夏曉黎 魏才杰 張寧 馬艷萍 王亞鋒 馬嬌嬌

鐵是人體中一種與細(xì)胞增殖成長(zhǎng)密切相關(guān)的微量元素，單個(gè)細(xì)胞和整個(gè)生物體需要維持足夠的鐵供應(yīng)，以支持鐵依賴的生化和生理過程，人體具有獨(dú)特的維持細(xì)胞和全身鐵穩(wěn)態(tài)的機(jī)制[1]。鐵是最常見的活性氧(ROS)產(chǎn)生的催化劑[2]，這些生物過程導(dǎo)致氧化應(yīng)激毒性，進(jìn)而參與如炎癥、退行性疾病以及癌癥等許多方面的疾病過程[3]。

慢性阻塞性肺疾病是一種可逆性較差的以呼吸功能減退為主要表現(xiàn)的疾病，患者肺部巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞聚集，并釋放炎癥介質(zhì)。這些炎癥反應(yīng)破壞肺結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致肺氣腫改變和氣流受限[4]?，F(xiàn)階段大量研究發(fā)現(xiàn)慢性阻塞性肺疾病患者的鐵代謝異常，似乎代表著一種特殊的生理改變，并促進(jìn)慢性阻塞性肺疾病的發(fā)展[5]。

一、鐵代謝

(一)細(xì)胞鐵代謝

1 細(xì)胞鐵的攝取 細(xì)胞鐵的攝取有多種途徑，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1(Tfr1)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵的攝取是紅細(xì)胞、腸細(xì)胞等獲得鐵的主要途徑[6]。二價(jià)轉(zhuǎn)鐵蛋白(holo-Tf)與細(xì)胞表面的Tfr1結(jié)合，細(xì)胞通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用從holo-Tf獲得鐵，網(wǎng)狀蛋白包裹的凹坑促進(jìn)內(nèi)吞作用，之后鐵被質(zhì)子泵酸化后從轉(zhuǎn)鐵蛋白中釋放出來，通過諸如Steap3等鐵還原酶還原成亞鐵形式后通過二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)體1(divalent metal Transporter，DMT1)輸出到細(xì)胞質(zhì)中，無鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白(Apo-Tf)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上，釋放到血漿中進(jìn)行鐵結(jié)合。細(xì)胞內(nèi)的鐵被轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體進(jìn)行血紅素和鐵-硫簇的生物合成，而多余的鐵被儲(chǔ)存在鐵蛋白中。許多實(shí)質(zhì)細(xì)胞，如肝細(xì)胞，可以從非Tfr1途徑中獲得鐵[7]。

胞漿鐵蛋白是細(xì)胞內(nèi)鐵儲(chǔ)存的主要部位，胞漿鐵蛋白由24個(gè)H-和L-多肽亞基組成殼狀結(jié)構(gòu)，空腔可容納多達(dá)4500個(gè)鐵原子，分子伴侶結(jié)合蛋白1和2(pcbp1和 pcbp2)將胞內(nèi)亞鐵傳遞給鐵蛋白，鐵的儲(chǔ)存需要氧化成三價(jià)鐵。細(xì)胞可以通過唯一的鐵輸出器-鐵蛋白將鐵輸出到血液中。十二指腸腸細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中觀察到鐵蛋白的高表達(dá)，這兩種細(xì)胞分別有助于飲食中鐵的吸收和衰老紅細(xì)胞中鐵的再循環(huán)。鐵蛋白也在包括肝細(xì)胞在內(nèi)的大多數(shù)其他細(xì)胞中表達(dá)，并參與缺鐵狀態(tài)下儲(chǔ)存鐵的動(dòng)員[8]。

2 細(xì)胞鐵的調(diào)控 細(xì)胞水平的鐵受IRE/IRP系統(tǒng)調(diào)控，通過鐵調(diào)節(jié)蛋白(IRP1和IRP2)與其mRNA非翻譯區(qū)內(nèi)的鐵反應(yīng)元件(IRE)結(jié)合在轉(zhuǎn)錄后進(jìn)行協(xié)調(diào)，IRP1和IRP2對(duì)鐵濃度敏感且具有獨(dú)立和聯(lián)合作用[9]。在鐵缺乏的情況下，IRP1成為IRE結(jié)合蛋白，IRP2積聚，IRP與3’非翻譯區(qū)(3’UTR)的IRE結(jié)合穩(wěn)定了mRNA，從而促進(jìn)鐵攝取相關(guān)蛋白的翻譯，例如轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1(TFR1)和二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(DMT1)；它們還與5’非翻譯區(qū)(5’UTR)的IRE結(jié)合，從而抑制鐵蛋白重鏈(FTH1)、鐵蛋白輕鏈(FTL)、鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(FPN1)等的翻譯。在鐵充足的細(xì)胞中，IRP1無IRE結(jié)合活性，IRP2被降解，缺少IRP與IRE的結(jié)合有利于5’UTR中含有IRE的mRNA的翻譯[10]。

(二)人體鐵代謝

1 人體鐵的攝取 據(jù)估計(jì)，正常人體內(nèi)鐵含量大約為每公斤體重0.06g[11]。飲食是機(jī)體獲取鐵的一個(gè)主要途徑，但鐵的生物利用率卻是有限的，因?yàn)橹挥幸揽磕c道的特殊環(huán)境才能使Fe被人體吸收，尤其是十二指腸，腸道中存在的十二指腸色素b(duodenal cytochrome b，Dcytb)促進(jìn)Fe3+轉(zhuǎn)換為Fe2+[12]。Fe2+通過DMT1穿過腸上皮細(xì)胞頂膜。亞鐵輸出體-鐵蛋白介導(dǎo)鐵通過十二指腸腸上皮細(xì)胞基側(cè)膜向血漿外流，同時(shí)，亞鐵被膜結(jié)合的鐵氧基酶再次氧化為三價(jià)鐵，銅藍(lán)蛋白有助于從腸細(xì)胞中釋放出的鐵氧化，然后，鐵被轉(zhuǎn)鐵蛋白捕獲并輸送到骨髓和其他組織中[13]。鐵的另一個(gè)來源是脾網(wǎng)狀內(nèi)皮巨噬細(xì)胞，紅細(xì)胞凋亡后血紅蛋白降解產(chǎn)生的血紅素被血紅素加氧酶(HMOX1)酶解為膽綠素，膽綠素釋放鐵和一氧化碳，從血紅素中提取的鐵要么儲(chǔ)存在鐵蛋白中，要么通過膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白( ferroportin，F(xiàn)PN)進(jìn)入血液循環(huán)[12]。

2 人體鐵的調(diào)節(jié) 整個(gè)身體中鐵大致被分配到三類，至少三分之二的鐵以血紅蛋白的形式存在于紅細(xì)胞中，一部分儲(chǔ)存在肝臟和脾臟的鐵蛋白和含鐵血黃素中，還有一部分與血清轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合游離在組織循環(huán)中 。人體鐵穩(wěn)態(tài)的調(diào)控作用依靠一種多肽激素鐵調(diào)素(hepcidin)調(diào)節(jié)腸細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的FPN的表達(dá)完成[14]，鐵調(diào)素在機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著核心作用，其表達(dá)受多種復(fù)雜途徑調(diào)控[15]，也受鐵水平的調(diào)節(jié)。當(dāng)機(jī)體缺鐵時(shí)，鐵調(diào)素的表達(dá)發(fā)生負(fù)調(diào)節(jié)，促紅細(xì)胞生成素(EPO)激活的紅細(xì)胞分泌紅細(xì)胞鐵蛋白(ERFe)，這種激素可以隔離骨形態(tài)發(fā)生蛋白6(Bmp6)，從而削弱鐵調(diào)素的產(chǎn)生，促進(jìn)從飲食中攝取鐵和從巨噬細(xì)胞儲(chǔ)存庫(kù)中釋放鐵[16]。當(dāng)機(jī)體鐵充足時(shí)，鐵調(diào)素還可以阻斷腸細(xì)胞中鐵轉(zhuǎn)蛋白的活性從而減少飲食中鐵的吸收[17]。

二、鐵代謝與慢性阻塞性肺疾病

鐵與慢性阻塞性肺疾病之間存在千絲萬縷的聯(lián)系，一方面，鐵參與的代謝過程與慢性阻塞性肺疾病的發(fā)生存在聯(lián)系，另一方面，由于肺與外部直接相通的特點(diǎn)，外部環(huán)境存在的鐵干擾局部肺組織的鐵平衡，潛在推動(dòng)著慢性阻塞性肺疾病的發(fā)病。而慢性阻塞性肺疾病產(chǎn)生的炎性因子也會(huì)間接導(dǎo)致網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)鐵的獲取和儲(chǔ)存增加，從而出現(xiàn)功能性鐵缺乏和炎性貧血。鐵會(huì)與香煙煙霧絡(luò)合并沉積在肺組織上[18]，這種鐵并非功能性鐵但破環(huán)了鐵穩(wěn)態(tài)，肺功能的下降被證實(shí)與鐵穩(wěn)態(tài)的破環(huán)有關(guān)[19]。全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，鐵代謝異?？赡苁锹宰枞苑渭膊〉闹虏∫蛩?，IRP2是一個(gè)重要的慢性阻塞性肺疾病易感基因[20]，在慢性阻塞性肺疾病小鼠模型中驅(qū)動(dòng)肺部炎癥和損傷[21]。在肺組織中，鐵以游離和蛋白結(jié)合的形式存在，肺組織和支氣管肺泡灌洗液(BALF)中的蛋白質(zhì)與鐵結(jié)合并調(diào)節(jié)鐵。也有充分的證據(jù)表明慢性阻塞性肺疾病患者缺鐵，且與預(yù)后相關(guān)。

(一)鐵過載與慢性阻塞性肺疾病

研究發(fā)現(xiàn)，慢性阻塞性肺疾病患者的肺組織、痰以及支氣管肺泡灌洗液中的氣道鐵參數(shù)與健康人相比顯著升高，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，鐵超載會(huì)降低小鼠肺泡巨噬細(xì)胞的殺菌活性并增加感染風(fēng)險(xiǎn)[22]，對(duì)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生損害的鐵超載主要來源于細(xì)胞[23]。由于鐵對(duì)自然微生物和病原微生物的新陳代謝和生長(zhǎng)也至關(guān)重要，所以一些學(xué)者認(rèn)為慢性阻塞性肺疾病感染期間，機(jī)體部署了許多防御機(jī)制，目的是將游離鐵從細(xì)菌中隔離出來，包括促進(jìn)鐵的攝取，增加細(xì)胞內(nèi)的鐵存儲(chǔ)能力，以及分泌蛋白質(zhì)螯合剩余的細(xì)胞外鐵。這些適應(yīng)機(jī)制可能導(dǎo)致肺微環(huán)境中鐵的過量，這反過來又可能影響在那里定居和繁殖的微生物種群的多樣性。值得注意的是，這種肺局部的鐵超載可能與全身鐵的水平并不沖突，這其中的病理生理學(xué)值得進(jìn)一步研究[22]。

鐵超載與慢性阻塞性肺疾病的相關(guān)性也體現(xiàn)在氧化應(yīng)激方面，鐵因?yàn)槠淙菀赘淖儍r(jià)態(tài)的性質(zhì)而成為ROS的主要催化劑。正常情況下，循環(huán)中的鐵與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合而處于氧化還原惰性狀態(tài)，然而，當(dāng)循環(huán)中出現(xiàn)非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵時(shí)，可與過氧化物相互作用并導(dǎo)致氧化損傷[24]。氧化應(yīng)激導(dǎo)致一種鐵依賴的細(xì)胞死亡形式即鐵死亡。我們熟知氧化應(yīng)激為慢性阻塞性肺疾病發(fā)病的主要驅(qū)動(dòng)機(jī)制，Gpx4基因敲除的體外模型闡明了鐵死亡在慢性阻塞性肺疾病發(fā)病機(jī)制中的作用[25]。

(二)鐵缺乏與慢性阻塞性肺疾病

非貧血性缺鐵(NAID)在慢性阻塞性肺疾病患者中普遍存在，盡管慢性阻塞性肺疾病患者缺氧嚴(yán)重，低氧促使血紅蛋白代償性升高，此時(shí)應(yīng)該是增加鐵的吸收和利用，但研究發(fā)現(xiàn)40%～50%的慢性阻塞性肺疾病患者發(fā)展成缺鐵[26]。鐵在細(xì)胞的氧化代謝中起著關(guān)鍵作用，鐵缺乏會(huì)導(dǎo)致慢性阻塞性肺疾病患者骨骼肌和呼吸肌氧化能力降低甚至出現(xiàn)功能障礙[27]，這可能成為鐵缺乏與慢性阻塞性肺疾病患者的運(yùn)動(dòng)能力下降的潛在聯(lián)系，且大量研究證實(shí)靜脈補(bǔ)鐵有助于改善運(yùn)動(dòng)耐量[28-29]。一項(xiàng)橫斷面研究表明，伴隨NAID的患者氣流限制和整體生活質(zhì)量方面并未表現(xiàn)出顯著差異，但慢阻肺分級(jí)更嚴(yán)重，且一年內(nèi)惡化的次數(shù)更多，因此不容忽視[30]。NAID還會(huì)降低阻塞性肺疾病患者對(duì)肺康復(fù)的反應(yīng)[31]。

相反，慢性阻塞性肺疾病也會(huì)影響鐵的代謝，因?yàn)槁宰枞苑渭膊∨c氣道及全身炎癥相關(guān)，而炎性細(xì)胞因子干擾參與鐵代謝相關(guān)分子的功能，另一方面，炎性細(xì)胞因子也會(huì)影響鐵調(diào)素的產(chǎn)生[32]，機(jī)體在缺氧和貧血的情況下，鐵調(diào)素的產(chǎn)量通常減少，但炎性因子誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成和分泌鐵調(diào)素，使機(jī)體減少對(duì)細(xì)胞外鐵的獲取，這無疑損害了正常的糾正機(jī)制[33]。

三、小結(jié)與展望

綜上所述，鐵代謝與慢性阻塞性肺疾病之間不管是從局部還是全身都有著極其緊密的聯(lián)系，并且鐵缺乏或者鐵超載對(duì)于慢性阻塞性肺疾病的發(fā)展都具有獨(dú)特的病理生理學(xué)機(jī)制。雖然目前對(duì)于這個(gè)復(fù)雜的機(jī)制并未形成系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)，且沒有足夠的臨床數(shù)據(jù)表明鐵代謝和慢性阻塞性肺疾病之間直接相關(guān)性，但現(xiàn)有的證據(jù)足以支撐研究者們進(jìn)一步研究鐵代謝與慢性阻塞性肺疾病之間的聯(lián)系。在臨床治療及新藥研發(fā)方向另辟蹊徑很可能會(huì)給慢性阻塞性肺疾病的未來帶來革命性的變化。