劉麗娜，鄧春霞，李梅，孫鴻博

(北京市垂楊柳醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100022)

妊娠期高血壓(hypertensive disorders complicating pregnancy，HDCP)在我國(guó)的患病率為7.6%[1-2]。HDCP會(huì)導(dǎo)致胎兒早產(chǎn)、胎盤早剝及死胎等，是影響母嬰健康的一大重要因素[3-4]。臨床治療應(yīng)采用降壓、鎮(zhèn)靜、解痙等治療方案。拉貝洛爾和硝苯地平同為HDCP一線治療藥物。拉貝洛爾是第三代 β 受體阻滯劑，能有效降低血壓的同時(shí)并不影響心輸出量，也不影響胎兒正常發(fā)育。硝苯地平是鈣通道阻滯劑，在HDCP應(yīng)用中最廣泛，通過(guò)對(duì)Ca2+的抑制緩解血管痙攣，臨床療效已獲得肯定[5-6]。有研究[7]報(bào)道二者聯(lián)用可以治療HDCP，但相關(guān)報(bào)道多集中在改善患者腎功能及血流動(dòng)力學(xué)方面，缺乏相對(duì)全面或深入探究。本研究主要探究硝苯地平聯(lián)合拉貝洛爾對(duì)HDCP患者血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)、人可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1(sFIt-1)水平及血管內(nèi)皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年10月至2021年10月北京市垂楊柳醫(yī)院收治的105例HDCP患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)結(jié)合體征、血壓、尿蛋白檢測(cè)診斷為HDCP[8]；(2)單胎妊娠；(3)具備正常溝通能力；(4)患者及家屬簽署書(shū)面知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠期合并其他疾病，如糖尿病、慢性腎炎等；(2)既往高血壓史；(3)研究藥物過(guò)敏；(4)合并心腦肝腎等重大疾??；(5)入組前兩周接受過(guò)相關(guān)治療。按照治療方案不同分為對(duì)照組(n=51)和實(shí)驗(yàn)組(n=54)。對(duì)照組采用拉貝洛爾治療，實(shí)驗(yàn)組采用拉貝洛爾和硝苯地平聯(lián)合治療。對(duì)照組年齡(28.12±2.79)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(22.63±1.07)kg/m2；孕周(33.67±2.14)周；初產(chǎn)婦39例，經(jīng)產(chǎn)婦12例。實(shí)驗(yàn)組年齡(27.62±2.58)歲；BMI(22.41±0.86)kg/m2；孕周(32.55±2.40)周；初產(chǎn)婦41例，經(jīng)產(chǎn)婦13例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)北京市垂楊柳醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

對(duì)照組：給予HDCP患者鹽酸拉貝洛爾片，飯后口服，2片/次，2～3次/d，服用2～3 d后根據(jù)患者病情加減藥量。實(shí)驗(yàn)組：拉貝洛爾+硝苯地平。拉貝洛爾服用同對(duì)照組，再給予HDCP患者硝苯地平緩釋片，空腹服用，1～2片/次，2次/d。兩組均治療兩周，隨訪至妊娠結(jié)局。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效。觀察HDCP患者臨床體征和血壓改善情況。將療效分為3個(gè)等級(jí)：水腫、蛋白尿等癥狀顯著改善，平均動(dòng)脈壓(MAP)降低超過(guò)20 mmHg為顯效；水腫、蛋白尿等癥狀有所改善，MAP降低10～20 mmHg為有效；未達(dá)到以上效果為無(wú)效?？傆行轱@效、有效之和。(2)IGF-1、sFIt-1。采集HDCP患者空腹靜脈血，3 000 r/min離心10 min留存血清。另存一份用以檢測(cè)血管內(nèi)皮功能，使用ELISA法檢測(cè)血清IGF-1、sFIt-1水平。IGF-1試劑盒購(gòu)自生物工程股份有限公司；sFIt-1試劑盒購(gòu)自南京森貝伽生物科技有限公司。各步驟均嚴(yán)格遵循說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。(3)血管內(nèi)皮功能。一氧化氮(NO)采用EC-400微量NO檢測(cè)儀(購(gòu)自南京英敏特環(huán)?？萍加邢薰?檢測(cè)。內(nèi)皮素-1(ET-1)采用雙抗體夾心法(試劑盒購(gòu)自生物工程股份有限公司)檢測(cè)。各步驟均嚴(yán)格遵循說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。(4)母嬰結(jié)局。觀察并比較兩組HDCP患者順產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、新生兒窒息、宮內(nèi)窘迫、胎盤早剝、產(chǎn)后出血等情況。(5)不良反應(yīng)。觀察并比較兩組HDCP患者眼部不適、下肢水腫、心悸、頭痛、臉色潮紅、消化不良、心律不齊等情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組HDCP患者臨床療效比較

實(shí)驗(yàn)組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組；總有效率為94.44%，高于對(duì)照組的80.39%(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組HDCP患者臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組HDCP患者血清IGF-1、sFIt-1比較

治療前，兩組HDCP患者IGF-1、sFIt-1比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組HDCP患者IGF-1、sFIt-1均升高，且實(shí)驗(yàn)組高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組HDCP患者血清IGF-1、sFIt-1比較

2.3 兩組HDCP患者血管內(nèi)皮功能比較

治療前，兩組HDCP患者NO、ET-1比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組HDCP患者NO升高，ET-1下降，實(shí)驗(yàn)組NO高于對(duì)照組，ET-1低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組HDCP患者血清NO、ET-1比較

2.4 兩組HDCP患者妊娠結(jié)局比較

實(shí)驗(yàn)組順產(chǎn)率高于對(duì)照組(P<0.05)，早產(chǎn)率低于對(duì)照組(P<0.05)；新生兒窒息、宮內(nèi)窘迫、胎盤早剝、產(chǎn)后出血等母嬰妊娠結(jié)局比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組HDCP患者母嬰妊娠結(jié)局比較 [n(%)]

2.5 兩組HDCP患者不良反應(yīng)比較

兩組HDCP患者均有不同程度乏力、頭暈現(xiàn)象，但眼部不適、下肢水腫、心悸、頭痛、臉色潮紅、消化不良、心律不齊等不良反應(yīng)，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組HDCP患者不良反應(yīng)比較 [n(%)]

3 討論

HDCP是妊娠期婦女常發(fā)生的綜合征之一，其發(fā)生與遺傳因素胎盤發(fā)育、血管內(nèi)膜受損、自身免疫等息息相關(guān)，若控制不到位則嚴(yán)重威脅母嬰生命安全[9]。小動(dòng)脈痙攣是HDCP的重要病理基礎(chǔ)，降壓、解痙對(duì)控制HDCP發(fā)展極為重要。硝苯地平可以阻滯Ca2+內(nèi)流入動(dòng)脈和心肌細(xì)胞，收縮平滑肌并舒張血管，從而減輕血管緊張性，降低高血壓；拉貝洛爾主要通過(guò)阻滯 β 受體來(lái)降低心率和心肌收縮力，使外周血管得到擴(kuò)張，繼而降低血壓。二者單獨(dú)使用治療HDCP患者療效有限。本研究將二者聯(lián)用治療HDCP，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥臨床療效總有效率為94.44%，高于對(duì)照組的80.39%。臨床療效評(píng)估包含血壓、蛋白尿等變化，側(cè)面提示了硝苯地平緩釋片聯(lián)合拉貝洛爾治療HDCP，其血壓、尿蛋白降低較單純應(yīng)用拉貝洛爾效果更優(yōu)，與王妍等[10]研究結(jié)果相似。

IGF-1被稱為促生長(zhǎng)因子，是由人體肝臟、脾等多種細(xì)胞分泌的活性蛋白多肽，在嬰兒生長(zhǎng)和機(jī)體合成代謝上起著重要作用。目前普遍認(rèn)為內(nèi)皮損傷學(xué)說(shuō)是HDCP主要發(fā)病機(jī)制，sFIt-1作為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體，主要起到促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，增加血管通透性的作用，其表達(dá)水平與絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞、胎盤體積呈正比。多篇研究[11-12]報(bào)道IGF-1、sFIt-1與HDCP密切相關(guān)，可以用于預(yù)測(cè)HDCP患者病情嚴(yán)重程度及妊娠結(jié)局。本研究發(fā)現(xiàn)治療后兩組HDCP患者IGF-1、sFIt-1均升高，但聯(lián)合用藥組高于對(duì)照組。硝苯地平和拉貝洛爾解除了動(dòng)脈痙攣，增加了動(dòng)脈血流量，利于體內(nèi)活性蛋白表達(dá)，繼而增加了IGF-1、sFIt-1表達(dá)量。研究結(jié)果提示了硝苯地平緩釋片聯(lián)合拉貝洛爾治療HDCP可以改善胎盤血液循環(huán)能力，提升IGF-1、sFIt-1表達(dá)水平。研究[13-14]報(bào)道，拉貝洛爾聯(lián)合不同藥物治療HDCP，IGF-1、sFIt-1較治療前均升高，患者血壓得到有效控制，暗示了改善IGF-1、sFIt-1對(duì)HDCP疾病控制的重要性，均與本研究結(jié)果相符。

研究進(jìn)一步探究了HDCP患者血管內(nèi)皮功能，NO、ET-1可以通過(guò)調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)來(lái)發(fā)揮調(diào)節(jié)血管緊張性、抵抗炎癥等一系列作用，內(nèi)皮源型NO主要起到內(nèi)皮舒張的作用，ET-1則主要起到收縮血管的作用，ET-1升高、NO降低均會(huì)引起內(nèi)皮功能障礙。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組HDCP患者NO升高，ET-1下降，聯(lián)合用藥組NO高于對(duì)照組，ET-1低于對(duì)照組，提示了硝苯地平緩釋片聯(lián)合拉貝洛爾治療HDCP可以通過(guò)提高NO、降低ET-1來(lái)恢復(fù)血管內(nèi)皮功能，降低血壓。HDCP患者高血壓若得不到控制，極易導(dǎo)致早產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫、胎盤早剝等不良妊娠結(jié)局。而硝苯地平緩釋片聯(lián)合拉貝洛爾治療HDCP，小動(dòng)脈痙攣得到緩解，孕婦高血壓得到控制。聯(lián)合組順產(chǎn)人數(shù)多于對(duì)照組，早產(chǎn)率低于對(duì)照組，提示了二者聯(lián)用可以降低早產(chǎn)、新生兒室息和先兆子癇的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，繼而減少不良妊娠結(jié)局，與朱艷菊等[15]結(jié)果相似。兩組不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明藥物具備良好安全性，臨床可推廣。研究局限于樣本來(lái)源和樣本量，結(jié)果還需全面驗(yàn)證，擬在下一階段開(kāi)展多來(lái)源、多中心研究進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上，硝苯地平緩釋片聯(lián)合拉貝洛爾治療HDCP療效確切，可以上調(diào)IGF-1、sFIt-1表達(dá)水平，并通過(guò)增加NO、降低ET-1來(lái)修復(fù)血管內(nèi)皮損傷，有效控制高血壓，降低早產(chǎn)率，且不會(huì)增加額外藥物風(fēng)險(xiǎn)。