中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會，中華醫(yī)學會外科分會胃腸外科學組，中華醫(yī)學會外科分會結(jié)直腸外科學組，中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會，中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會，中國臨床腫瘤學會結(jié)直腸癌專家委員會，中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會結(jié)直腸外科醫(yī)師委員會，中國醫(yī)師協(xié)會肛腸醫(yī)師分會腫瘤轉(zhuǎn)移委員會，中華醫(yī)學會腫瘤學分會結(jié)直腸腫瘤學組，中國醫(yī)療保健國際交流促進會轉(zhuǎn)移腫瘤治療學分會，中國醫(yī)療保健國際交流促進會結(jié)直腸病分會

第一部分 診療指南

肝臟是結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移最主要的靶器官，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal cancer liver metastases，CCLM）是結(jié)直腸癌治療的重點和難點之一[1-2]。約有15%～25%結(jié)直腸癌患者在確診時即合并有肝轉(zhuǎn)移，而另15%～25%的患者將在結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，其中絕大多數(shù)（80%～90%）的肝轉(zhuǎn)移灶初始無法獲得根治性切除[3-7]。肝轉(zhuǎn)移也是結(jié)直腸癌患者最主要的死亡原因[2]，未經(jīng)治療的肝轉(zhuǎn)移患者的中位生存期僅6.9個月，無法切除患者的5年生存率低于5%[8-9]，而肝轉(zhuǎn)移灶能完全切除[或可以達到“無疾病證據(jù)（no evidence of disease，NED）”狀態(tài)]患者的中位生存期為35個月，5年生存率可達30%～57%[10-14]。研究表明，有一部分最初肝轉(zhuǎn)移灶無法根除的患者經(jīng)治療后可以轉(zhuǎn)化為可切除或達到NED狀態(tài)。因此，通過多學科團隊（multidisciplinary team，MDT）對CCLM患者進行全面的評估，個性化地制定治療目標，開展相應(yīng)的綜合治療，以預防CCLM的發(fā)生、提高肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除率和5年生存率[15-16]。

為了提高我國CCLM的診斷和綜合治療水平，受衛(wèi)生部臨床重點學科項目資助（2008—2010年），中華醫(yī)學會外科分會胃腸外科學組和結(jié)直腸外科學組、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會自2008年起聯(lián)合編寫了《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南》（草案）（以下簡稱“指南”），以指導我國CCLM的診斷和治療，并于2010、2013年先后進行了兩次修訂。2016、2018、2020年聯(lián)手中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會結(jié)直腸外科醫(yī)師委員會、中國醫(yī)療保健國際交流促進會結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療委員會、中國臨床腫瘤學會結(jié)直腸癌專家委員會、中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會、中國醫(yī)師協(xié)會肛腸醫(yī)師分會腫瘤轉(zhuǎn)移委員會、中華醫(yī)學會腫瘤學分會結(jié)直腸腫瘤學組、中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會等多次共同修訂了《指南》。2022年再次一起總結(jié)國內(nèi)外先進經(jīng)驗和最新進展修訂本《指南》（本《指南》對CCLM的診斷、預防、外科手術(shù)和其他綜合治療提出的建議，請各地醫(yī)院根據(jù)實際情況予以應(yīng)用。本文中出現(xiàn)的推薦級別、循證醫(yī)學證據(jù)分類的界定，詳見附錄1）。

1 CCLM的診斷與隨訪

1.1 CCLM的定義

按照國際共識，同時性肝轉(zhuǎn)移（synchronous liver metastases，SLM）是指結(jié)直腸癌確診前或確診時發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移；而結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移稱為異時性肝轉(zhuǎn)移（metachronous liver metastases，MLM）[17]。本《指南》為便于診療策略的制定，將按照“結(jié)直腸癌確診時合并肝轉(zhuǎn)移”和“結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移”兩方面闡述。

1.2 結(jié)直腸癌確診時肝轉(zhuǎn)移的診斷常規(guī)

對已確診結(jié)直腸癌的患者，除血清CEA、CA19-9等腫瘤標記物檢查、病理分期評估外，應(yīng)常規(guī)進行肝臟超聲和腹部增強CT等影像檢查篩查及診斷肝臟轉(zhuǎn)移瘤。對于超聲或CT影像高度懷疑但不能確診的患者可加行血清AFP、肝臟超聲造影和肝臟MRI平掃及增強檢查[18]（1a類證據(jù)，A級推薦），肝臟細胞特異性造影劑增強MRI檢查對于發(fā)現(xiàn)＜1 cm的微小病灶準確率更高，有條件時可考慮。PET/CT檢查不作為常規(guī)推薦，可在病情需要時酌情應(yīng)用[19-21]（2a類證據(jù)，B級推薦）。

肝轉(zhuǎn)移灶的經(jīng)皮針刺活檢僅限于病情需要時應(yīng)用[22]。

結(jié)直腸癌手術(shù)中必須常規(guī)探查肝臟以進一步排除肝轉(zhuǎn)移的可能[23]，對可疑的肝臟結(jié)節(jié)可行術(shù)中超聲檢查，必要時考慮同步切除或術(shù)中活檢[9]（3a類證據(jù)，B級推薦）。

1.3 結(jié)直腸癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的監(jiān)測

結(jié)直腸癌根治術(shù)后，應(yīng)對患者定期隨訪[24-26]，了解有無肝轉(zhuǎn)移或其他遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。⑴ 每3～6個月進行1次病史詢問、體格檢查、肝臟超聲檢查和檢測血清CEA、CA19-9等適當?shù)哪[瘤標志物，持續(xù)2年，以后每6個月1次直至滿5年[27]（1a類證據(jù)，A級推薦），5年后每年1次。⑵ Ⅱ期和Ⅲ期的結(jié)直腸癌患者，建議每年進行1次胸/腹/盆腔增強CT掃描，共3～5年[28]（1b類證據(jù)，A級推薦），以后每1～2年1次。對于超聲或CT影像高度懷疑肝轉(zhuǎn)移瘤但不能確診的患者應(yīng)加行肝臟MRI等檢查，并建議在隨訪過程中保持影像檢查方法的一致性。PET/CT掃描不做常規(guī)推薦。⑶ 術(shù)后1年內(nèi)應(yīng)進行電子結(jié)腸鏡的檢查，若發(fā)現(xiàn)異常，需在1年內(nèi)復查[29-30]；如無異常則推薦術(shù)后第3年復查，以后每5年1次。如果患者發(fā)病年齡＜50歲或確診Lynch綜合征則應(yīng)適當增加電子結(jié)腸鏡的檢查頻度。對于結(jié)直腸癌原發(fā)灶切除術(shù)前因梗阻等原因未完成全結(jié)腸鏡檢查的患者，應(yīng)在術(shù)后3～6個月內(nèi)完成首次電子結(jié)腸鏡檢查[29-30]（1a類證據(jù)，A級推薦）。

1.4 CCLM灶達到NED狀態(tài)后的隨訪

CCLM灶達到NED狀態(tài)后，對患者也應(yīng)進行密切的隨訪，了解有無肝轉(zhuǎn)移復發(fā)或出現(xiàn)其他遠處轉(zhuǎn)移的可能。⑴ 建議術(shù)后2年內(nèi)每3個月隨訪血清CEA、CA19-9和其他適當?shù)哪[瘤標志物，以后第3～5年內(nèi)每6個月隨訪1次（1a類證據(jù)，A級推薦），5年后每年1次。⑵ 術(shù)后2年內(nèi)每3個月進行1次腹/盆腔增強CT掃描或肝臟MRI增強檢查，必要時肝臟細胞特異性造影劑增強MRI檢查。以后每6～12個月進行1次，共5年[28]（1a類證據(jù)，A級推薦），5年后每年1次。不推薦常規(guī)PET/CT掃描。⑶ 其他隨訪內(nèi)容和頻次參照結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后的隨訪進行。

1.5 結(jié)直腸癌及其肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)基因檢測

1.5.1RAS檢測 推薦所有CCLM患者均進行KRAS第2、3、4外顯子以及NRAS第2、3、4外顯子的檢測[31-33]。RAS基因是否突變不僅具有預后意義[34-36]，更是預測抗EGFR治療有效性的重要生物學標記物[37-38]（1a類證據(jù)，A級推薦）。其中KRASG12C突變還有助于后線治療對靶向藥物的選擇。

1.5.2BRAF檢測 推薦CCLM患者進行BRAFV600E突變檢測[39-40]，作為預后的評估指標[41-43]（1b類證據(jù)，A級推薦）以及療效預測因子，以指導治療方案選擇。

1.5.3 錯配修復基因（MMR）/微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）檢測 推薦結(jié)直腸癌患者均進行檢測[44-46]（2b類證據(jù)，B級推薦），以便更精準地制定治療策略，尤其是對免疫檢查點抑制劑的應(yīng)用至關(guān)重要。采用PCR+毛細管電泳法比較腫瘤組織與正常組織中微衛(wèi)星序列長度的差異檢測微衛(wèi)星狀態(tài)，是MSI檢測的金標準[47-48]。免疫組化檢測MMR的蛋白表達（包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）,因簡便快捷已成為目前最常用的檢測方式，可達到與PCR檢測90%～95%以上的一致率[49]。另外，有經(jīng)過驗證合格的二代測序法（NGS）也可用于MSI檢測。

1.5.4UGT1A1檢測UGT1A1是伊立替康的藥物代謝酶，其基因的多樣性會顯著影響該酶的活性。因此建議盡可能獲取UGT1A1基因檢測結(jié)果，據(jù)此慎重考慮伊立替康的給藥劑量[50-52]（2b類證據(jù)，B級推薦）。

1.5.5 HER-2檢測 在標準治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中抗HER-2治療逐漸受到重視，建議轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進行HER-2檢測[53]，為晚期患者后線治療的臨床決策提供依據(jù)（2b類證據(jù)，B級推薦）。

1.5.6 其他 二代測序（NGS）檢測腫瘤突變負荷（TMB）[54]、DNA聚合酶epsilon和delta 1（POLE/POLD1）、神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶（NTRK）融合基因[55]等，均可作為潛在的預測免疫檢查點抑制劑治療或靶向藥物治療療效的生物標志物。

結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶的基因狀態(tài)大多無差別[56-58]，對于無法獲取腫瘤組織進行檢測時可考慮液態(tài)活檢技術(shù)（2b類證據(jù)，B級推薦）。

有研究發(fā)現(xiàn)基于循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）指導的微小殘留病灶（minimum residual disease，MRD）評估可有效提示結(jié)直腸癌患者接受治療后的治愈情況，因此MRD有助于判斷預后和制定下一步治療策略，但目前仍存在諸多困難。

2 CCLM的預防

2.1 結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治性切除術(shù)

根治性手術(shù)切除結(jié)直腸癌病灶是迄今為止結(jié)直腸癌最有效的治愈方法[59]，也是預防肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。⑴ 結(jié)腸癌根治性手術(shù)范圍包括腫瘤全部及其兩端足夠腸段和周圍可能被浸潤的組織和器官以及相關(guān)系膜、主要供應(yīng)血管和淋巴引流區(qū)，具體手術(shù)方式依照腫瘤部位不同而異，但均應(yīng)遵循完整結(jié)腸系膜切除（complete mesocolic excision，CME）原則。⑵ 直腸癌根治性手術(shù)范圍應(yīng)包括腫瘤全部及其兩端足夠腸段、周圍可能被浸潤的組織和器官以及相關(guān)的腸系膜和淋巴結(jié)。直腸中下段的腫瘤應(yīng)遵循全直腸系膜切除（total mesorectal excision，TME）原則。⑶ 術(shù)中發(fā)現(xiàn)存在切除范圍外的可疑淋巴結(jié)，應(yīng)進行術(shù)中活檢或切除。

2.2 結(jié)直腸癌確診時無肝轉(zhuǎn)移（及其他遠處轉(zhuǎn)移）的新輔助治療

術(shù)前通過新輔助治療殺滅未被影像學檢測到的微小轉(zhuǎn)移灶，可以最大程度地減少根治性手術(shù)后的遠處轉(zhuǎn)移[60-62]。

中低位直腸癌的新輔助治療（注：高位直腸癌，即腫瘤下緣距肛緣12 cm以上者，其新輔助治療參照結(jié)腸癌）：⑴ 聯(lián)合放化療或放療：建議術(shù)前診斷為T3期及以上或任何T、淋巴結(jié)陽性的直腸癌，在不伴有明顯出血、梗阻癥狀、無穿孔以及其他遠處轉(zhuǎn)移等情況時應(yīng)用。包括長程聯(lián)合放化療和單純短程放療[63-65]。近年來，局部進展期直腸癌出現(xiàn)新治療模式，全程新輔助治療（total neoadjuvant treatment，TNT）[66]，將直腸癌術(shù)后輔助化療提至術(shù)前，即術(shù)前進行新輔助化療和同步放化療，可獲得更高的完全緩解率，有助于器官保留，還可以降低遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生，改善長期生存[67]（2a類證據(jù)，B級推薦）。⑵ 肝動脈和腫瘤區(qū)域動脈聯(lián)合灌注化療：對于術(shù)前分期Ⅲ期，且不伴有出血、梗阻癥狀或無穿孔的患者，在有條件的單位可考慮應(yīng)用。5-FU（或其前體藥物）并可聯(lián)合奧沙利鉑，經(jīng)肝動脈、腫瘤區(qū)域動脈分別灌注，化療后7～10 d施行根治性切除術(shù)。目前的臨床研究表明該方案雖不能明顯降期，但對Ⅲ期結(jié)直腸癌患者有預防肝轉(zhuǎn)移的作用[68]，建議在有條件的單位開展，不作為常規(guī)推薦。

結(jié)腸癌的新輔助治療：結(jié)腸癌的新輔助治療尚無明確的循證醫(yī)學證據(jù)，對于術(shù)前判斷為Ⅲ期的患者可考慮肝動脈和腫瘤區(qū)域動脈聯(lián)合灌注化療，以減少肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生[68]，不作為常規(guī)推薦。

2.3 無轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者術(shù)中門靜脈化療、腹腔化療

對于該治療方案的探討目前有了一些令人鼓舞的數(shù)據(jù)[69]，如能聯(lián)合術(shù)后輔助化療，將可以減少肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。但這一結(jié)果仍需進一步臨床研究證實，故不作為常規(guī)手段推薦，臨床研究可關(guān)注。

2.4 無轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后的輔助治療

對于Ⅲ期結(jié)腸癌，術(shù)后輔助化療能延長5年無病生存率及總生存率[70]，因此上述結(jié)腸癌患者在手術(shù)治療后應(yīng)進行3～6個月的輔助化療，可選擇的治療方案有：FOLFOX，CapeOX，5-FU/LV或卡培他濱單藥（1a類證據(jù)，A級推薦）。pMMR/MSS/MSI-L的Ⅱ期患者如不存在復發(fā)轉(zhuǎn)移高危因素（T4、組織分化差、腫瘤周圍淋巴管神經(jīng)侵犯、腸梗阻，或T3伴有局部穿孔、切緣不確定或陽性、淋巴結(jié)活檢數(shù)量少于12個）的，術(shù)后兩藥聯(lián)合的輔助化療在許多臨床研究中獲益不顯著，故建議接受臨床觀察和隨訪[71]（1b類證據(jù)，A級推薦），或建議氟尿嘧啶單藥治療。但對于高危Ⅱ期患者應(yīng)予以輔助化療，方案參照Ⅲ期患者[72-73]（2a類證據(jù)，B級推薦）。dMMR/MSI-H的Ⅱ期患者無論是否存在高危因素均可接受臨床觀察和隨訪，但T4患者是否需輔助化療目前尚有爭議[74]。

T3及以上和任何T，淋巴結(jié)陽性的中低位直腸癌患者如術(shù)前沒有進行放化療，術(shù)后輔助化療或放化療能提高3年無病生存率及降低局部復發(fā)率[75-76]，但對于能否減少直腸癌肝轉(zhuǎn)移方面研究有限，和輔助治療的結(jié)合方式也需更多臨床試驗驗證。術(shù)前接受過放療或聯(lián)合放化療的患者，術(shù)后也應(yīng)接受輔助治療，但尚無充分的循證醫(yī)學證據(jù)。

總而言之，CCLM最有效的預防方式就是規(guī)范化治療結(jié)直腸癌。

3 MDT在CCLM診治中的作用

對于腫瘤性疾病，MDT治療模式是有效的手段[77-78]，因此建議CCLM患者進入MDT治療模式[79]（1a類證據(jù)，A級推薦）。結(jié)直腸癌的MDT以患者為中心，成員應(yīng)包括結(jié)直腸外科、胃腸外科、肝外科、腫瘤內(nèi)科、放療科、放射介入科、放射和超聲影像科、病理科及其他相關(guān)專業(yè)有一定資質(zhì)的醫(yī)生[80]。MDT治療模式可以減少個體醫(yī)生做出的不完善決策[81]，其重要作用還包括：⑴ 更精確的疾病分期[82]；⑵ 減少治療混亂和延誤[83-84]；⑶ 更個性化的評估體系和治療[85]；⑷ 更好的治療銜接[86]；⑸ 更高的生活質(zhì)量[87]；⑹ 最佳的臨床和生存獲益[88]；⑺ 最優(yōu)的衛(wèi)生經(jīng)濟學[89-92]。

MDT根據(jù)患者的體力狀況、年齡、器官功能、合并癥和腫瘤的分子病理特征等進行評估，針對不同的治療目標，給予患者最合理的檢查和最恰當?shù)木C合治療方案[80,93]（1a類證據(jù)，A級推薦）。

患者全身狀況較差，不適合進行高強度治療時，建議單藥（或聯(lián)合靶向藥物）、減量的兩藥方案或最佳支持治療，以提高生活質(zhì)量并盡量延長生存時間。如全身情況好轉(zhuǎn)，可以再進行高強度治療。

適合高強度治療的患者，應(yīng)依據(jù)肝轉(zhuǎn)移的具體情況和是否伴有其他轉(zhuǎn)移等，制定不同的治療目標，給予個體化的治療方案。

肝轉(zhuǎn)移灶初始即可以R0切除，且手術(shù)難度不大、腫瘤生物學行為良好的患者，其治療目的是獲得治愈[94]。應(yīng)該圍繞手術(shù)治療進行相應(yīng)的新輔助和/或輔助治療，以降低手術(shù)后復發(fā)的風險。肝轉(zhuǎn)移灶是否可以R0切除的判斷應(yīng)由肝外科、腫瘤外科、影像科專家聯(lián)合進行。肝轉(zhuǎn)移灶可以R0切除，但手術(shù)切除難度較大時也應(yīng)積極聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段（如射頻消融或/和立體定向放療等），以達到NED狀態(tài)[95]。

肝轉(zhuǎn)移初始無法切除，但經(jīng)過一定的治療有望轉(zhuǎn)為NED狀態(tài)，且全身情況能夠接受包括轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)在內(nèi)的局部治療手段和高強度治療的患者。這類患者的治療目的主要是最大程度地縮小瘤體或增加殘肝體積，應(yīng)采用最積極的綜合治療，即轉(zhuǎn)化治療。⑴ 結(jié)直腸癌確診時合并無法達到NED狀態(tài)的肝轉(zhuǎn)移：① 結(jié)直腸癌原發(fā)灶存在出血、梗阻癥狀或穿孔時，應(yīng)先行切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，繼而進行系統(tǒng)性化療（或加用肝動脈灌注化療），并可聯(lián)合應(yīng)用分子靶向藥物治療（1b類證據(jù)，A級推薦），其中dMMR/MSI-H患者可選擇免疫檢查點抑制劑治療。治療后每6～8周進行肝臟超聲檢查和CT增強掃描并依據(jù)RECIST標準予以評估。臨床重大決策時建議MRI平掃及增強掃描。如果肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)變成可切除或有望達到NED狀態(tài)時，即予以手術(shù)治療或手術(shù)聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能達到NED狀態(tài)，則繼續(xù)進行綜合治療。② 結(jié)直腸癌原發(fā)灶無出血、梗阻癥狀及無穿孔時可行系統(tǒng)性化療（或加用肝動脈灌注化療），并可聯(lián)用分子靶向治療（1c類證據(jù)，B級推薦），其中dMMR/MSI-H患者可選擇免疫檢查點抑制劑治療。每6～8周評估1次，如果轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)化成可切除或有望達到NED狀態(tài)時，即手術(shù)治療（一期同步切除或分階段切除原發(fā)病灶和肝轉(zhuǎn)移灶）或手術(shù)聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能達到NED狀態(tài)，則視具體情況手術(shù)切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，術(shù)后繼續(xù)對肝轉(zhuǎn)移灶進行綜合治療。此類患者也可選擇先行切除結(jié)直腸癌的原發(fā)病灶，繼而進一步治療，具體方案同上。⑵ 結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生的無法達到NED狀態(tài)的肝轉(zhuǎn)移：① 采用5-FU/LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或/和伊立替康的兩藥或三藥方案作為一線化療，并可加用分子靶向治療，或聯(lián)用肝動脈灌注化療[96]（1b類證據(jù)，A級推薦），其中dMMR/MSI-H患者可選擇免疫檢查點抑制劑治療[97]。對氟尿嘧啶類藥物不耐受的患者可考慮使用雷替曲塞（2b類證據(jù)，B級推薦）。② 在肝轉(zhuǎn)移發(fā)生前12個月內(nèi)使用過奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療作為輔助治療的患者，應(yīng)采用FOLFIRI方案[98]；化療結(jié)束后12個月以上發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，仍可采用FOLFOX或CapeOX化療方案，并可加用分子靶向藥物治療，或聯(lián)用肝動脈灌注化療（3a類證據(jù)，B級推薦），其中dMMR/MSI-H患者可選擇免疫檢查點抑制劑治療[97]。治療后每6～8周檢查肝臟超聲、CT增強掃描予以評估，臨床重大決策時建議MRI平掃及增強掃描，肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)為可切除或可以達到NED狀態(tài)的患者，即應(yīng)接受肝轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)或手術(shù)聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段，術(shù)后再予以輔助化療；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能達到NED狀態(tài)，則應(yīng)繼續(xù)進行綜合治療。

還有一部分患者，其肝轉(zhuǎn)移灶可能始終無法切除或達到NED狀態(tài)，但全身情況允許接受較高強度的治療。對于這類患者是以控制疾病進展為目的進行治療，應(yīng)該采用較為積極的聯(lián)合治療。

對于結(jié)直腸癌原發(fā)灶無出血、梗阻癥狀及無穿孔時合并始終無法達到NED狀態(tài)的肝轉(zhuǎn)移灶的患者是否應(yīng)該切除原發(fā)灶目前仍有爭議[99]。因此，需要MDT綜合考慮腫瘤和患者情況，進行個體化決策，是否切除原發(fā)灶。

4 CCLM灶的手術(shù)及其他毀損治療

4.1 手術(shù)治療

手術(shù)完全切除肝轉(zhuǎn)移灶仍是目前能治愈CCLM的最佳方法[100-106]，故符合條件的患者均應(yīng)在適當?shù)臅r候接受手術(shù)治療。部分最初肝轉(zhuǎn)移灶無法切除的患者經(jīng)治療后轉(zhuǎn)化為可切除病灶時也應(yīng)適時接受手術(shù)治療。

4.1.1 手術(shù)適應(yīng)證和禁忌證 ⑴ 適應(yīng)證：是否適合手術(shù)切除的標準一直在演變，但主要應(yīng)從以下3方面來判斷[15,107]（2a類證據(jù)，B級推薦）：結(jié)直腸癌原發(fā)灶能夠或已經(jīng)根治性切除；根據(jù)肝臟解剖學基礎(chǔ)和病灶范圍，肝轉(zhuǎn)移灶可完全（R0）切除，且要求保留足夠的功能性肝組織（肝臟殘留容積≥30%～40%，采用三維CT、三維數(shù)字成像技術(shù)等有助于評估殘肝體積[108-109]）；患者全身狀況允許，沒有不可切除或毀損的肝外轉(zhuǎn)移病變，或僅為肺部結(jié)節(jié)性病灶，但不影響肝轉(zhuǎn)移灶切除決策的患者。隨著技術(shù)的進步，肝轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目、部位等已不再是影響判斷CCLM患者是否適宜手術(shù)的單一決定因素。另外，當前的文獻資料已經(jīng)將切緣不足1 cm[110-111]、可切除的肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[112-114]、可切除的肝外轉(zhuǎn)移病灶（包括肺、腹腔）[114-118]等也納入了適宜手術(shù)切除的范疇（4類證據(jù)，C級推薦）。⑵ 禁忌證[9,107,113]（3a類證據(jù)，B級推薦）：結(jié)直腸癌原發(fā)灶不能取得根治性切除；出現(xiàn)不適合局部處理的肝外轉(zhuǎn)移；預計術(shù)后殘余肝臟容積不夠；患者全身狀況不能耐受手術(shù)。

4.1.2 結(jié)直腸癌確診時合并肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療⑴ 結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶一期同步切除：在肝轉(zhuǎn)移灶小、且多位于周邊或局限于半肝，肝切除量低于60%，肝門部淋巴結(jié)、腹腔或其他遠處轉(zhuǎn)移均可手術(shù)切除的患者可建議一期同步切除[119-123]。有研究[124-128]認為一期同步切除肝轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)結(jié)直腸癌病灶手術(shù)的并發(fā)癥和病死率可能高于二期分階段手術(shù)，故患者的選擇上應(yīng)較為慎重，尤其是需要在兩切口下完成的同步手術(shù)。急診手術(shù)由于缺少完備的術(shù)前檢查資料和較高的感染發(fā)生機會，不推薦原發(fā)結(jié)直腸癌和肝臟轉(zhuǎn)移病灶一期同步切除[129]（2c類證據(jù)，B級推薦）。⑵ 結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶二期分階段切除：術(shù)前評估不能滿足一期同步切除條件的患者，可以先手術(shù)切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，二期分階段切除肝轉(zhuǎn)移灶，時機選擇在結(jié)直腸癌根治術(shù)后4～6周；若在肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)前進行系統(tǒng)性治療，肝轉(zhuǎn)移灶的切除可延至原發(fā)灶切除后3個月內(nèi)進行?？筛蔚膹桶l(fā)性結(jié)直腸癌伴有可切除肝轉(zhuǎn)移灶的治療按結(jié)直腸癌確診時合并肝轉(zhuǎn)移處理，但傾向于進行二期分階段切除肝轉(zhuǎn)移灶。先切除肝轉(zhuǎn)移灶、再切除結(jié)直腸原發(fā)灶的“肝優(yōu)先模式”（liver first approach）也已開展應(yīng)用[130-133]，其手術(shù)的并發(fā)癥、病死率和5年生存率均與傳統(tǒng)模式的二期分階段切除相同[134-135]（3b類證據(jù)，B級推薦）。

4.1.3 結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療既往結(jié)直腸原發(fā)灶為根治性切除且不伴有原發(fā)灶復發(fā)，肝轉(zhuǎn)移灶能完全切除且肝切除量低于70%（無肝硬化者），應(yīng)予以手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶，也可考慮先行新輔助治療（3b類證據(jù)，B級推薦）。

診斷結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移應(yīng)當有兩項以上的影像學檢查依據(jù)，包括肝臟超聲、增強CT及MRI等，必要時可結(jié)合PET/CT掃描以確定病變的范圍和有無肝外轉(zhuǎn)移，從而避免不必要的手術(shù)治療[136]。

4.1.4 肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)方式的選擇[137-140]（3b類證據(jù)，B級推薦） ⑴ 肝轉(zhuǎn)移灶切除后至少保留3根肝靜脈中的1根且殘肝容積≥40%（同時性肝切除）或≥30%（異時性肝切除）。轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除應(yīng)符合R0原則，切緣至少＞1 mm[141-144]。⑵ 如是局限于左半或右半肝的較大肝轉(zhuǎn)移灶且無肝硬化者，可行規(guī)則的半肝切除。⑶ 建議肝轉(zhuǎn)移手術(shù)時采用術(shù)中超聲或超聲造影檢查，有助于發(fā)現(xiàn)術(shù)前影像學檢查未能診斷的肝轉(zhuǎn)移病灶。⑷ 應(yīng)用門靜脈選擇性的栓塞（PVE）或結(jié)扎（PVL）可以使肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后預期剩余肝臟代償性增大，增加手術(shù)切除的可能。此方法被用于預計手術(shù)切除后剩余肝臟體積不足30%的肝轉(zhuǎn)移患者。對于那些剩余肝臟體積在30%～40%，并且接受了強烈化療而有肝實質(zhì)損傷的患者，同樣也可從中得益[145-147]（4類證據(jù)，C級推薦）。放射性同時門靜脈和肝靜脈栓塞（radiological simultaneous portohepatic vein embolization，RASPE），又稱肝靜脈剝奪術(shù)[148]（liver venous deprivation，LVD），對比單純門靜脈栓塞和聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）[149]，不僅可使殘余肝迅速增生，而且并發(fā)癥發(fā)生率和病死率低于ALPPS[150]，具有操作簡捷、創(chuàng)傷小、安全等優(yōu)點，但目前仍需更多研究進一步評價，臨床研究可關(guān)注。⑸ ALPPS可使殘留肝臟的體積在較短時間內(nèi)明顯增大而獲得更多Ⅱ期肝切除的機會，但此手術(shù)復雜，并發(fā)癥及病死率均高于傳統(tǒng)肝切除，故建議在嚴格選擇的患者中由經(jīng)驗豐富的肝臟外科醫(yī)師實施手術(shù)[151-152]。⑹ 肝移植對于經(jīng)過肝切除、局部消融治療、系統(tǒng)性化療、介入治療、分子靶向治療、免疫檢查點抑制劑治療等多種方法的聯(lián)合或序貫治療仍無法達到NED狀態(tài)但仍局限于肝轉(zhuǎn)移的患者，可酌情謹慎選擇肝臟移植[153-154]。

4.1.5 肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后復發(fā)和肝外轉(zhuǎn)移灶的切除 在全身狀況和肝臟條件允許的情況下，對于可切除的肝轉(zhuǎn)移灶術(shù)后的復發(fā)病灶，經(jīng)MDT討論后，可再次選擇手術(shù)切除或其他局部治療，文獻[155-157]報道顯示其手術(shù)并發(fā)癥和病死率并不高于第1次肝轉(zhuǎn)移灶的切除，而且可獲得相同的術(shù)后生存率（3b類證據(jù)，B級推薦）。同樣，在患者全身狀況允許時，如果肺[157]和腹腔[158-159]等的肝外轉(zhuǎn)移病灶可完全切除，也應(yīng)進行同步或分階段切除（3b類證據(jù)，B級推薦）。

4.2 可達到NED狀態(tài)的腫瘤局部毀損治療

除了手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶外，有些治療手段（如射頻消融、微波消融和放射治療）也能使病灶發(fā)生徹底毀損，所以對于手術(shù)切除難度較大的個別肝轉(zhuǎn)移灶應(yīng)積極聯(lián)合此類手段，以使更多的患者有機會達到NED狀態(tài)，提高5年生存率。

5 可達到NED狀態(tài)CCLM的新輔助及輔助治療

5.1 新輔助治療

對可達到NED狀態(tài)的CCLM患者可考慮進行新輔助治療，主要基于以下幾方面原因：⑴ 新輔助化療提供了“窗口期”，觀察有無新的無法切除的轉(zhuǎn)移灶的出現(xiàn)，減少沒有必要的手術(shù)[160]；⑵ 新輔助治療可增加R0手術(shù)的機會，增加術(shù)后殘余肝臟的體積[161-162]；⑶ 新輔助化療可作為評價化療方案敏感性的依據(jù)，指導術(shù)后化療方案的選擇[163-167]；⑷ 新輔助化療的療效，可作為患者預后評估的1個指標[163,168]；⑸新輔助化療結(jié)合輔助化療，可能改善接受治愈性手術(shù)患者的預后[169-170]。

新輔助治療在應(yīng)用時也應(yīng)關(guān)注如下情況的發(fā)生：⑴ 化療可能會造成肝臟損傷：如與奧沙利鉑治療相關(guān)的肝竇阻塞綜合征[171-177]；與伊立替康治療相關(guān)的脂肪變性和脂肪性肝炎等[178-180]，這些損害均可能增加肝切除術(shù)后的并發(fā)癥[181-182]。⑵ 影像學檢查消失的轉(zhuǎn)移灶術(shù)中仍應(yīng)積極探查[183-185]，例如術(shù)中超聲造影等[186]，若病灶有殘存，應(yīng)積極切除；若病灶消失而無法精確定位者應(yīng)慎重考慮是否切除[162,187]。⑶ 轉(zhuǎn)移灶進展致使無法達到NED狀態(tài)。

結(jié)直腸癌確診時合并肝轉(zhuǎn)移的新輔助治療：在原發(fā)灶無出血、梗阻癥狀或無穿孔時，除肝轉(zhuǎn)移灶在技術(shù)上切除容易且不存在不良預后因素的患者[如臨床危險評分（clinical risk score，CRS）＜3]外，可考慮應(yīng)用新輔助治療[15,188-190]（2a類證據(jù)，B級推薦），尤其是肝轉(zhuǎn)移灶體積較大、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量較多或存在原發(fā)灶淋巴結(jié)可疑轉(zhuǎn)移的患者。系統(tǒng)性化療的方案包括FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX或FOLFOXIRI[191-194]，可否聯(lián)合分子靶向治療目前仍有爭議，同時也可以考慮聯(lián)合肝動脈灌注化療[195-197]。為減少化療對肝臟手術(shù)的不利影響，新輔助化療原則上不超過6個周期[72,198]（1a證據(jù)，A級推薦），一般建議2～3個月內(nèi)完成并進行手術(shù)[199-200]。

結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移的新輔助治療：原發(fā)灶切除術(shù)后未接受過化療的患者，或者發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移12個月前已完成化療的患者，可采用新輔助治療（方法同上），時間2～3個月[198,201]（2a證據(jù)，B級推薦）。而肝轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)前12個月內(nèi)接受過化療的患者，一般認為新輔助化療作用可能較為有限，宜直接切除肝轉(zhuǎn)移灶，繼而術(shù)后輔助治療[188]（2a類證據(jù)，B級推薦）。也可考慮更換化療方案進行新輔助化療[184,197]，或術(shù)前聯(lián)合肝動脈灌注化療[195]。

5.2 肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療

建議肝轉(zhuǎn)移灶完全切除的患者接受術(shù)后輔助化療[202-204]，特別是沒有進行過術(shù)前化療及輔助化療的患者，推薦手術(shù)前后的化療時間總長不超過6個月（2c類證據(jù)，B級推薦）。對于術(shù)前接受過肝動脈灌注化療且有效的患者，術(shù)后也可考慮同時聯(lián)合肝動脈灌注化療[205-208]。經(jīng)過術(shù)前化療（包括聯(lián)合分子靶向藥物）證實有效的方案，術(shù)后如無禁忌應(yīng)該作為首選的輔助治療方案。

6 無法達到NED狀態(tài)的CCLM的綜合治療

對于無法達到NED狀態(tài)的CCLM的綜合治療包括系統(tǒng)性化療和介入化療、分子靶向治療、免疫檢查點抑制劑治療以及針對肝臟病灶的局部治療如消融治療、無水酒精注射、放射治療等，治療方案的選擇應(yīng)基于對患者治療前的精確評估。

部分初診無法達到NED狀態(tài)的肝轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)過系統(tǒng)的綜合治療后，即轉(zhuǎn)化治療，可轉(zhuǎn)為適宜手術(shù)切除[209-210]或達到NED狀態(tài)。其術(shù)后5年生存率與初始肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除的患者相似[211-212]，此類患者應(yīng)當采取較為積極的誘導方案，應(yīng)用有效的強烈化療，并考慮聯(lián)合肝動脈灌注化療及分子靶向藥物治療。

對于肝轉(zhuǎn)移灶始終無法達到NED狀態(tài)的患者，綜合治療也可明顯延長中位生存期，控制疾病快速進展，明顯改善生存質(zhì)量[213-216]。因此，積極的綜合治療對于適合強烈治療的晚期CCLM患者同樣意義重大。

6.1 系統(tǒng)性化療和肝動脈灌注化療

化療開始前應(yīng)充分評估患者的身體狀況和腫瘤分期，事先規(guī)劃好患者的后續(xù)治療和預計有嚴重化療毒性反應(yīng)時劑量和方案的調(diào)整。開始治療時必須考慮患者的分類（詳見“3 MDT在CCLM診治中的作用”）、化療的安全性以及將來手術(shù)或/和局部病灶毀損治療的可能性。

初始化療對于肝轉(zhuǎn)移灶有潛在NED狀態(tài)可能的患者進行的轉(zhuǎn)化治療至關(guān)重要。轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的早期退縮（early tumor shrinkage，ETS）更是預后的重要指標之一[217-219]。對于pMMR/MSS/MSI-L的患者，5-FU/LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或/和伊立替康的化療方案具有較高的轉(zhuǎn)化切除率（1b類證據(jù)，A級推薦），應(yīng)該作為首選的化療方案?；熉?lián)合分子靶向藥物可以進一步提高轉(zhuǎn)化率[220-222]（1b類證據(jù)，A級推薦）?，F(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)顯示，化療聯(lián)合貝伐珠單抗有良好的疾病控制率和轉(zhuǎn)化切除率[223]，而RAS野生型患者還可以采用化療聯(lián)合西妥昔單抗治療[224-225]（1b類證據(jù)，A級推薦）。對于dMMR/MSI-H的患者，相較于化療±靶向治療，帕博利珠單抗免疫檢查點抑制劑治療可明顯提高疾病控制率和轉(zhuǎn)化切除率[97,226]，可以作為首選。BRAF的狀態(tài)是重要的預后指標，BRAFV600E突變的CCLM患者大多預后較差，有數(shù)據(jù)提示對該類患者化療聯(lián)合抗EGFR治療的獲益比較有限[227]。因此對BRAFV600E突變的CCLM患者，初始治療采用化療聯(lián)合抗VEGF單抗也是值得考慮的選擇。有數(shù)據(jù)提示，對于RAS野生型的CCLM患者，抗EGFR治療的療效與腫瘤部位存在相關(guān)性[210,224,228]。原發(fā)灶位于左半結(jié)腸（脾曲至直腸）肝轉(zhuǎn)移患者使用抗EGFR單抗在客觀緩解率和總生存上優(yōu)于抗VEGF單抗，而原發(fā)灶位于右半結(jié)腸（回盲部至脾曲）肝轉(zhuǎn)移患者，抗EGFR單抗在客觀反應(yīng)率上優(yōu)于抗VEGF單抗，但總體生存不如抗VEGF單抗。以FOLFOXIRI為代表的三藥化療方案也有較高的切除轉(zhuǎn)化率[229-231]，在分子靶向藥物無法使用且綜合患者年齡、體能狀況及肝功能狀態(tài)等因素均適宜的情況下應(yīng)該作為首選，但該方案的不良反應(yīng)較多，應(yīng)予以關(guān)注。目前三藥化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗的研究有了較好的臨床數(shù)據(jù)[231-234]，可在選擇性的患者中謹慎地應(yīng)用[214,230,233]（2b類證據(jù)，B級推薦）。還有研究[228-229]發(fā)現(xiàn)三藥化療聯(lián)合抗EGFR單抗比單純?nèi)幓熡懈叩目陀^緩解率，能潛在提高R0切除率，改善總體生存（2b類證據(jù)，B級推薦）。

對于肝轉(zhuǎn)移灶始終無法達到NED狀態(tài)的患者，5-FU/LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康的化療方案是首選，也可以聯(lián)合分子靶向藥物治療[160,203,214]（2b類證據(jù)，B級推薦）。含奧沙利鉑和伊立替康的三藥化療盡管有較高的反應(yīng)率，但毒性也較大，是否應(yīng)在此類患者中應(yīng)用尚不明確。

誘導化療后病情緩解或穩(wěn)定，但肝轉(zhuǎn)移灶仍無法R0切除時可考慮進入維持治療（如采用毒性較低的5-FU/LV或卡培他濱單藥，均可聯(lián)合貝伐珠單抗）[235-239]或單獨使用貝伐珠單抗[240]或暫?；煟越档统掷m(xù)高強度聯(lián)合化療的毒性反應(yīng)[240-241]。

初始化療病情進展后的化療選擇：⑴ FOLFOX（或CapeOX）方案±分子靶向治療，如果病情進展后可以考慮改用FOLFIRI（或mXELIRI[242]）方案；FOLFIRI方案±分子靶向治療，如果病情進展可考慮改用FOLFOX（或CapeOX）方案，仍可考慮與分子靶向藥物的聯(lián)合[243-245]。如果病情第2次進展，可以使用瑞戈非尼[246]或呋喹替尼[247]或西妥昔單抗[248-249]（未用過此類藥者，僅限RAS野生型，可聯(lián)合伊立替康）或曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）±貝伐珠單抗[250-251]或最佳支持治療[62]（2a類證據(jù)，B級推薦）。⑵ 5-FU/LV聯(lián)合分子靶向治療后如果病情進展，應(yīng)改用FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX（均可聯(lián)合分子靶向治療），病情再次進展時推薦瑞戈非尼或呋喹替尼或曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）或進行最佳支持治療[252]（3b類證據(jù)，B級推薦）。⑶ 已有研究[253-256]表明對于dMMR/MSI-H的CCLM患者，免疫檢查點抑制劑治療用于二線及三線治療顯示出令人鼓舞的效果。對于未使用過該類治療的dMMR/MSI-H患者可以優(yōu)先選擇免疫檢查點抑制劑。⑷ 對于三線失敗后的治療目前尚無標準方案。據(jù)文獻報道聯(lián)合抗BRAFV600E（伊立替康+抗EGFR+BRAF抑制劑，或抗EGFR+BRAF抑制劑±MEK抑制劑）的治療方案[39-40,257-260]、抗HER-2治療（HER-2陽性患者）[261-263]都能起到一定作用，但考慮到上述藥物的適應(yīng)證和可及性問題，僅建議在臨床研究中謹慎使用，不做常規(guī)推薦。

對于肝轉(zhuǎn)移為主的腫瘤負荷較大且藥物治療效果不明顯的患者，或者難治性患者，或者不能耐受系統(tǒng)治療的患者，可在適當時機聯(lián)合應(yīng)用肝動脈灌注化療（HAI）、肝動脈化療栓塞（TACE），有助于延長疾病無進展時間和總體生存期[264-266]，尤其是藥物洗脫微球動脈化療栓塞（DEB-TACE），可以進一步提高療效[267-268]。但是單獨應(yīng)用這些治療并不比全身化療更具優(yōu)勢[269-270]。

6.2 局部毀損治療

對于無法手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)根據(jù)其位置、治療目標、治療相關(guān)并發(fā)癥及患者自身情況，在系統(tǒng)性化療基礎(chǔ)上選擇適當?shù)木植繗p工具（如射頻消融、微波消融、冷凍治療、放射治療等）以加強局部病灶的控制，具體應(yīng)由MDT進行決策并結(jié)合患者意愿。

6.2.1 消融治療 ⑴ 射頻消融：射頻消融術(shù)使用方便，安全性好[271-273]，且能高效破壞肝轉(zhuǎn)移灶的腫瘤細胞。對于始終無法達到NED狀態(tài)的晚期結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者，現(xiàn)有資料表明單獨使用射頻消融治療肝轉(zhuǎn)移的生存率僅略微高于其他非手術(shù)治療[274-277]，目前僅作為化療無效后的治療選擇或肝轉(zhuǎn)移灶術(shù)后復發(fā)的治療。建議應(yīng)用時選擇肝轉(zhuǎn)移灶最大直徑＜3 cm[278]且1次消融最多5個[15]。對于預期術(shù)后殘余肝臟體積過小時，可先切除部分較大的肝轉(zhuǎn)移灶，對剩余直徑＜3 cm的轉(zhuǎn)移病灶進行射頻消融。或?qū)τ谝话闱闆r不適宜或不愿意接受手術(shù)治療的可切除CCLM患者也可以考慮射頻消融治療，但應(yīng)注意避免肝外熱損傷[279-280]、針道轉(zhuǎn)移、感染和消融不徹底等問題。⑵ 微波消融：微波的傳導不受組織干燥碳化的限制，使腫瘤內(nèi)部在較短的時間內(nèi)就可產(chǎn)生較高的溫度和更大的消融帶，而使腫瘤細胞的壞死更徹底[281]。與單純化療相比，結(jié)合微波消融治療經(jīng)過選擇的不可切除的CCLM患者可以更有效地提高生存率[282-284]。⑶ 冷凍治療：盡管冷凍治療嚴格挑選的不可切除的CCLM患者在一定程度上提高了生存率[285-287]，但是較高的局部復發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率（可達35%，包括急性呼吸窘迫綜合征和彌散性血管內(nèi)凝血等[288]）限制了該技術(shù)的廣泛應(yīng)用。

6.2.2 放射治療 對于直徑不超過3 cm的肝臟寡轉(zhuǎn)移灶，立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）可以取得較好的局部控制率。SBRT是一種精確的外放療技術(shù)，采用單次高劑量（5～30 Gy）大分割（1～5次）照射，以取得類似外科手術(shù)的效果，又稱之為立體定向消融放療（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）。生物等效劑量（biological equralent dose，BED）與腫瘤控制率正相關(guān)，BED≥100 Gy有更高的局控率。SABR安全性較高，常見不良反應(yīng)為肝功能異常[289-291]及胃腸道反應(yīng)。Child-Pugh評分、胃腸道疾病史、全身治療和腫瘤位置等需在實施SABR前評估。放射治療計劃設(shè)計時應(yīng)避免危及胃腸、脊髓等器官的高劑量照射。

6.3 其他治療方法

其他治療方法包括選擇性內(nèi)放射（selective internal radiotherapy，SIRT），無水酒精瘤內(nèi)注射[292]、局部放射性粒子植入和中醫(yī)中藥治療等，可作為綜合治療的一部分，單獨使用可能會失去其治療意義。

第二部分 診療流程

圖1 結(jié)直腸癌確診時肝轉(zhuǎn)移的診斷Figure 1 Diagnosis of liver metastasis at the time of diagnosis of colorectal cancer

圖2 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預防Figure 2 Prevention of CCLM

圖3 結(jié)直腸癌確診時合并肝轉(zhuǎn)移的治療（轉(zhuǎn)移灶可切除）Figure 3 Treatment of liver metastases at diagnosis of colorectal cancer (metastases can be resectable)

圖4 結(jié)直腸癌確診時合并肝轉(zhuǎn)移的治療（轉(zhuǎn)移灶不能切除）Figure 4 Treatment of liver metastases at diagnosis of colorectal cancer (non-resectable metastases)

圖5 結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移的治療Figure 5 Treatment of liver metastases found after radical resection of colorectal cancer

圖6 不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療Figure 6 Treatment of nonresectable liver metastases of colorectal cancer

第三部分 附錄

附錄1 推薦級別的分類

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附錄2 結(jié)直腸癌分期

美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）結(jié)直腸癌TNM分期系統(tǒng)（第八版，2017年）原發(fā)腫瘤（T）Tx T0 Tis T1 T2 T3 T4a T4b區(qū)域淋巴結(jié)（N）Nx N0 N1 N1a N1b N1c N2 N2a N2b遠處轉(zhuǎn)移 （M）M0 M1 M1a M1b M1c分期分組分期0 I ⅡAⅡBⅡCⅢAⅢBⅢCⅣAⅣBⅣC組織學分級（G）Gx G1 G2 G3 G4原發(fā)腫瘤無法評估無原發(fā)腫瘤原位癌：黏膜內(nèi)癌（侵犯黏膜固有層）腫瘤侵犯黏膜下層腫瘤侵犯固有肌層腫瘤穿透固有肌層抵達漿膜下，或侵犯無腹膜覆蓋的結(jié)直腸旁組織腫瘤穿透至臟層腹膜（包括腫瘤所致腸道嚴重穿孔/腫瘤經(jīng)炎癥區(qū)域持續(xù)浸潤到達臟層腹膜表面）腫瘤與鄰近器官/組織結(jié)構(gòu)黏連，或直接侵犯其他器官/組織區(qū)域淋巴結(jié)無法評估區(qū)域淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移1～3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 （淋巴結(jié)中的腫瘤≥0.2 mm），或存在癌結(jié)節(jié)而淋巴結(jié)陰性1枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2～3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但腫瘤在漿膜下、腸系膜或無腹膜覆蓋的結(jié)直腸旁/直腸系膜組織中種植4枚或4枚以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4～6枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移7枚或更多的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無遠處轉(zhuǎn)移有遠處轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移局限在單個器官或部位（如：肝臟、肺、卵巢，非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），無腹膜轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移超過一個器官/部位，無腹膜轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移至腹膜表面，伴/不伴其他器官/部位轉(zhuǎn)移T Tis T1 T2 T3 T4a T4b T1/T2 T1 T3/T4a T2/T3 T1/T2 T4a T3/T4a T4b任何T任何T任何T分化程度不能被評估高度分化中度分化低度分化未分化N N0 N0 N0 N0 N0 N0 N1/N1c N2a N1/N1c N2a N2b N2a N2b N1/N2任何N任何N任何N M M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1a M1b M1C Dukes分期—AABBBCCCCCCCC— —MAC—AB 1 B2 B2 B3 C1 C1 C2 C1/C2 C1 C2 C2 C3— —

附錄3 臨床危險評分（CRS）

包括以下5項參數(shù)，每符合1項計1分（0～2分為CRS低評分，3～5分為CRS高評分）：

⑴ 原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)陽性； ⑵ 同時性肝轉(zhuǎn)移或原發(fā)灶切除后無病生存時間＜12個月； ⑶ 肝轉(zhuǎn)移腫瘤數(shù)目＞1； ⑷ 術(shù)前CEA＞200 ng/mL；⑸ 轉(zhuǎn)移腫瘤最大直徑＞5 cm。

附錄4 分子靶向藥物簡介

在無法達到NED狀態(tài)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中應(yīng)用分子靶向藥物已被證實安全有效[293-295]，但目前的研究資料不建議多種靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用[296-299]。目前中國大陸范圍內(nèi)批準使用的分子靶向藥物如下：

1 西妥昔單抗

西妥昔單抗為人鼠嵌合型的EGFR單克隆抗體，單用或聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移均有良好的臨床效果[300-304]。但是西妥昔單抗只對RAS野生型患者治療有較好的效果，而在RAS基因突變型患者中應(yīng)用并不提高療效[305-307]。BRAF突變的患者獲益有限，這可能與疾病的不良預后有關(guān)[303,308-311]。

目前認為可以同西妥昔單抗聯(lián)合的化療方案包括FOLFOX和FOLFIRI[228,300,312]，不建議其與CapeOX或5-FU推注方案聯(lián)用[311]，且對于西妥昔單抗的跨線治療是否有效仍存在爭議[313]。約有3%的患者會在西妥昔單抗的給藥過程中出現(xiàn)嚴重的輸液反應(yīng)，包括過敏性反應(yīng)，應(yīng)引起足夠的重視。

含西妥昔單抗的方案：西妥昔單抗首次劑量400 mg/m2輸注，輸注時間為120 min，然后每周250 mg/m2，輸注時間為120 min，+FOLFOXIRI或FOLFIRI或FOLFOX；西妥昔單抗首次劑量400 mg/m2輸注，輸注時間為120 min，然后每2周500 mg/m2，輸注時間為120 min，+FOLFOXIRI或FOLFIRI或FOLFOX。

2 貝伐珠單抗

貝伐珠單抗為人源化的VEGF單克隆抗體，聯(lián)合化療作為不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移一線治療有良好的效果[314-317]。同樣，貝伐珠單抗在腫瘤進展后的二線治療上療效也得到了證實[317-321]（3b類證據(jù)，B級推薦）。但貝伐珠單抗易引起出血和傷口延遲愈合，如在其治療后需進行手術(shù)，建議手術(shù)時機選擇在最后1次貝伐珠單抗使用后的6～8周[192,322-324]。

含貝伐珠單抗的方案：貝伐珠單抗5 mg/kg靜脈滴注，每2周重復，+5-FU或FOLFOX或FOLFIRI或FOLFOXIRI；貝伐珠單抗7.5 mg/kg靜脈滴注，每3周重復，+CapeOX。

3 瑞戈非尼

瑞戈非尼（Regorafenib）是一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可以阻斷數(shù)個促血管生成的血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、抑制與腫瘤生成和腫瘤微環(huán)境相關(guān)的多種激酶的活性。新近的臨床研究表明，對于RAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者在初始化療進展后應(yīng)用瑞戈非尼序貫二線化療聯(lián)合分子靶向藥物治療有更好的生存獲益[325]，但仍需更多的臨床研究證實。瑞戈非尼大部分的不良反應(yīng)發(fā)生在治療的早期階段，主要包括手足皮膚反應(yīng)、疲乏、腹瀉、高血壓、皮疹等，均可預測且可通過暫停給藥、劑量下調(diào)及對癥處理后緩解。

目前，瑞戈非尼已獲批用于治療之前接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過抗VEGF治療，抗EGFR治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者[246,326]。

瑞戈非尼用法：瑞戈非尼160 mg，口服，每日1次，第1～21天，每28天重復。

4 呋喹替尼

呋喹替尼（Fruquintinib）也是一種口服酪氨酸激酶抑制劑（TKI），高度選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）1、2和3三種亞型。呋喹替尼可抑制VEGFR磷酸化，從而抑制腫瘤血管生成，最終抑制腫瘤生長。全國多中心FRESCO研究發(fā)現(xiàn)對于二線或以上標準化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，呋喹替尼單藥治療顯著延長生存，且安全性良好，不良反應(yīng)可控[247]。呋喹替尼常見的嚴重副作用為高血壓、手足綜合征和蛋白尿等。

目前呋喹替尼已獲批用于既往接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及無論既往是否接受過抗VEGF治療或抗EGFR治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。

呋喹替尼用法：呋喹替尼5 mg口服，每日1次，第1～21天，每28天重復。

附錄5 化療方案

1 5-FU/LV

⑴ LV 500 mg/m2靜脈滴注2 h，每周1次×6；⑵ 5-FU 500 mg/m2在LV滴注開始1 h后靜脈推注，每周1次×6，每8周重復；⑶ 5-FU 370～400 mg/m2+LV 400 mg/m2，每日1次×5，每4周重復。

2 卡培他濱

卡培他濱1 250 mg/m2每日2次口服，第1～14天，每3周重復。

3 FOLFOX

mFOLFOX6：奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2 h，第1天；LV 400 mg/m2靜脈滴注2 h，第1天；5-FU 400 mg/m2靜脈推注，第1天，然后1 200 mg/m2/d×2持續(xù)靜脈輸注（總量2 400 mg/m2，輸注46～48 h）。每2周重復。

4 CapeOX

奧沙利鉑130 mg/m2，第1天；卡培他濱850～1 000 mg/m2，每日2次，持續(xù)14 d。每3周重復。

5 FOLFIRI

伊立替康180 mg/m2靜脈滴注30～120 min，第1天；LV 400 mg/m2與伊立替康同時輸注，持續(xù)時間相同，第1天；5-FU 400 mg/m2靜脈推注，第1天，然后1 200 mg/m2/d×2持續(xù)靜脈輸注（總量2 400 mg/m2，輸注46～48 h）。每2周重復。

6 mXELIRI

伊立替康200 mg/m2，第1天；卡培他濱800 mg/m2，每日2次，持續(xù)14 d。每3周重復。

7 FOLFOXIRI

伊立替康150 mg/m2，奧沙利鉑85 mg/m2，LV 400 mg/m2靜脈滴注，第1天；5-FU 2 400 mg/m248 h持續(xù)滴注，第1天開始。每2周重復。

8 曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）

曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）35 mg/m2（單次不超過80 mg）口服，每日2次，第1～5天和第8～12天，每28天重復。

[曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一種新型口服核苷類復方制劑，其中曲氟尿苷干擾癌細胞DNA合成，抑制細胞增殖，替匹嘧啶抑制曲氟尿苷的代謝降解，維持有效血藥濃度。國際多中心RECOURSE研究和TERRA研究均顯示TAS-102可降低疾病進展風險和死亡風險[250-251]。常見的不良反應(yīng)以骨髓抑制為主，而手足綜合征、腹瀉等非血液學不良反應(yīng)發(fā)生率較低。目前TAS-102已獲批用于既往接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及無論既往是否接受過抗VEGF治療或抗EGFR治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。]

9 雷替曲塞

雷替曲塞3 mg/m2靜脈輸注，每3周重復。

（雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物，特異性地抑制胸苷酸合成酶，導致DNA斷裂和細胞凋亡。目前已批準在患者無法接受聯(lián)合化療時，雷替曲塞單藥用于治療不適合5-FU/LV的晚期結(jié)直腸癌患者。主要的不良反應(yīng)是對胃腸道、血液系統(tǒng)及肝功能的影響。）

附錄6 免疫檢查點治療

帕博利珠單抗2 mg/kg，第1天，每3周重復。

納武利尤單抗3 mg/kg，第1天，每2周重復。

特瑞普利單抗3 mg/kg，第1天，每2周重復。

信迪利單抗200 mg/次，第1天，每3周重復。

卡瑞麗珠單抗200 mg/次，第1天，每2周重復。

附錄7 直腸癌的聯(lián)合放化療

放療劑量總量45～54 Gy，采用常規(guī)分割劑量（通常為35 d），同時接受如下方案化療：

⑴ 不伴有肝轉(zhuǎn)移：卡培他濱850～1 000 mg/m2，每日2次，每周5 d。

⑵ 伴有肝轉(zhuǎn)移：① 奧沙利鉑每周60 mg/m2，共6周；5-FU 200 mg/m2，第1～40天。② 伊立替康50 mg/m2，第1、8、15、22天；5-FU 200 mg/m2，第1～33天。③ 奧沙利鉑每周60 mg/m2，第1天；卡培他濱650 mg/m2每日2次，第1～5天，共6周。

附錄8 肝動脈和結(jié)直腸腫瘤區(qū)域聯(lián)合灌注化療

奧沙利鉑75 mg/m2，F(xiàn)UDR 650 mg/m2，絲裂霉素8 mg/m2。

采用股動脈穿刺法（Seldinger法），經(jīng)動脈導管超選擇插管至結(jié)直腸腫瘤主要的滋養(yǎng)動脈內(nèi)注入化療1/2劑量；再超選擇插管至肝固有動脈或肝腫瘤的滋養(yǎng)動脈內(nèi)注入1/2劑量。

《中國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南（2023版）》修訂專家名單（按姓氏拼音排序）

編寫組組長：樊嘉（復旦大學附屬中山醫(yī)院）、顧晉（北京大學腫瘤醫(yī)院）、賈寶慶（中國人民解放軍總醫(yī)院）、李進（同濟大學附屬東方醫(yī)院）、秦新裕（復旦大學附屬中山醫(yī)院）、王錫山（中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院）、許劍民（復旦大學附屬中山醫(yī)院）、徐瑞華（中山大學附屬腫瘤醫(yī)院）、葉穎江（北京大學人民醫(yī)院）、張?zhí)K展（浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院）、張忠濤（首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院）

編寫組成員：巴一（天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院）、卜建紅（中華胃腸外科雜志 ）、蔡建輝（河北省人民醫(yī)院）、蔡建強（中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院）、蔡三軍（復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院）、曾珊（中南大學湘雅醫(yī)院）、曾昭沖（復旦大學附屬中山醫(yī)院）、陳功（廣州中山大學附屬腫瘤醫(yī)院）、陳凜（中國人民解放軍總醫(yī)院）、陳敏（中華消化外科雜志）、陳子華（中南大學湘雅醫(yī)院）、陳宗祐（復旦大學附屬華山醫(yī)院）、程潔敏（復旦大學附屬中山醫(yī)院）、程勇（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）、池畔（福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院）、崔濱濱（哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院）、戴廣海（中國人民解放軍總醫(yī)院）、戴勇（山東大學齊魯醫(yī)院）、鄧艷紅（中山大學附屬第六醫(yī)院）、丁克峰（浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院）、房學東（吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院）、傅傳剛（同濟大學附屬東方醫(yī)院）、龔建平（華中科技大學附屬同濟醫(yī)院）、郝純毅（北京大學腫瘤醫(yī)院）、何裕?。ㄖ猩酱髮W附屬第一醫(yī)院）、黃忠誠（湖南省人民醫(yī)院）、季加孚（北京大學腫瘤醫(yī)院）、姜可偉（北京大學人民醫(yī)院 ）、金晶（中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院）、孔大陸（天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院）、蘭平（中山大學附屬第六醫(yī)院）、李德川（浙江省腫瘤醫(yī)院）、李國立（南京軍區(qū)南京總醫(yī)院）、李樂平（山東省立醫(yī)院）、李云峰（云南省腫瘤醫(yī)院）、李志霞（首都醫(yī)科大學北京同仁醫(yī)院）、梁后杰（第三軍醫(yī)大學附屬西南醫(yī)院）、林鋒（中山大學附屬第六醫(yī)院）、林建江（浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院）、林小燕（福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院）、劉洪?。ㄉ綎|省立醫(yī)院）、劉天舒（復旦大學附屬中山醫(yī)院）、劉云鵬（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）、潘宏銘（浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院）、潘志忠（中山大學附屬腫瘤醫(yī)院）、裴海平（中南大學湘雅醫(yī)院）、彭濤（廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院）、任黎（復旦大學附屬中山醫(yī)院）、沈琳（北京大學腫瘤醫(yī)院）、宋純（同濟大學附屬東方醫(yī)院）、宋天強（天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院）、蘇向前（北京大學腫瘤醫(yī)院）、孫益紅（復旦大學附屬中山醫(yī)院）、陶敏（蘇州大學附屬第一醫(yī)院）、田利國（中國實用外科雜志）、童衛(wèi)東（陸軍軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院）、萬德森（中山大學腫瘤醫(yī)院）、汪建平（中山大學附屬第六醫(yī)院）、王貴英（河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院）、王貴玉（哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院）、王海江（新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院）、王建華（復旦大學附屬中山醫(yī)院）、王健（復旦大學附屬中山醫(yī)院）、王杉（北京大學人民醫(yī)院）、王新（第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院）、王雅杰（上海長海醫(yī)院）、王屹（北京大學人民醫(yī)院）、王自強（四川大學華西醫(yī)院）、韋燁（復旦大學附屬中山醫(yī)院）、魏東（中國人民解放軍第一五〇醫(yī)院）、夏鋒（第三軍醫(yī)大學附屬西南醫(yī)院）、夏建國（江蘇省人民醫(yī)院）、夏立建（山東省千佛山醫(yī)院）、謝丹（中山大學附屬腫瘤防治中心）、邢寶才（北京大學腫瘤醫(yī)院）、熊斌（武漢大學中南醫(yī)院）、徐建明（中國人民解放軍第三〇七醫(yī)院）、徐農(nóng)（浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院）、徐燁（復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院）、徐澤寬（江蘇省人民醫(yī)院）、徐忠法（山東省醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院）、楊樹軍（河南省腫瘤醫(yī)院）、姚宏偉（首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院）、葉青海（復旦大學附屬中山醫(yī)院）、余佩武（第三軍醫(yī)大學附屬西南醫(yī)院）、余一祎（復旦大學附屬中山醫(yī)院）、袁瑛（浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院）、張俊（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院）、張克亮（湖北省腫瘤醫(yī)院）、張衛(wèi)（上海長海醫(yī)院）、張小田（北京大學腫瘤醫(yī)院）、張艷橋（哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院）、張有成（蘭州大學第二醫(yī)院）、章真（復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院）、趙青川（第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院）、趙任（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院）、鄭樹（浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院）、周愛萍（中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院）、周波（復旦大學附屬中山醫(yī)院）、周儉（復旦大學附屬中山醫(yī)院）、周總光（四川大學華西醫(yī)院）、朱德祥（復旦大學附屬中山醫(yī)院）

執(zhí)筆人：朱德祥，任黎，許劍民

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。