組的采血時間為體檢當日。取其中未做抗凝處理血樣于室溫下靜置凝固后以3 000 r/min的速度離心10 min制備血清樣本，采用A5000干式熒光免疫分析儀[巴迪泰(廣西)生物技術(shù)有限公司]對全血CRP及血清PCT水平進行檢測，檢測方法為免疫熒光干式定量法。

1.2.3 外周血NC、NLR水平 取抗凝全血樣本采用Bayer ADVIA 2120全自動血液分析儀(德國拜耳公司)進行血常規(guī)指標檢測；采用流式細胞化學反應與激光計數(shù)等相結(jié)合的原理進行血常規(guī)五分類檢測分析。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 各組研究對象一般資料的比較

各組研究對象在年齡、性別、合并基礎(chǔ)疾病方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，感染組與非感染組患者在病理類型和臨床分期方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 各組研究對象外周血CRP、PCT、NC、NLR水平的比較

各組研究對象外周血CRP、PCT、NC、NLR水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其中，感染組患者的上述指標水平高于非感染組和對照組；非感染組患者的CRP、NC、NLR水平高于對照組，各組組間比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；非感染組與對照組研究對象血PCT水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 各組研究對象一般資料的比較

表2 各組研究對象外周血CRP、PCT、NC、NLR水平的比較

2.3 外周血CRP、PCT、NC、NLR水平診斷NSCLC患者化療后細菌感染的價值比較

在四種血液標志物中，PCT、NC、NLR診斷NSCLC患者化療后細菌感染的AUC值比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其中，PCT的AUC值最高，為0.900，在截斷值下靈敏度和特異度分別為82.0%和100.0%；其次為NLR，為87.7%，在截斷值下靈敏度和特異度分別為68.0%和100.0%；而CRP診斷NSCLC患者化療后細菌感染的AUC值比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 外周血CRP、PCT、NC、NLR對NSCLC患者化療后細菌感染的診斷價值

3 討論

目前臨床上針對晚期NSCLC的治療以內(nèi)科治療為主，雖然近年來針對晚期NSCLC患者的靶向治療和免疫治療等新型治療技術(shù)取得了長足的進步，但晚期NSCLC的一線治療方案仍以化療為主。相關(guān)研究[13]結(jié)果顯示，影響NSCLC患者化療后無進展生存期的因素十分多樣，不僅包括了臨床分期、腫瘤標志物變化；還包括了完成化療療程數(shù)，能夠完成4～6個療程患者的中位無進展生存期長于僅完成1～3個療程的患者，因此，減少化療副反應和并發(fā)癥、提高患者對化療的耐受性、確保充分的治療周期是延緩腫瘤進展、延長生存期的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。醫(yī)院感染是住院化療患者的最常見并發(fā)癥。晚期NSCLC患者的年齡、化療前的體力和營養(yǎng)狀態(tài)、基礎(chǔ)疾病、臨床分期、病理類型、化療方案、化療周期、化療后白細胞計數(shù)、侵入性操作等因素均可對其化療后感染風險和類型產(chǎn)生影響[14]，其感染部位以呼吸系統(tǒng)為主；其次為消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)，革蘭陰性菌是導致化療后細菌感染的主要病原菌[15]。這提示了對于接受化療的晚期NSCLC患者臨床醫(yī)生應注意評價其感染風險；在化療過程中要注重對其免疫功能、營養(yǎng)狀態(tài)進行調(diào)節(jié)和支持；在住院治療過程中應注意無菌操作和病房消殺，減少醫(yī)院環(huán)境條件致病菌的定植和繁殖；對于出現(xiàn)感染癥狀的患者，應選取廣譜抗菌藥物進行經(jīng)驗性治療，從而確?？垢腥局委熜Ч?。

本研究通過對比分析肯定了PCT和NLR在化療后細菌感染中的診斷價值，而NC和CRP則存在明顯的靈敏度不足問題，診斷價值相對較低，這與相關(guān)研究[16]的結(jié)果基本一致。其原因可能是NC和CRP受到腫瘤、化療等免疫應激因素影響而未能特異性地反映細菌感染的發(fā)生。雖然近年來針對細菌感染的標志物研究取得了一定的成果，篩選出了大量具有良好應用前景的感染標志物。但目前針對細菌感染的臨床診斷仍然主要依據(jù)臨床狀態(tài)、影像學表現(xiàn)、血常規(guī)、病原菌培養(yǎng)和PCT、CRP等急性時相蛋白水平，而對于接受化療的晚期NSCLC患者，影像學表現(xiàn)和白細胞計數(shù)(WBC)均因異于普通患者而難以作為診斷依據(jù)，臨床癥狀缺乏特異性。而病原學檢查具有陽性率低、獲得結(jié)果周期長的局限性，故血清急性時機蛋白是其重要的診斷輔助指標。多年來，PCT與感染的關(guān)系已被學術(shù)界所認可，特別是機體發(fā)生嚴重細菌感染時可觀察到血清PCT水平的上調(diào)，而在病毒性感染、自身免疫性疾病、器官移植排斥等導致的炎癥反應和輕度感染中，血清PCT水平的上調(diào)并不明顯，故PCT在細菌感染的診斷和鑒別中具有較高的特異性和敏感性。在相關(guān)研究[17]中已報道了血清PCT對于肺癌、COPD等肺部疾病患者細菌感染的診斷價值，并可用于指導抗菌藥物的應用、預測病情的轉(zhuǎn)歸和預后。而NLR是近年來開始受到廣泛重視的一種新型炎性指標，NLR與惡性腫瘤、膿毒癥、急性胰腺炎、心血管等疾病具有相關(guān)性。由于NLR可依據(jù)血常規(guī)結(jié)果進行計算，故具有方便、快捷、廉價、可重復檢測等優(yōu)勢，在社區(qū)及基層醫(yī)療機構(gòu)中具有較好的應用前景。在晚期NSCLC患者化療期間，在WBC等傳統(tǒng)血常規(guī)指標變化無法提示感染發(fā)生時，NLR等系統(tǒng)性炎癥指標對于感染的指示作用被突顯。在近年來研究[18]報道中，學者們發(fā)現(xiàn)，在化療后細菌感染的診斷中，NLR的診斷價值高于WBC、NC、中性粒細胞平均體積等傳統(tǒng)血常規(guī)指標，這與本研究結(jié)果基本一致。

本研究通過對比多種標志物診斷價值，提示了臨床醫(yī)生在針對晚期NSCLC患者化療后細菌感染診斷中應重視PCT和NLR等新型指標的應用價值，克服傳統(tǒng)感染診斷指標在此類感染診斷中的局限性。同時，相關(guān)研究[19]結(jié)果提示，在腫瘤患者早期細菌感染的診斷中，NLR表現(xiàn)為較高的靈敏度，而PCT具有較高的特異度和預測預后價值，將兩者聯(lián)合應用能夠提高對細菌感染的早期診斷效率。因此，在未能及時獲得病原學診斷結(jié)果時，臨床醫(yī)生可考慮聯(lián)合應用上述兩種指標以提高臨床診斷效率。