馬小慧,吉鵬飛,張新樂,楊紅燕

(包頭市中心醫(yī)院，1.內(nèi)分泌科；2.消化科，內(nèi)蒙古 包頭 014000；3.鄂爾多斯市達拉特旗人民醫(yī)院超聲科，內(nèi)蒙古 鄂爾多斯 014300)

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)為一種代謝性疾病，可對患者肝功能造成損傷，并且隨著我國經(jīng)濟發(fā)展及國民飲食結(jié)構(gòu)改變，其發(fā)病率逐漸升高且呈年輕化趨勢，嚴重威脅我國國民身體健康[1-3]。有研究[4]表明，NAFLD在糖尿病患者中發(fā)病率較普通患者高。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者長期處于高血糖狀態(tài)下，易造成患者發(fā)生血管內(nèi)皮損傷等并發(fā)癥，嚴重者可導致致殘及致死[5]。并且有研究[6]發(fā)現(xiàn)維生素D[25-(OH)D3]缺乏與胰島素抵抗、NAFLD及高尿酸血癥等密切相關(guān)，同時25-(OH)D3對胰島 β 細胞具有一定的調(diào)節(jié)作用，對改善患者胰島素抵抗水平及降低脂肪在肝臟堆積有一定幫助。故本研究探討T2DM合并NAFLD患者血清25-(OH)D3與肝脂肪含量及血尿酸(SUA)的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年11月至2021年11月于包頭市中心醫(yī)院收治的137例T2DM合并NAFLD患者作為研究對象，根據(jù)患者入院時25-(OH)D3水平分為4組，分別為A組(>75 nmol/L，n=40)、B組(>50且≤75 nmol/L，n=36)、C組(>25且≤50 nmol/L，n=31)及D組(≤25 nmol/L，n=30)。診斷標準：(1)25-(OH)D3>(30 ng/mL)即為充足，25-(OH)D3>50且≤75 nmol/L即為不足，25-(OH)D3>25且≤50 nmol/L即為缺乏，25-(OH)D3≤25 nmol/L即為嚴重缺乏[7]；(2)患者在任意時間測量血糖含量≥11.1 mmol/L，患者空腹血糖≥7.0 mmol/L，經(jīng)葡萄糖耐量試驗，患者2 h血糖≥11.1 mmol/L，排除其余類型糖尿病[8]；(3)經(jīng)超聲檢測，患者肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)未能顯示清楚，患者肝臟近場回聲呈彌漫性增強，并且回聲較腎臟強，患者肝臟遠場回聲呈逐漸衰減狀，滿足以上兩點即可確診[9]。納入標準：(1)患者及其家屬知情同意；(2)經(jīng)診斷，確診為T2DM合并NAFLD；(3)患者治療依從性較好；(4)患者臨床資料完整；(5)患者年齡≥18歲。排除標準：(1)患有精神類疾病或無法正常溝通者；(2)胃大部分切除術(shù)后者；(3)既往或正在服用活性25-(OH)D3或口服對25-(OH)D3、鈣磷代謝有影響的藥物者；(4)男性飲酒含乙醇量每周≥140 g(女性≥70 g)；(5)近3個月服用過影響肝功能、血脂或脂肪肝的藥物者。A組男性22例，女性18例，年齡(52.25±9.75)歲；B組男性21例，女性15例，年齡(51.42±9.58)歲；C組男性18例，女性13例，年齡(53.19±9.68)歲；D組男性16例，女性14例，年齡(52.50±9.66)歲。比較各組患者性別及年齡等一般資料，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批。

1.2 檢測方法

所有患者均于入院第2天清晨在空腹狀態(tài)下抽取外周靜脈血5 mL，靜置后離心10 min，3 000 r/min，取上清液，并采用25-(OH)D3測定試劑盒(威海紐普生物技術(shù)有限公司，型號25T)測定各組患者25-(OH)D3水平，隨后根據(jù)不同25-(OH)D3水平進行分組。隨后采用貝克曼DXI-800全自動化學發(fā)光儀及西門子2400全自動儀檢測各組患者糖化血紅蛋白(HbA1c)、血脂[甘油三酯(TG)、血清總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]、SUA及肝功能指標[白蛋白(ALB)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)及白蛋白/球蛋白(A/G)]。

1.3 觀察指標

采用穩(wěn)態(tài)模型評估法判斷各組患者胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=空腹胰島素×空腹血糖/22.5；并采用特定蛋白分析儀PA-990(上海寰熙醫(yī)療器械有限公司，型號：PA-990)測定各組患者超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平。

在檢查前囑咐各組患者戒酒1周，并在檢查當日空腹狀態(tài)下，以平臥位，采用Fibroscan502儀器檢測各組患者受控衰減參數(shù)(CAP)及肝臟硬度值(liver stiffness measurement，LSM)水平；檢測時選取1個檢測點，并以儀器在患者肝臟區(qū)域激發(fā)10次有效彈性波，隨后經(jīng)儀器自動生成CAP及LSM值。

檢測完成后，采用口服維生素D滴劑(山東達因海洋生物制藥股份有限公司)進行治療，2次/d，1粒/次，早飯及晚飯后服用，治療6個月后進行隨訪，觀察各組患者HbA1c、血脂、SUA、肝功能、HOMA-IR及hs-CRP水平變化情況。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 治療前后各組患者HbA1c、血脂及SUA情況比較

治療前，各組患者HbA1c、TG、TC、LDL-C及SUA水平相比，從低到高分別為A組、B組、C組及D組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；HDL-C水平從低到高分別為D組、C組、B組及A組；治療6個月后，B組、C組及D組HDL-C水平均較治療前升高，其余指標較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后各組患者HbA1c、血脂及SUA情況比較

2.2 治療前后各組患者肝功能情況比較

治療前、后，各組患者A/G水平相比，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療前，ALB及ALT水平相比，從低到高依次為A組、B組、C組及D組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療6個月后，B組、C組及D組ALB及ALT水平與治療前相比均有所降低(P<0.05)，但各組組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 治療前后各組患者肝功能情況比較

2.3 治療前后各組患者HOMA-IR及hs-CRP水平比較

治療前，各組患者HOMA-IR及hs-CRP水平相比，從低到高依次為A組、B組、C組及D組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療6個月后，B組、C組及D組HOMA-IR及hs-CRP水平均較治療前降低(P<0.05)，但各組組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4 各組患者CAP及SLM水平比較

各組患者CAP及SLM水平相比，從低到高依次為A組、B組、C組及D組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表3 治療前后各組患者HOMA-IR及hs-CRP水平比較

表4 各組患者CAP及SLM水平比較

2.5 25-(OH)D3水平與各項臨床指標相關(guān)性分析

根據(jù)患者25-(OH)D3水平進行賦值：A組為4，B組為3，C組為2，D組為1，采用Spearman法進行相關(guān)性分析。結(jié)果顯示，患者25-(OH)D3水平與HbA1c、TG、TC、LDL-C、SUA、ALB、ALT、HOMA-IR、hs-CRP、CAP及SLM水平呈負相關(guān)(P<0.05)，與HDL-C水平呈正相關(guān)(P<0.05)，與A/G水平無相關(guān)性(P>0.05)。見表5。

表5 25-(OH)D3水平與各項臨床指標相關(guān)性分析

3 討論

NAFLD在T2DM群體中檢出率較高，并且將隨著患者病情進展，對患者肝臟造成損傷，嚴重者可引發(fā)非酒精性脂肪性肝炎及相關(guān)肝硬化、肝癌等病癥，危害患者生命安全[10-11]。NAFLD及T2DM關(guān)系密切，當患者發(fā)生T2DM時，其機體血糖長期處于高水平狀態(tài)，從而將造成多余葡萄糖即可轉(zhuǎn)化為脂肪在肝臟內(nèi)堆積，進而導致肝細胞脂肪變性、壞死凋亡；而當患者發(fā)生NAFLD時，其機體胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝紊亂亦可加劇糖代謝紊亂，從而導致患者空腹糖耐量受損，造成患者發(fā)生或加重T2DM病癥，進而二者之間形成惡性循環(huán)，促使患者病癥惡化[12-14]。有研究[15-16]表明，肝臟不僅在控制糖代謝方面起到重要作用，亦是生成25-(OH)D3的場所，而T2DM患者機體內(nèi)25-(OH)D3水平較低，提示25-(OH)D3缺乏可能與T2DM及NAFLD等病癥密切相關(guān)。

結(jié)果顯示，治療前，各組患者HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C及SUA水平相比，從低到高分別為A組、B組、C組及D組；治療6個月后，B組、C組及D組各指標均較治療前降低，該結(jié)果與李穎等[17-18]研究結(jié)果相似。分析原因可能為25-(OH)D3可與靶細胞上特異性受體結(jié)合，從而提高靶細胞內(nèi)第二信使Ca2+濃度，并加快細胞內(nèi)信號通路傳導，達到提高胰島素分泌量及敏感性作用，但當患者機體缺乏25-(OH)D3，則造成患者血糖控制不佳，并促進患者胰島素抵抗，進而加重患者病情。其次，治療前，各組患者ALB及ALT水平相比，從低到高依次為A組、B組、C組及D組；治療6個月后，B組、C組及D組ALB及ALT水平與治療前相比均有所降低，與Dong等[19]研究結(jié)果相似。分析原因可能為ALB及ALT水平可隨患者肝功能恢復而降低，而25-(OH)D3缺乏，將造成患者胰島素抵抗程度加重，從而促使血糖水平處于高水平狀態(tài)，將造成脂肪在肝臟堆積，進而對患者肝臟細胞造成損害，影響患者肝功能。另一方面，治療前，各組患者HOMA-IR及hs-CRP水平相比，從低到高依次為A組、B組、C組及D組。治療6個月后，B組、C組及D組HOMA-IR及hs-CRP水平均較治療前低。其中HOMA-IR水平可將隨著患者胰島素抵抗程度加深而升高，hs-CRP水平可隨著患者炎癥反應(yīng)加重而升高。說明25-(OH)D3缺乏越嚴重，患者胰島素抵抗程度越高，機體炎癥反應(yīng)程度越嚴重。分析原因可能為氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)在胰島素抵抗的發(fā)生過程中也起到重要作用，且25-(OH)D3可通過激活Wnt/β-連環(huán)蛋白信號傳導通路來降低胰島細胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時可調(diào)節(jié)細胞內(nèi)炎性因子水平。因此患者機體25-(OH)D3充足，則有利于降低胰島素抵抗及炎癥反應(yīng)程度[20]。另外，各組患者CAP及SLM水平相比，從低到高依次為A組、B組、C組及D組。其中CAP及SLM是基于瞬時彈性成像技術(shù)檢測脂肪肝的一種新方法，利用振動控制瞬時彈性成像技術(shù)，評價肝臟脂肪變程度，可對患者脂肪含量及纖維化程度進行評價。且其水平均會隨著患者病癥加深而升高，說明25-(OH)D3缺乏越嚴重，患者肝臟脂肪含量越高，纖維化程度越深。分析原因可能為25-(OH)D3缺乏將增加患者胰島素抵抗水平，從而造成機體血糖處于較高水平；并造成更多的葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪在肝臟堆積，引發(fā)脂代謝紊亂，進而加重患者肝臟纖維化進程。此外，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)25-(OH)D3與患者血糖、血脂及多項臨床指標密切相關(guān)。當患者25-(OH)D3缺乏，其HbA1c、TG、TC、LDL-C、SUA、ALB、ALT、HOMA-IR、hs-CRP、CAP及SLM水平均會升高，而HDL-C水平將降低。

綜上，T2DM合并NAFLD患者血清25-(OH)D3水平與肝臟脂肪含量密切相關(guān)。當患者缺乏25-(OH)D3時，可能造成患者血糖及血脂等控制不良，將促進患者肝臟脂肪堆積，并促進肝纖維化進展，同時將提高患者發(fā)生高尿酸血癥風險，而給予25-(OH)D3治療，利于改善患者各項臨床指標。