孫大雁，金基永

[延邊大學(xué)附屬醫(yī)院（延邊醫(yī)院）心血管內(nèi)科，吉林 延邊州 133000]

隨著生活方式的改變與大環(huán)境下社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，高血壓的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，特別是人口老齡化與生活方式改變，以高血壓為主的心腦血管疾病患者數(shù)量逐年增加且高血壓發(fā)病年齡趨于年輕化[1]。因此，積極地控制血壓已經(jīng)成為臨床治療重點(diǎn)，但由于部分高血壓人群對(duì)高血壓認(rèn)知不夠、服藥依從性差、服藥率與控制率低，以及高血壓治療的個(gè)體化，給高血壓病綜合防治帶來新的挑戰(zhàn)。高血壓是心腦血管病的重要危險(xiǎn)因素，其并發(fā)癥為腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等，致殘率與致死率較高；高血壓是可以預(yù)防和控制的疾病，降低高血壓患者血壓水平，可明顯減少腦卒中與心腦血管不良事件的發(fā)生[2-3]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是由腦啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦結(jié)合研制而成的雙通道、多靶點(diǎn)的共晶體藥物，在高血壓、心力衰竭的治療中已取得顯著的效果，隨著對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦的進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)其在心血管的保護(hù)、心律失常、糖尿病、糖尿病腎病等方面也具有較好的治療效果[4]?，F(xiàn)就沙庫(kù)巴曲纈沙坦組成成分沙庫(kù)巴曲、纈沙坦的降壓機(jī)制，以及沙庫(kù)巴曲纈沙坦在高血壓、高血壓合并癥及其他領(lǐng)域的研究應(yīng)用情況進(jìn)行綜述，以期為臨床沙庫(kù)巴曲纈沙坦的應(yīng)用提供依據(jù)。

1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦的降壓機(jī)制

1.1 沙庫(kù)巴曲的降壓機(jī)制腦啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲是沙庫(kù)巴曲纈沙坦的成分之一，沙庫(kù)巴曲在機(jī)體內(nèi)被特定的酯酶水解后成為有活性的腦啡肽酶抑制劑LBQ657，對(duì)腦啡肽酶產(chǎn)生抑制作用。腦啡肽酶是一種重金屬肽酶，除對(duì)腦啡肽產(chǎn)生作用外，還通過催化降解利鈉肽、緩激肽、P物質(zhì)、腎上腺髓質(zhì)素、神經(jīng)降壓素、血管緊張素、內(nèi)皮素等調(diào)節(jié)血管舒縮的物質(zhì)，參與血壓的調(diào)節(jié)，對(duì)心血管起到保護(hù)作用[5]。

利鈉肽是一種參與水、鈉調(diào)節(jié)的肽類激素，主要包括A型利鈉肽、B型利鈉肽、C型利鈉肽；A型、B型利鈉肽與利鈉肽受體特異性結(jié)合使腎小球?yàn)V過率升高，促進(jìn)腎臟水、鈉排泄，達(dá)到降壓作用；還可抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活性使抗利尿激素分泌減少，抑制腎臟集合管的鈉離子重吸收；內(nèi)皮源性C型利鈉肽能夠降低外周血管阻力和動(dòng)脈血壓[6]。

緩激肽是一種可以引起血管舒張的9肽物質(zhì)，其發(fā)揮血管舒張的作用至少是兩種途徑綜合的結(jié)果：其一，在內(nèi)皮細(xì)胞中，緩激肽降解迅速，其激活緩激肽受體2可誘導(dǎo)一氧化氮、前列環(huán)素等內(nèi)皮舒張因子的釋放，調(diào)節(jié)血管張力和器官局部血流、水電解質(zhì)平衡；其二，通過內(nèi)皮超極化因子途徑，使平滑肌細(xì)胞膜超極化而舒張血管，在高血壓患者中發(fā)揮維持內(nèi)皮依賴性血管舒張的作用[7]。

P物質(zhì)是一種有效的血管舒張神經(jīng)肽，在心臟中，含有P物質(zhì)的神經(jīng)纖維處于冠狀血管周圍，當(dāng)冠狀動(dòng)脈灌注壓力或流量變化時(shí)，P物質(zhì)從外周神經(jīng)末梢釋放并引起血管舒張[8]。當(dāng)動(dòng)脈血壓升高，血管被動(dòng)擴(kuò)張，刺激壓力感受器釋放神經(jīng)沖動(dòng)，使傳入纖維的神經(jīng)末梢去極化，并釋放P物質(zhì)，調(diào)節(jié)血管舒張[9]。P物質(zhì)與其受體結(jié)合產(chǎn)生一氧化氮，進(jìn)而引起血管舒張；此外，P物質(zhì)還可以通過提高一氧化氮合成酶的表達(dá)使一氧化氮的分泌增加，引起血管舒張作用[10]。

腎上腺髓質(zhì)素是一種參與血壓調(diào)控的多肽物質(zhì)，有研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺髓質(zhì)素能夠直接觸發(fā)多種信號(hào)通路，增加環(huán)磷酸鳥苷、環(huán)磷酸腺苷、一氧化氮的產(chǎn)生，其中，環(huán)磷酸鳥苷、環(huán)磷酸腺苷能夠調(diào)控鈣離子通道，使血管擴(kuò)張，達(dá)到降血壓目的[11]。內(nèi)皮細(xì)胞感應(yīng)流動(dòng)血液施加流體剪切應(yīng)力，通過誘導(dǎo)激活機(jī)械敏感性離子通道，釋放腎上腺髓質(zhì)素，進(jìn)而調(diào)節(jié)血管張力和血壓[12]。

神經(jīng)降壓素具有廣泛的心血管效應(yīng)，能發(fā)揮降壓作用，降壓途徑包括中樞性降壓作用與外周擴(kuò)血管作用。外周降壓作用誘導(dǎo)的血壓變化主要通過刺激各種內(nèi)源性血管活性物質(zhì)釋放（組胺、兒茶酚胺和前列腺素），而非對(duì)血管平滑肌張力的直接影響，還可抑制內(nèi)源性去甲腎上腺素的釋放，減弱其α受體激動(dòng)作用（縮血管、升血壓等），從而降低血壓[13]。

血管緊張素在調(diào)節(jié)腎臟血流、腎小球?yàn)V過和腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，血管緊張素Ⅰ能引起加壓反應(yīng)，還可促進(jìn)腎上腺髓質(zhì)分泌兒茶酚胺產(chǎn)生縮血管作用。血管緊張素Ⅱ通過調(diào)節(jié)近端小管鈉離子重吸收，在基礎(chǔ)血壓控制和血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用；同時(shí)還可作用于交感神經(jīng)，促進(jìn)交感縮血管神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，通過α受體的激動(dòng)作用發(fā)揮縮血管、升血壓的作用。血管緊張素Ⅲ與血管緊張素Ⅱ作用類似，但血管緊張素Ⅲ縮血管效應(yīng)相對(duì)較弱，其可通過增加血容量、血管阻力、醛固酮分泌來調(diào)節(jié)血壓[14-15]。

內(nèi)皮素具有強(qiáng)烈的收縮冠狀動(dòng)脈、腎小動(dòng)脈的作用，還能通過刺激心鈉素的釋放、抑制腎素釋放，來維持基礎(chǔ)血管張力、維持心血管穩(wěn)態(tài)。內(nèi)皮素與受體結(jié)合后通過與G蛋白耦聯(lián)，刺激三磷酸肌醇與四磷酸肌醇生成，兩者都能通過調(diào)節(jié)鈣離子通道，加強(qiáng)鈣離子介導(dǎo)的細(xì)胞收縮過程[16]。因此，內(nèi)皮素發(fā)揮的縮血管效應(yīng)是通過參與鈣離子信號(hào)的調(diào)控來介導(dǎo)的。腦啡肽酶通過對(duì)上述物質(zhì)的催化降解，從而調(diào)節(jié)患者血壓水平。

腦啡肽酶抑制劑能夠產(chǎn)生縮血管、舒血管的雙重效應(yīng)，若單獨(dú)使用很難發(fā)揮良好的降壓效果，需要聯(lián)合血管緊張素受體抑制劑，拮抗內(nèi)皮素、血管緊張素等物質(zhì)的縮血管效應(yīng)，在對(duì)血管緊張素產(chǎn)生抑制作用的同時(shí)，穩(wěn)定發(fā)揮對(duì)擴(kuò)張血管、利尿及抑制心肌纖維化的作用，從而有效降低血壓[17]。

1.2 纈沙坦的降壓機(jī)制纈沙坦是特異性血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，其通過特異性阻斷血管平滑肌上血管緊張素Ⅱ與其受體結(jié)合，從而發(fā)揮抑制血管收縮的作用，進(jìn)而擴(kuò)張血管，降低血壓[18]。研究表明，血管緊張素受體拮抗劑的降壓作用是通過刺激降鈣素基因相關(guān)肽的合成和釋放而實(shí)現(xiàn)的，降鈣素基因相關(guān)肽通過拮抗內(nèi)皮素收縮血管的作用，發(fā)揮降壓作用，還能通過調(diào)節(jié)鈣離子，發(fā)揮舒血管的作用[19]；而纈沙坦就是通過有效拮抗血管緊張素受體，使降鈣素基因相關(guān)肽合成和釋放增加，從而降低血壓。

2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦的臨床應(yīng)用

2.1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦在高血壓中的降壓效果沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉具有獨(dú)特的雙重降壓機(jī)制，強(qiáng)效降壓的同時(shí)兼具靶器官保護(hù)效應(yīng)，更適合老年高血壓患者和高血壓合并疾病人群[20]。李蕾等[21]研究顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在老年高血壓患者中發(fā)揮顯著的降壓療效，夜間血壓與心血管風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，尤其是與心力衰竭獨(dú)立相關(guān)，針對(duì)夜間血壓的管理是未來高血壓治療的關(guān)鍵。此研究也首次證明沙庫(kù)巴曲纈沙坦可更有效地降低夜間收縮壓，降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。盡管沙庫(kù)巴曲纈沙坦具有諸多優(yōu)點(diǎn)，但其還可導(dǎo)致血管性水腫、低血壓、腎功能損害、高鉀血癥等不良反應(yīng)，對(duì)老年高血壓患者而言，隨著組織器官機(jī)能退化，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收能力下降，低血壓、電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)發(fā)生率偏高，并在具體治療上存在個(gè)體化及降壓最優(yōu)化問題[22]。

頑固性高血壓危險(xiǎn)性在于靶器官損害，尤其是心腦腎損害往往很嚴(yán)重，其治療也是關(guān)注熱點(diǎn)。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)對(duì)血液透析患者抵抗性高血壓和心肌做功的影響的前瞻性研究，評(píng)價(jià)沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)血液透析患者抵抗性高血壓的影響，對(duì)血液透析患者心臟重塑和心肌做功的影響，以及沙庫(kù)巴曲纈沙坦在血液透析患者中的安全性，研究中發(fā)現(xiàn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以有效地控制頑固性高血壓，改善血液透析患者的心臟結(jié)構(gòu)和功能，并增強(qiáng)心肌做功[23]；但由于受單中心試驗(yàn)的局限性，仍需要對(duì)更多人群和長(zhǎng)期結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步的研究，雖然如此，但也在沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療頑固性高血壓方面是一個(gè)重要啟示。

2.2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)高血壓致心血管病變的治療作用長(zhǎng)期的高血壓會(huì)引起動(dòng)脈粥樣硬化的形成、左心室肥厚和左心室擴(kuò)大、心室重構(gòu)，心室重構(gòu)的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，目前已知的發(fā)生機(jī)制不僅是血流動(dòng)力學(xué)改變，還包括其他非血流動(dòng)力學(xué)因素的改變，如神經(jīng) - 內(nèi)分泌系統(tǒng)、腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)的激活，生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等的共同作用，其中最主要的機(jī)制是神經(jīng) - 體液因素。心室重構(gòu)影響電生理功能，引起室性心律失常；在自發(fā)性高血壓大鼠模型中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療顯著改善了心臟幾何結(jié)構(gòu)（相對(duì)壁厚）和舒張功能障礙（等容舒張時(shí)間），阻礙心室電重塑，從而穩(wěn)定心電動(dòng)力學(xué)，降低室性心律失常的易感性[24]。

KUSAKA等[25]通過比較沙庫(kù)巴曲纈沙坦和纈沙坦對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠的降壓作用和對(duì)心血管損傷的影響，結(jié)果顯示，無論高鹽或低鹽攝入，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在自發(fā)性高血壓大鼠中的降壓作用均大于纈沙坦；沙庫(kù)巴曲纈沙坦降低血壓的機(jī)制與交感神經(jīng)活動(dòng)抑制、尿鈉排泄的顯著增加有關(guān)，而且與纈沙坦相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦顯著改善了高鹽負(fù)荷自發(fā)性高血壓大鼠（代謝綜合征模型）的心臟肥厚和炎癥、冠狀動(dòng)脈重塑和血管內(nèi)皮功能障礙，增強(qiáng)高血壓大鼠的心血管保護(hù)作用。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭和心肌梗死后的治療中均有較好效果，關(guān)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)心肌梗塞后復(fù)合結(jié)局的影響仍是不能明確。在一項(xiàng)對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)冠脈結(jié)局的影響的研究中，心血管死亡或心力衰竭的主要復(fù)合終點(diǎn)包括心肌梗死、腦卒中和猝死，及心血管死亡、非致命性心肌梗死、心絞痛或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建，該研究結(jié)論顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦降低了患者冠狀動(dòng)脈病變復(fù)合結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)[26]。

2.3 沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)糖尿病及糖尿病腎病的療效糖尿病患者往往容易出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化，胰島素抵抗是2型糖尿病的根本原因，會(huì)造成高血壓、脂代謝異常、血小板功能異常等，誘發(fā)梗塞性疾病，還可激活交感神經(jīng)和腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致心肌肥厚和冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)改善糖尿病患者的胰島素抵抗，在對(duì)糖尿病腎病的腎臟保護(hù)方面也發(fā)揮重要作用。MYAKALA等[27]進(jìn)行的一項(xiàng)研究分析了沙庫(kù)巴曲纈沙坦在糖尿病腎病中的作用，使用了兩種糖尿病模型進(jìn)行研究，揭示了沙庫(kù)巴曲纈沙坦可改善兩種模型中的足細(xì)胞丟失和腎小球硬化，從而起到腎臟保護(hù)作用。

3 小結(jié)與展望

高血壓的治療一直是研究的熱點(diǎn)話題。沙庫(kù)巴曲纈沙坦在心力衰竭及降壓方面的療效也得到了循證證據(jù)的支持，在其他領(lǐng)域的研究也在開展，但由于試驗(yàn)?zāi)Ｐ汀⒃囼?yàn)類型或者數(shù)據(jù)樣本量的局限性，仍不能對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)心血管保護(hù)、糖尿病等其他領(lǐng)域的作用有一個(gè)確切的結(jié)論。而且雖有臨床試驗(yàn)展示了沙庫(kù)巴曲纈沙坦在腎臟病患者的臨床療效、安全水平及優(yōu)越的降壓作用，但沙庫(kù)巴曲纈沙坦主要通過腎臟排泄，隨著腎功能的損傷惡化，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在腎臟排泄相應(yīng)減少，故在高血壓合并腎功能不全患者中，其有效性和長(zhǎng)期安全性仍值得進(jìn)一步研究。但到目前為止，沙庫(kù)巴曲纈沙坦已在心衰、心律失常、各種類型高血壓、糖尿病、糖尿病腎病、化療引起的左心室功能障礙、人類免疫缺陷病毒相關(guān)心衰、慢性腎臟病等領(lǐng)域進(jìn)行了一系列研究，這些研究對(duì)擴(kuò)大適應(yīng)征及高血壓合并上述疾病的治療意義重大，是未來值得臨床深入研究的新方向。