崔欣怡 姜曉丹 油紅捷 唐佐青 馬 赟 楊 錚 車念聰 劉文蘭

1.首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，北京 100069；2.首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京 100069

脅痛是以一側(cè)或兩側(cè)脅肋部疼痛為主要表現(xiàn)的病證[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)常見于病毒性肝炎、脂肪性肝病等多種疾病，治療以抗感染、抗病毒、保肝、降血脂等對癥處理為主[2-4]，缺乏有效藥物，且病后易復(fù)發(fā)[5-6]。而中醫(yī)臨床辨證治療具有獨(dú)特優(yōu)勢，展現(xiàn)出更顯著的療效，且預(yù)后良好[7-8]。中醫(yī)治療脅痛歷史悠久，古籍自西漢已有關(guān)于脅痛的記載[9]。《中華醫(yī)典》[10]匯集了漢朝至民國時(shí)期中國醫(yī)學(xué)文化建設(shè)的主要成就，亦包括罕見的抄本和孤本共1 156 部中國歷代醫(yī)學(xué)古籍。借助《中華醫(yī)典》[10]可以較為全面地挖掘古籍中記載治療脅痛的組方，通過分析其用藥規(guī)律及配伍經(jīng)驗(yàn)，對臨床用藥具有指導(dǎo)意義。因此本研究通過收集《中華醫(yī)典》[10]中治療脅痛的方劑，利用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析等多種數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，探究組方用藥規(guī)律，為臨床治療脅痛提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方收集

利用第5 版《中華醫(yī)典》[10]，以“脅痛”“脅疼”“脅肋痛”“脅滿痛”等為檢索詞，導(dǎo)出檢索結(jié)果中與脅痛治療相關(guān)的方藥。

1.2 處方的篩選

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①處方為內(nèi)服方，不限劑型；②單方；③無方名的方劑。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①藥物組成不清的處方；②主治及臨證中雖含有關(guān)鍵字，但無附方或不是主要癥狀的處方；③無明確處方來源的，如僅標(biāo)注病證名“暑熱脅痛”卻無處方來源的方劑“六一散加西瓜衣、絲瓜絡(luò)、山梔子、綿茵陳、金鈴子”；④與已納入處方藥物組成完全相同的處方。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理

①只包含基本方藥，不計(jì)入臨證加減藥物。②合用方劑算作一方，如“肝氣郁而不伸，兩脅痛而不止。此須抑金扶木，瀉白散合阿膠四物湯”中“瀉白散”和“阿膠四物湯”為一方。③優(yōu)先參照《中華人民共和國藥典》（2020 版）[11]與《中藥學(xué)》[12]，其次參照《中華本草》[13]對中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，如“炒黑荊芥”規(guī)范為“荊芥炭”，“栝樓”規(guī)范為“瓜蔞”等。④將別名規(guī)范為統(tǒng)一名稱，如“卜子”“萊菔子”“蘿卜子”“生萊菔子”合并統(tǒng)計(jì)為“萊菔子”。⑤將基本功效相同藥物統(tǒng)一：如將“川貝母”“象貝母”“貝母”統(tǒng)一為“貝母”；“當(dāng)歸身”“當(dāng)歸尾”等統(tǒng)一為“當(dāng)歸”。⑥“茶”“醋”“蜜”不計(jì)入。⑦另有一些藥物在《中華人民共和國藥典》[11]及《中藥學(xué)》[12]中均無記載的，參考原文對該藥物定義。

1.4 數(shù)據(jù)錄入與分析

采用Excel（Microsoft Office 2019）錄入數(shù)據(jù)。利用SPSS Modeler 18.0 及Cytoscape 3.9.1 統(tǒng)計(jì)藥物共現(xiàn)頻次并進(jìn)行可視化網(wǎng)絡(luò)展示。用R 語言arules 包及arulesViz 包實(shí)現(xiàn)Apriori 關(guān)聯(lián)規(guī)則算法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析及可視化。用SPSS Statistics 19.0 對高頻藥物進(jìn)行聚類分析。①頻次統(tǒng)計(jì)：獲得篩選方劑中藥物使用情況及頻次排序。②中藥屬性統(tǒng)計(jì)：獲取藥物功效、性味、歸經(jīng)分布情況；③關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：獲取藥物配伍關(guān)系，依據(jù)支持度、置信度體現(xiàn)核心藥材組合，分析組方規(guī)律，并進(jìn)行可視化展示。④聚類分析：對高頻藥物進(jìn)行R型聚類，即將高頻藥物作為變量進(jìn)行聚類分析，度量區(qū)間選擇Pearson 相關(guān)性系數(shù)，并繪制樹狀圖。

2 結(jié)果

2.1 方藥納入情況

共篩選出來自87 部古籍359 首明確治療脅痛的處方，共涉及240 味中藥。

2.2 藥物頻次統(tǒng)計(jì)

對處方中的藥物進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，總用藥頻數(shù)3 032 次，使用頻數(shù)＞35 次（使用頻率＞10%）的高頻藥物有23 味，其中使用頻數(shù)前5 味藥物是當(dāng)歸、甘草、白芍、柴胡、青皮。見表1。

2.3 藥物功效統(tǒng)計(jì)

對處方中的藥物進(jìn)行分類，共分為19 類，高頻功效前3 位為補(bǔ)虛、理氣、活血化瘀藥。見表2。

表2 《中華醫(yī)典》治療脅痛方劑中藥物藥效分類及頻數(shù)統(tǒng)計(jì)表

2.4 藥物屬性統(tǒng)計(jì)

四氣主要以溫、平、微寒、寒為主；五味主要以辛、苦、甘為主；歸經(jīng)主要以脾、肝、肺、胃、心為主。見圖1～3。

圖1 《中華醫(yī)典》治療脅痛方劑中藥物的四氣分布

圖2 《中華醫(yī)典》治療脅痛方劑中藥物的五味分布

圖3 《中華醫(yī)典》治療脅痛方劑中藥物的歸經(jīng)分布

2.5 藥物共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)

統(tǒng)計(jì)處方中藥物共同出現(xiàn)的頻數(shù)，構(gòu)建共現(xiàn)頻數(shù)≥15 次藥物的共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)。見圖4。

圖4 《中華醫(yī)典》治療脅痛方劑中藥物的共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)

2.6 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對處方中藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，設(shè)置支持度為0.07，置信度為0.70，按置信度由高到低進(jìn)行排序，得到處方中半夏、生姜→甘草，黃芩→柴胡，柴胡、人參→甘草等藥物組合共15 組，所得規(guī)則提升度均＞1，見表3。對15 組關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行可視化，見圖5。

圖5 《中華醫(yī)典》治療脅痛方劑中藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則氣泡圖

表3 《中華醫(yī)典》治療脅痛方劑中藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.7 聚類分析

采用SPSS Statistics 19.0 軟件對高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，度量區(qū)間采用Pearson 相關(guān)性系數(shù)，構(gòu)建樹狀聚類圖，見圖6。提取5 組藥物聚類組合，見表4。

表4 高頻藥物聚類分析樹狀圖的藥物組合提取

圖6 《中華醫(yī)典》中359 首治療脅痛方劑的高頻藥物聚類分析樹狀圖

3 討論

由于足厥陰肝經(jīng)和足少陽膽經(jīng)循行于兩脅肋部，肝膽解剖位置位于膈下右脅肋部，故脅痛一般與肝膽病變相關(guān)[14]。脅痛的基本病機(jī)為肝絡(luò)失和，可概括為“不通則痛”與“不榮則痛”。情志不遂、飲食失節(jié)、蟲石阻滯、感受外邪、久病體虛等是脅痛發(fā)生的主要原因，會(huì)引起氣滯、血瘀、濕熱蘊(yùn)結(jié)，導(dǎo)致肝失條達(dá)、疏泄不利，不通則痛，或氣血不足，經(jīng)脈失于濡養(yǎng)，不榮則痛[1]。

本研究共篩選得到《中華藥典》[10]中治療脅痛的處方359 首，常用藥物以補(bǔ)虛、理氣、活血化瘀藥為主，包括當(dāng)歸、甘草、白芍、柴胡、青皮等，具有補(bǔ)血活血、疏肝行氣、柔肝止痛等功效。當(dāng)歸質(zhì)潤，歸肝、心、脾經(jīng)，是篩選方劑中使用頻率最高的藥物，可以補(bǔ)血活血，又因氣輕而辛，故也可行血，起到活絡(luò)止痛的作用。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸可調(diào)節(jié)異常的氨基酸、脂質(zhì)代謝預(yù)防血瘀的發(fā)生[15]。甘草善于補(bǔ)脾益氣，是各醫(yī)家常選藥物。白芍苦、酸、微寒，酸斂肝陰，養(yǎng)血柔肝而止痛，可治療腹痛、腰痛等多種痛證[16]，尤其適用于血虛肝郁所致的脅痛。柴胡辛行苦泄，善于條達(dá)肝氣，疏肝解郁，還具有引藥入肝的引經(jīng)作用。作為引經(jīng)藥，柴胡可增強(qiáng)大黃-丹參藥對改善大鼠肝纖維化的作用[17]。

對藥物屬性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，四氣多偏性溫，溫性藥多能暖肝散結(jié)、溫經(jīng)通絡(luò)、活血化瘀；五味主要以辛、苦、甘為主。針對“不通則痛”的情況，辛能散能行，疏肝行氣、活血化瘀功效的藥物多具有辛味?？嗄苄埂⒃?，可以清熱燥濕的藥物多具有苦味。對改善“不榮則痛”的情況，甘能補(bǔ)、能和、能緩，甘味藥常具有補(bǔ)益、和中的功效，可用治正氣虛弱、脘腹攣急疼痛，并有調(diào)和藥性的作用。苦能堅(jiān)，可以養(yǎng)陰柔肝的藥物同樣多具苦味。藥物歸經(jīng)與病位相匹配可以取得更佳效果[18]，統(tǒng)計(jì)藥物歸經(jīng)發(fā)現(xiàn)主要以脾、肝、肺、胃、心為主，歸脾、肝經(jīng)較多，與脅痛病位常位于肝膽二經(jīng)，表現(xiàn)為肝郁脾虛的現(xiàn)象相符。通過對藥物四氣、五味、歸經(jīng)進(jìn)行整理，發(fā)現(xiàn)治療脅痛藥物主要性溫，味辛、苦或甘，歸肝、脾經(jīng)。

通過藥物共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)，可觀察到常用對藥有白芍與當(dāng)歸，川芎與當(dāng)歸，白芍與甘草等。白芍與甘草兩藥合用可組成芍藥甘草湯，酸甘化陰，舒筋緩急，為養(yǎng)陰緩急常用方劑[19]。兩藥配伍在小鼠耳腫脹及扭體實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出抗感染及鎮(zhèn)痛作用[20]。為進(jìn)一步分析處方用藥規(guī)律，對方劑進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得到15 組關(guān)聯(lián)規(guī)則。置信度最高的關(guān)聯(lián)組合是半夏、生姜→甘草，半夏燥濕化痰，生姜溫胃散寒，同時(shí)生姜能夠減輕半夏毒性，加入甘草，補(bǔ)脾益氣，三者共同作用，對因飲食失節(jié)，脾失健運(yùn)，濕熱內(nèi)生，致肝失疏泄引起的脅痛效果較佳。關(guān)聯(lián)規(guī)則中黃芩與柴胡針對濕熱所致脅痛，柴胡外散半表之邪，黃芩內(nèi)清半里之熱；大棗與生姜針對寒邪所致脅痛，發(fā)散表邪、調(diào)和營衛(wèi)；檳榔與木香針對氣滯所致脅痛，行氣止痛、消積導(dǎo)滯，均屬于針對脅痛“不通則痛”病機(jī)的常用藥對。白芍、川芎→當(dāng)歸具有較高關(guān)聯(lián)性，且三者之間共現(xiàn)頻數(shù)較高，提示三者的配伍應(yīng)用值得重視。三味藥物皆入肝經(jīng)，川芎味辛，偏于升散，活血行氣；白芍養(yǎng)血斂陰，二者散斂并舉，切合肝體陰而用陽之性，配伍當(dāng)歸可增強(qiáng)調(diào)暢氣血之效，共同用于治療氣滯、血瘀導(dǎo)致的脅痛。通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，發(fā)現(xiàn)藥物配伍以補(bǔ)氣、養(yǎng)血、行氣、化瘀、除濕熱為主，體現(xiàn)出以病機(jī)為核心辨證施治的重要性，幫助掌握處方的用藥規(guī)律。

聚類分析顯示治療脅痛高頻藥物可分為5 類。第1 類生姜、大棗、半夏、柴胡、黃芩、人參、白術(shù)、甘草、陳皮、茯苓。此類藥物包含著名方劑小柴胡湯方，主治邪郁少陽型脅痛，以柴胡清解少陽、舒暢氣機(jī)；黃芩清少陽相火；生姜、半夏散結(jié)消痞，配伍人參、甘草、大棗意在補(bǔ)中扶正，實(shí)里而防外邪[21-22]。以小柴胡湯各味藥物配伍白術(shù)、陳皮、茯苓健脾理氣、燥濕化痰、共奏驅(qū)邪扶正、理氣健脾、疏肝解郁之效。第2 類梔子、黃連。何薇等[23]研究發(fā)現(xiàn)黃連、梔子藥對的干預(yù)能夠調(diào)節(jié)大鼠熱病證候生物標(biāo)志物趨于正常。二者是黃連解毒湯、柴胡瀉肝湯等方劑中的常用搭配，可治療濕熱蘊(yùn)結(jié)所致脅痛。第3 類木香、檳榔、肉桂?，F(xiàn)代研究表明肉桂中活性成分肉桂酸可以緩解大鼠因抗癌藥物奧沙利鉑引起的皮膚寒冷和機(jī)械性疼痛[24]。此類藥物可治療感受寒邪，氣滯不舒引起的脅痛。第4 類青皮、香附、枳殼，均為理氣藥物，其中青皮破氣力強(qiáng)，《雷公炮制藥性解》[25]中描述“主破滯氣，愈低而愈效，削堅(jiān)積，愈下而愈良。引諸藥至厥陰之分，下飲食入太陰之倉”。此類藥物主治肝郁氣滯型脅痛。第5 類當(dāng)歸、白芍、川芎、桃仁、牡丹皮。牡丹皮中的活性成分丹皮酚通過抗氧化、抗感染發(fā)揮對急性肝損傷小鼠的保肝作用[26]，桃仁提取物可減輕肝竇毛細(xì)血管化程度，從而增加肝血流量，減輕肝損傷[27]，為此類藥物治療血瘀所致脅痛提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。聚類分析結(jié)果得到五類藥物功效可知古籍記載治療脅痛藥物功效涵蓋疏肝解郁、清熱燥濕、行氣止痛、活血化瘀。

本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對《中華醫(yī)典》[10]治療脅痛的處方用藥規(guī)律進(jìn)行探索分析，客觀反映處方用藥注重氣味辛苦甘溫之品，呈現(xiàn)以疏肝行氣、活血化瘀、柔肝止痛、化痰燥濕、扶正補(bǔ)虛為主的組方規(guī)律，與脅痛的核心病機(jī)相符，有助于挖掘和理解古人用藥規(guī)律。本文結(jié)果有待深入研究和臨床驗(yàn)證，期望為臨床治療脅痛及成藥開發(fā)提供值得借鑒的組方用藥思路及參考。