張廣健，于冬雁，邱妮娜，武夏明，孫兆榮

（山東第一醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院藥劑科，山東 泰安 271000）

藥品說明書是載明藥品安全性、有效性的重要科學數據結論和信息的法定文件，是選用藥品的法定指南，是醫(yī)師和藥師安全、合理用藥的規(guī)范［1］。2019 年，新修訂《藥品管理法》指出，標簽或藥品說明書應當注明藥品的通用名、成分、規(guī)格、上市許可持有人及其地址、生產企業(yè)及其地址、批準文號、產品批號、生產日期、有效期、適應證或功能主治、用法用量、禁忌、不良反應和注意事項，且文字應當清晰，生產日期、有效期等事項應當顯著標注，容易辨識［2］。超藥品說明書用藥是指未在藥品監(jiān)督管理部門批準的藥品說明書記載范圍內超適應證、超劑量或超途徑等的用藥行為［3］，是臨床實踐中普遍遇到的問題［4-6］。藥品說明書中的用法往往滯后于臨床實踐，無法滿足特定人群和特殊疾病的治療，超藥品說明書用藥一定程度上可滿足其治療需求［7-9］。目前，超藥品說明書用藥包括遵循用藥原則、符合臨床診療規(guī)范的合理用藥，但也存在醫(yī)師認識不足、不合理使用的情況［10］。不合理的超藥品說明書用藥提高了患者藥物性損害的發(fā)生率，同時醫(yī)師面臨較高的執(zhí)業(yè)風險［11］。靜脈給藥是住院患者的主要給藥途徑，起效快，生物利用度高，但風險較非靜脈給藥高。《國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告（2021 年）》中按給藥途徑統(tǒng)計，2021 年藥品不良反應（ADR）/藥品不良事件（ADE）報告中，注射給藥占55.3%，其中靜脈注射給藥占90.5%［12］。故應高度關注靜脈藥物超藥品說明用藥導致的用藥安全隱患和法律風險。帕累托圖是按事件發(fā)生頻率大小繪制的直方圖，圖形目標指向明確，突出重點，簡單直觀，可便捷地找出超藥品說明書用藥的主要因素和次要因素，及時了解不合理處方的集中趨勢和變動趨向，為處方點評工作的深入開展提供依據［13-15］。本研究中采用帕累托圖分析法［16-18］回顧性分析了醫(yī)院住院患者靜脈藥物超藥品說明書的用藥情況，為促進靜脈藥物的臨床合理使用提供參考?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）收集醫(yī)院2021 年7 月至12 月所有住院患者的靜脈用藥長期醫(yī)囑1 236 372 條，排除不合理醫(yī)囑，包括不規(guī)范醫(yī)囑，自備藥醫(yī)囑，單用0.9%氯化鈉注射液、5%～10%葡萄糖注射液及滅菌注射用水醫(yī)囑［19］，共納入有效醫(yī)囑18 459 條（1.50%），其中超藥品說明書用藥醫(yī)囑676條（3.64%）。

1.2 超藥品說明書用藥判定標準［20］

根據國家藥品監(jiān)督管理局最新修訂的藥品說明書及臨床診療規(guī)范、《中華人民共和國藥典臨床用藥須知：化學藥和生物制品卷（2015 年）》《陳新謙新編藥物學（第18版）》，對照醫(yī)囑，從給藥劑量、適應證、溶劑、給藥頻次、適用人群、禁忌證、給藥途徑、療程8 個方面判斷每條醫(yī)囑的用藥記錄是否符合，若不符合則被認定為超藥品說明書用藥。

1.3 分析方法

統(tǒng)計靜脈用藥長期醫(yī)囑中超藥品說明書用藥的類型和醫(yī)囑條數，計算構成比和累計構成比，繪制帕累托圖，并按重要性進行分類。累計構成比為0～80%為Ⅰ類（主要因素），81%～90%為Ⅱ類（次要因素），91%～100%為Ⅲ類（一般因素）。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用Microsoft Excel 2013 軟件和SPSS 20.0 統(tǒng)計學軟件整理和分析數據，計數資料以條數（n）或百分比（%）/千分比（‰）表示。

2 結果

2.1 類型分布

676 條不合理醫(yī)囑中，超藥品說明書用藥類型主要因素為超劑量（26.33%）、超適應證（21.30%）、超給藥頻次（17.31%）和超溶劑（13.61%）；次要因素為超適用人群（9.47%）；一般因素為超給藥途徑（5.33%）、超療程（3.99%）和超禁忌證（2.66%）。詳見表1和圖1。

圖1 靜脈藥物超藥品說明書用藥類型帕累托圖Fig.1 Pareto chart of types of off-label intravenous drug use

表1 靜脈藥物超藥品說明書用藥類型及因素分類（n=676）Tab.1 Types of off-label intravenous drug use and factor classification（n=676）

2.2 藥物種類分布

676 條不合理醫(yī)囑中，超藥品說明書用藥涉及藥物種類主要因素為呼吸系統(tǒng)藥物（42.01%）和消化系統(tǒng)藥物（24.85%）；次要因素為保肝類藥物（14.20%）；一般因素為抗菌藥物（10.95%）和中藥注射劑（7.99%）。詳見表2和圖2。

表2 靜脈藥物超藥品說明書用藥涉及藥物種類及因素分類（n=676）Tab.2 Categories of drugs involved in the off-label intravenous drug use and factor classification（n=676）

圖2 靜脈藥物超藥品說明書用藥涉及藥物種類帕累托圖Fig.2 Pareto chart of categories of drugs involved in the offlabel intravenous drug use

3 討論

3.1 總體情況

該院靜脈藥物住院醫(yī)囑超藥品說明書用藥總發(fā)生率為 0.55‰（676/ 1 236 372），低于國內同類報道［21-22］。分析原因，本研究中超藥品說明書用藥率按住院患者的醫(yī)囑條目計算；同類文獻按病歷數量計算，且每份病歷一般包含多條醫(yī)囑；靜脈藥物超藥品說明書用藥類型分析結果二者差異不大。本研究中，靜脈藥物超藥品說明書用藥的主要類型為超劑量（26.33%）、超適應證（21.30%）、超給藥頻次（17.31%）和超溶劑（13.61%），累計構成比為78.55%；主要藥物種類為呼吸系統(tǒng)藥物（42.01%）和消化系統(tǒng)藥物（24.85%），需引起醫(yī)院臨床醫(yī)師、藥師及相關職能部門的重視。

3.2 主要類型案例分析

超劑量：占26.33%，給藥劑量不同，機體反應程度不同。超劑量給藥可能使藥物在體內蓄積，產生不必要的ADR，增加患者的經濟負擔，造成醫(yī)療資源的浪費［23］。鹽酸氨溴索注射液藥品說明書規(guī)定，成人及12歲以上兒童，每天2～3次，每次15 mg；嚴重患者可增至每次30 mg，每日最大量為90 mg。根據用藥經驗，臨床醫(yī)師認為可大劑量使用，以穩(wěn)定細胞膜和保護肺泡。但其嚴重ADR 較多［24-25］，除與藥品本身特性有關外，還與患者個體差異、超劑量使用、給藥途徑不合理、配伍不當、輸液速率過快等多種因素有關。建議臨床醫(yī)師在使用鹽酸氨溴索注射液時，需注意用藥劑量和特殊人群的用藥，有過敏史、支氣管哮喘等氣道高反應患者應慎用。

超適應證：占21.30%，主要原因是醫(yī)師填寫用藥診斷不足，與文獻［26］報道一致。門冬氨酸鉀鎂注射液藥品說明書中明確指出，作為電解質補充劑，臨床主要用于低鉀血癥、洋地黃中毒引起的心律失常及心肌炎后遺癥、充血性心力衰竭、心肌梗死的輔助治療。藥師審核醫(yī)囑時經常發(fā)現，該藥用于急性胃腸炎、肝癌、高血壓等的治療，屬超適應證用藥。該藥易發(fā)生過敏反應，醫(yī)護人員用藥前應詳細詢問患者過敏史，且過敏體質者慎用；應盡量單獨使用，并在使用過程中密切監(jiān)測血鉀、血鎂濃度，及時調整劑量，以減少嚴重ADR的發(fā)生。

超給藥頻次：占17.31%，注射用奧美拉唑鈉為質子泵抑制劑，藥品說明書指出，當口服療法不適用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍和反流性食管炎患者時，推薦靜脈滴注，劑量為40 mg，每日1次。Zollinger-Ellison 綜合征患者每日劑量可能要求更高，劑量應個體化，推薦靜脈滴注，60 mg 為起始劑量，每日1次，每日劑量超過60 mg時分2 次給藥，但臨床經常出現每日3 次或4 次給藥用于治療消化道出血的醫(yī)囑。文獻［27］報道，個別重癥患者接受高劑量奧美拉唑鈉靜脈注射后，出現了不可逆性視覺損傷。

超溶劑：占13.61%，分為溶劑種類不適宜和溶劑體積不適宜。藥品說明書中一般會規(guī)定使用的溶劑，藥物的化學結構和酸堿度及不同pH 溶劑均會影響藥物理化性質及藥效。若溶劑選取不當，不僅會出現渾濁、沉淀、藥效下降、變色等問題，還會影響藥物的溶解度及穩(wěn)定性，誘發(fā)ADR［28-30］。中藥注射劑成分及提取工藝復雜，應根據其理化性質選擇相應溶劑。本研究中發(fā)現，有參麥注射液+ 氯化鈉注射液超藥品說明書選用溶劑的現象［31］，但經審方藥師干預后均能成功修改。

3.3 規(guī)范用藥建議

超藥品說明書用藥在國內外臨床醫(yī)療實踐中均十分普遍。2021 年8 月20 日發(fā)布的《中華人民共和國醫(yī)師法》［32］（簡稱《醫(yī)師法》）第二十九條規(guī)定：醫(yī)師應當堅持安全有效、經濟合理的用藥原則，遵循藥品臨床應用指導原則、臨床診療指南和藥品說明書等合理用藥；在尚無有效或更好治療手段等特殊情況下，取得患者的知情同意后，醫(yī)師可采用藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學證據的用法實施治療。法規(guī)層面上明確了醫(yī)師可在特定情況下采用具有循證醫(yī)學證據的超藥品說明書用藥實施治療，故各醫(yī)療機構需建立完善的超藥品說明書用藥風險評估體系，以規(guī)范臨床用藥［3］；醫(yī)療機構應當建立健全超藥品說明書用藥管理的規(guī)定和程序，規(guī)范其處方審核基本要素與方法［20］，加強循證評價［33］。

臨床用藥原則上不得超出藥品說明書的范圍，確需超藥品說明書用藥應參照《醫(yī)師法》［32］及《超說明書用藥專家共識》［1］原則，應滿足以下條件：1）在不影響患者生活質量或危及生命的情況下，無合理的可替代藥品和療法，使用時必須充分考慮ADR、禁忌證、注意事項，權衡獲得利益大于可能出現的風險，保證該用法是最佳方案；2）用藥目的必須是為了患者的利益，而非試驗研究或其他關于醫(yī)師的自身利益；3）有確鑿循證醫(yī)學證據，如權威的文獻報道、循證醫(yī)學研究結果、多年臨床實踐證明及申請擴大藥品適應證的研究結果等；4）患者簽署知情同意書；5）須經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會和藥事管理與藥物治療學委員會批準。

審方藥師應做到：1）嚴格審核處方，盡可能規(guī)避用藥風險；2）若發(fā)現超藥品說明書用藥的處方/醫(yī)囑，應告知醫(yī)師，必要時重新開具處方；3）關注臨床藥學最新研究進展，分析超藥品說明書用藥的依據和合理性，對超藥品說明書用藥的患者進行隨訪、監(jiān)測，統(tǒng)計并及時上報相關ADR；4）不斷拓展藥學知識，提高處方點評能力，遵循循證醫(yī)學證據，嚴格把關超藥品說明書用藥的合理性，并進行分級審核［34］和綜合處理［35］。

綜上所述，本研究中通過對該院靜脈藥物超藥品說明書用藥的帕累托圖分析，得到超藥品說明書用藥的主要類型和主要藥物種類，并分析了主要案例。審方藥師可根據該院超藥品說明書用藥的具體情況，有針對性地進行有效干預，以促進靜脈藥物的臨床合理使用。但本研究中僅對1 家醫(yī)院進行調查，結論的代表性不強，后續(xù)應對本地區(qū)多家醫(yī)療機構的超藥品說明書用藥情況做進一步調研。