魏萌，戴國華，任麗麗

1 山東中醫(yī)藥大學 山東濟南 250355

2 山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 山東濟南 250355

不穩(wěn)定型心絞痛是一種常見的心血管內科疾病，該病發(fā)病率高、病情復雜，若干預不得當，則進展為心肌梗死甚則猝死[1]，嚴重危害患者生命健康?！吨袊难芙】蹬c疾病報告2020》[2]表明，中國心血管病死亡人數占據總死亡原因的首位，冠心病發(fā)病率和死亡率仍逐年上升，且日趨年輕化，給國家和社會帶來了沉重的經濟負擔?，F代醫(yī)學已形成調脂、抗栓、抗血小板、改善心肌缺血等系統(tǒng)治療方案[3]，但遠期效果不理想，藥物不良反應在長期應用時尤為突出，而中醫(yī)藥在改善心功能，提高生存質量，改善患者預后方面彰顯優(yōu)勢[4]。

在中醫(yī)藥效應評價中恰當的指標應能較科學地評測疾病現狀及預后，并體現中醫(yī)藥干預的優(yōu)勢和特色。設計科學的RCT為臨床療效評價的“金標準”[5]，可為循證醫(yī)學提供高等級證據。筆者通過闡述近兩年中醫(yī)藥治療不穩(wěn)定型心絞痛RCT中療效指標的應用現狀，分析各類指標存在的問題，為規(guī)范化使用指標提出發(fā)展建議，以期提高中醫(yī)藥研究的價值和可信度。

資料與方法

1 入選標準

1.1 納入標準 研究對象：不穩(wěn)定型心絞痛診斷標準明確；試驗類型：RCT；干預措施：中醫(yī)藥相關療法，合并或不合并西醫(yī)療法；對照組：指南指導下的單純西醫(yī)治療，或使用安慰劑；核心期刊及英文期刊文獻。核心期刊依據中國科技信息研究所出版的《中國科技期干利引證報告》與北京大學出版社出版的《中文核心期刊要目總覽》的核心期刊目錄納入。

1.2 排除標準 隊列研究、病例報告等觀察性研究；動物實驗及基礎研究；經驗報道、學位論文、綜述及系統(tǒng)評價；合并其他疾病或護理研究；重復發(fā)表及無法獲取全文者。

2 檢索策略

檢索電子數據庫中國知網（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)（SinoMed）、PubMed、Web of Science。中文庫采用題名或關鍵詞結合主題詞檢索的方式，檢索詞為不穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定心絞痛、隨機對照試驗、臨床試驗等；英文庫采用主題詞結合自由詞檢索的方式，檢索詞為Unstable Angina Pectoris、Unstable Angina、Randomized Controlled Trial、RCT、Traditional Chinese Medicine等，具體檢索策略依照數據庫特點調整，時限設定為2020年1月—2022年4月。

3 資料提取

使用Endnote X9.1軟件整理文獻，依據納排標準閱讀標題及摘要初篩，對可能符合的文獻閱讀全文復篩，確定最終納入文獻后提取并規(guī)范化處理文獻信息，含①文獻基本信息：文獻名稱、發(fā)表年限、第一作者、發(fā)表期刊、是否方案注冊、是否陽性結果；②研究對象基本信息：中醫(yī)診斷標準、樣本量、性別、病程、年齡；③療效信息：治療措施、中醫(yī)證型、治療周期、評價指標、療效標準、測量時點，將數據錄入Excel表。此過程由2名研究者獨立進行，交叉核對后如遇分歧，雙方協商或由第三方決定。

4 質量評價

應用改良Jadad量表從隨機化分配、隨機化隱藏、盲法、撤出或退出4個方面對最終文獻評分，評估RCTs方法學質量。

5 統(tǒng)計學分析

統(tǒng)計描述中醫(yī)藥治療不穩(wěn)定型心絞痛臨床研究中療效評價指標的分類、使用頻次、指標組合、測量時點、判效標準及有效率指標的報告情況。

結 果

1 文獻檢索

檢索2020年 1 月—2022年4月相關研究，初步檢索出4158篇文獻，剔除重復的2027篇，初篩后剩余905篇，復篩后最終確定納入66項RCTs，研究均在國內開展，2篇文獻報告試驗方案已注冊，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2 方法學質量

圍繞Jadad量表的4個條目評價納入研究的方法學質量。55項研究使用計算機產生的隨機數字或類似方法，記為2分。11項研究[6-16]為隨機試驗但未描述隨機分配的方法，記為1分。僅有2項研究[17，18]描述了隨機化隱藏的方法，3項研究[17-19]提及使用盲法，9項研究[18-26]詳細報告了撤出的數目和理由。

3 文獻基本特征

納入研究總計7460名受試者，單篇文獻最大樣本量為400例，最小57例。中醫(yī)干預含中藥湯劑、中藥注射液、中成藥、針灸、穴位貼敷、耳穴壓豆，多數為西藥聯合中醫(yī)療法與指南指導下的單純西藥療效對比。

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》規(guī)范表述證型名稱（如將”痰濁閉阻證”統(tǒng)一為”痰阻心脈證”），42項研究（63.6%）共報告了不穩(wěn)定型心絞痛的13種中醫(yī)證型。使用前3位的診斷標準為《中藥新藥臨床研究指導原則》（21篇）、《實用中醫(yī)內科學》（5篇）、《中醫(yī)內科學》（4篇）。文獻基本特征見表1。

表1 文獻基本資料

4 療效指標

將指標名稱規(guī)范化處理（如將”心絞痛發(fā)作次數、心絞痛發(fā)作頻率”統(tǒng)一規(guī)范為”心絞痛發(fā)作頻率”），大致分為5類：理化指標、癥狀/體征指標、生活質量指標、中醫(yī)癥狀/證候指標、終點指標。報告頻次最多的為理化指標，應用最多的指標組合為理化指標＋癥狀/體征指標。僅有1篇文獻[27]依據主要結局和次要結局報告指標，7項研究[28-34]在治療周期內進行多個時間點療效觀察。具體分類見圖2。

圖2 療效指標分類

4.1 理化指標 59篇文獻 （89.4%）報告了101種理化指標，使用較多的為血清炎性因子、血管內皮功能指標、血液流變學指標。理化指標分類及使用頻次整理為表2。

表2 理化指標分類及頻次

4.2 癥狀/體征指標 41項研究（62.1%）使用心絞痛癥狀/體征指標，報告心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時間、硝酸酯類用量（硝酸甘油停減率）、疼痛評分（VAS視覺模擬評分[35-36]或NRS數字評定量表[14]）等，分析時或統(tǒng)計為計量資料，或轉化成心絞痛癥狀積分等半定量資料。在應用心絞痛發(fā)作頻率、硝酸酯類用量指標時，計量單位存在天、周的差異。心絞痛體征指標應用較少，含全球急性冠脈事件注冊危險（GRACME）評分[17，19]，Braunwald心絞痛分級[37，38]，加拿大心臟病學會（CCS）分級[33]，心肺功能及運動耐量相關指 標[15，22]，發(fā)作時心室率[39]等。

4.3 生活質量指標 12項研究（18.2%）應用生活質量指標，西雅圖心絞痛量表（SAQ）[8，11，19-20，25，29，32，34，40-42]從5個維度評價患者日?；顒邮芟蕹潭?，36-條目健康調查表（SF-36）[22，40，41]和生活質量綜合評定量表（GQOLI-74）[11]分別從8個層面和5個方面評估患者生活質量。

續(xù)表1

續(xù)表1

4.4 終點指標 僅有1項研究[41]（1.5%）隨訪觀察了6個月內心血管不良事件發(fā)生情況，且為多事件構成的復合指標。

4.5 中醫(yī)證候/癥狀指標 32篇研究（48.5%）使用中醫(yī)證候/癥狀積分作為療效指標，評價標準不一致，多依據《中藥新藥臨床研究指導原則》。中醫(yī)證候/癥狀積分應用情況見表3。

表3 中醫(yī)證候評分應用情況

討 論

本研究系統(tǒng)檢索近3年國內外6個數據庫中中醫(yī)藥治療不穩(wěn)定型心絞痛的RCT文獻，分析可知，評價中醫(yī)藥診療效應的指標具有多樣性和差異性，涵蓋理化指標、癥狀/體征指標、生活質量指標、中醫(yī)癥狀/證候指標、終點指標5類。對研究進行方法學質量評價發(fā)現，多數研究雖報告使用隨機原則分配受試者，但并不明晰具體方法，隨機分配和分配隱藏[43]是保證各組研究對象可比性、治療效果真實性的重要舉措，但僅有2項研究實施隨機化隱藏。其次，盲法可避免主觀意向產生的偏倚，但僅3項研究提及使用盲法且未具體描述，實施不足可能與中醫(yī)藥療法實施盲法較困難相關。多數研究未報告撤出或退出的數目及理由，影響安全性評價甚則夸大療效。多為小樣本陽性結果的報告，且未記錄樣本量估算方法。此外，僅有2項研究提及臨床方案注冊，因此開展大樣本、多中心聯合研究，實施前方案注冊、提升研究方法學質量仍是提高中醫(yī)藥療效可信度的發(fā)展趨勢。

1 療效指標的選擇與應用特點

續(xù)表3

1.1 關注病理機制相關指標 不穩(wěn)定型心絞痛病理機制的始動環(huán)節(jié)為血管內皮功能障礙，在此基礎上形成的不穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛繼發(fā)血栓形成、血管收縮，導致不同程度的冠狀動脈阻塞、心肌缺血缺氧，表現為心絞痛癥狀進行性加重，炎癥反應貫穿始終[44，45]。具體機制尚未明晰。研究發(fā)現[46]，某些全身炎癥標志物（C反應蛋（CRP））、白細胞介素-6（IL-6））是廣泛患者心血管風險的強大預測因子，與各種心血管終點事件密切相關。文獻統(tǒng)計可知，在理化指標中報告率較高的為血清炎性因子、血管內皮功能指標、血液流變學指標，而炎性因子中IL-6、hs-CRP的使用頻次較高，以上指標的選擇證實研究者重視基于病理機制研究的指標，指標選擇合理可靠、客觀可重復。且文獻中理化指標種類多，有助于病理機制的深入探索。1.2 重視癥狀/體征的療效評價 癥狀/體征的變化是療效評價的重要指標，也是醫(yī)學界和患者本身都認可的治療目標[47]。癥狀常為患者就診時的主訴癥狀，是需要解決的主觀不適感受，受患者感覺、文化水平、表達能力的影響。體征是醫(yī)者根據患者主訴癥狀對患者進行查體之后得出的結論，受醫(yī)者認識水平、實踐能力的影響。在本次研究中，心絞痛癥狀/體征指標應用較多，且較明確，將癥狀和體征分解為各種定量資料便于統(tǒng)計分析，降低了部分指標的主觀性。值得注意的是，對心絞痛癥狀評分、疼痛評分等進行盲法檢測、重復檢測、統(tǒng)一標準化檢測將是減少主觀測量誤差的有效方法。

2 療效指標的選擇與應用不足

2.1 中醫(yī)特色指標應用不規(guī)范 中醫(yī)證候/癥狀指標體現中醫(yī)辨證論治的理論特色與療效優(yōu)勢，癥狀的量化又便于數理統(tǒng)計，使得基于證候的療效評價成為中醫(yī)療效評價中必不可少的成分。文獻分析可知，研究間評價標準、證候條目、權重界定、等級劃分不完全一致，存在主觀性和隨意性劣勢。采用多種形式的主、次癥評分，有些研究舌脈僅僅依據有無評分也并不科學，未來可借助現代儀器為舌脈的客觀化[48]提供技術支撐。已有研究構建了冠心病心絞痛痰瘀互結證患者自評量表，規(guī)范化的同時仍待進一步推廣驗證[49]。此外，疾病的復雜性和發(fā)展性對臨床上單一證候出現的影響、證候癥狀對于診斷和療效敏感性差異、量化證型的主要癥狀對于證型的代表性也是中醫(yī)證候標準化過程中亟需解決的難題。有學者[50]指出探討證素和微觀指標的內在關系可能有助于用客觀的方式診斷和識別證素。

2.2 忽視終點預后指標 終點指標是對患者影響最大、最想改變的事件，涵蓋疾病結局及生存時間，反映患者實際最大獲益且評價結果最為可靠。文獻統(tǒng)計可知，僅有1項研究隨訪觀察心血管不良事件發(fā)生情況，且隨訪周期較短、為多事件構成的復合指標。應用不充分的原因可能與隨訪周期長、易受其他因素干擾、人力物力消耗大相關[51]，未來仍應加強對終點事件的報告，在選擇終點指標時要充分考慮指標的時序性、影響性、敏感性、復雜性[52]，且隨著研究進展可考慮將某些能夠預測終點事件且與終點事件高度相關的指標考慮作為預后指標應用到研究中[53]。

2.3 生活質量應用不足 隨著醫(yī)學模式的轉變，生活質量評價在療效評價中的地位逐漸上升。生活質量量表反映患者對于自身健康狀況、功能活動的認知和感受[54]，是主觀描述的量化，與中醫(yī)著重“治病的人”的理念相契合。文獻調查可知，部分應用SAQ特異性量表，4項研究使用SF-36、GQOLI-74普適性量表，兩者均由國外量表翻譯改造而來，鑒于文化價值體系的不同及認識疾病的思維差異，其在中醫(yī)療效評價中的可行性、穩(wěn)定性仍待進一步驗證，建議可在中文譯本的基礎上增加中醫(yī)重視的相關條目。未來在提高生存質量報告的基礎上仍需遵循國際上量表制定原則多領域、多部門的專家跨學科交叉研究，探索制定符合中醫(yī)特色、契合疾病特點、經過信度、效度、靈敏度驗證的量表。

2.4 有效率標準及測量時點不統(tǒng)一 有效率指標可結合多種結局信息進行綜合評價[55]，在臨床研究中應用廣泛。文獻報告可知，61項RCTs（92.4%）計算“有效率”作為療效評價的指標，均為上述5類指標轉化而成的等級資料，但存在評價標準不一致、指標定義不明晰、療效等級不統(tǒng)一、等級名稱不規(guī)范的問題，指標間異質性大，不公認。因此，其不能科學、客觀地評估干預措施的效應，導致進行資料合并時會增加犯一類錯誤的可能。筆者認為，將指標統(tǒng)一劃分為四個等級（顯效、有效、無效、加重）可能更利于干預療效和安全性的評價，且依照臨床研究設計PICO原則不僅要匯報復合指標，也要對構成復合終點的各組成變量進行單獨匯報[56]。其次，療效指標的測量時點設定不一致，多為治療周期末測量，少數選擇在周期內進行多時間點的測量，對指標行多時點測量可能有助于發(fā)現干預對結局發(fā)揮作用的精準時間段。

2.5 指標選擇主次不分，人群針對性不強 基于疾病病理機制復雜及中醫(yī)藥多通路干預的特性，單一指標的改善往往不能反映中醫(yī)藥真實治療效應[57]。文獻研究發(fā)現，指標選擇具有主觀隨意性，僅有1項研究報告了6類療效指標，1項依照主要結局和次要結局將指標分類。理化指標和癥狀/體征指標的組合應用最多，原因可能與易獲得、客觀性強、其他指標仍缺乏科學的標準有關。不同研究間差異性過大導致療效指標缺乏可比性，影響了更高等級循證證據形成的可能性及可信度。進行多指標綜合評價時，明晰多維指標間關系、指標與疾病病理及中醫(yī)證型聯系、指標與干預措施的相關性及指標在評價體系中的權重，避免指標間評價內容的重疊，綜合研究目的、可用資源、疾病特點等要求將指標分為主要療效指標和次要療效指標[53]將是合理選擇。不穩(wěn)定型心絞痛是具有異質性發(fā)病機制和預后的復雜疾病組，心絞痛類型、分級、危險分層的差異會對干預的療效、患者的預后造成不同影響，未來可在滿足樣本需求的情況下進行亞組分析有助于明確干預的臨床獲益者。

總 結

科學、嚴謹的循證證據是連接中醫(yī)藥科研與臨床的橋梁，未來研究應重視RCT實施及報告的規(guī)范性和完整性，以期降低偏倚風險，提供更高等級證據指導臨床決策。在PICO原則的指導下選擇恰當的療效評價指標可增加研究的可信度和參考價值，選擇指標時考慮疾病特點、研究目的、干預特性，兼顧創(chuàng)新性、實用性、靈敏性、特異性，采用敏感的測量時間點，探索更契合中醫(yī)自身規(guī)律的指標模式和體系。近年來“核心療效指標集”（CMOS）的構建[58]旨在為試驗提供必須報告的最小規(guī)范化指標集合，有助于研究間比較及結果合并，但仍處于探索發(fā)展階段。進一步明晰中醫(yī)藥治療不穩(wěn)定型心絞痛各類療效指標在應用中的欠缺及局限性，針對不足提出發(fā)展建議，力求規(guī)范指標的應用以構建數據庫，為未來合理選擇指標提供參考。使研究結果更易被接受和推廣，有助于提升對中醫(yī)藥的認可度，促進中醫(yī)指導不穩(wěn)定型心絞痛臨床決策。

此外，本研究未考慮干預措施相關的特異性指標，且僅就近兩年的文獻進行梳理，數據信息不充足，可能導致結果的解釋和推論產生偏倚，如要建立數據庫需擴大檢索范圍，全面搜索，且對基于真實世界研究的隊列研究、病例報告及臨床試驗注冊方案等進行補充研究。