鄒佳運(yùn)，張樹玲，王穎

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腫瘤科，沈陽 110004）

消化道腫瘤是全球常見的惡性腫瘤，包括結(jié)直腸癌、胃癌、食道癌、膽囊癌、肝癌、膽管癌和胰腺癌等，也是導(dǎo)致死亡最常見的惡性腫瘤之一［1］。自1957年以來，氟尿嘧啶一直是治療消化道腫瘤最主要的化療藥物之一。然而，由于藥物代謝增加、藥物靶點(diǎn)改變、阻斷細(xì)胞凋亡和DNA損傷修復(fù)能力下降，基于氟尿嘧啶的化療耐藥成為臨床中面臨的主要問題［2］。曲氟尿苷替匹嘧啶（trifluridine-tipiracil，TAS-102）是一種新型的口服化療藥物，由曲氟尿苷（trifluridine，F(xiàn)TD）和胸苷磷酸化酶抑制劑（tipiracil hydrochloride，TPI）按1 ∶0.5摩爾比組成。FTD是一種胸苷酸類似物，能夠活化成三氟單磷酸脫氧胸苷酸替代胸苷堿基，與胸苷酸合成酶共價(jià)可逆結(jié)合，阻斷DNA的合成而發(fā)揮抗腫瘤作用［2-3］。鹽酸替匹嘧啶能夠抑制FTD的降解從而增強(qiáng)抗腫瘤活性［4］。在體外和異種移植模型中，TAS-102對(duì)氟尿嘧啶敏感和耐藥的腫瘤均有療效［5-6］。TAS-102為既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）及胃癌患者帶來生存獲益［7-8］?；诖?，TAS-102被批準(zhǔn)用于晚期腸癌及胃癌患者的三線治療。此外，臨床前研究［9-11］表明，TAS-102與多種抗腫瘤治療方法有協(xié)同作用，為聯(lián)合治療提供了理論依據(jù)。本文綜述了TAS-102在消化道腫瘤中的臨床應(yīng)用及聯(lián)合其他抗腫瘤藥物所帶來的臨床獲益。

1 TAS-102在消化道腫瘤中的臨床應(yīng)用

1.1 結(jié)直腸癌

日本的一項(xiàng)Ⅱ期研究［12］中，169例經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的mCRC患者按照2 ∶1隨機(jī)分配接受TAS-102或安慰劑，TAS-102和安慰劑組中位總生存期（median overall survival，mOS）分別為9個(gè)月和6.6個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期（median progression free survival，mPFS）分別為2個(gè)月和1個(gè)月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。RECOURSE是一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究［7］，共納入800例難治性mCRC患者，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比TAS-102組的mOS更長（7.1個(gè)月 vs.5.3個(gè)月），mPFS也有所延長（2個(gè)月vs.1.7個(gè)月）。亞組分析結(jié)果顯示TAS-102在455例既往接受過氟尿嘧啶的患者中有生存獲益，再次驗(yàn)證了TAS-102與氟尿嘧啶藥物代謝機(jī)制不同，對(duì)氟尿嘧啶耐藥的腫瘤仍有作用。另一項(xiàng)亞洲的Ⅲ期臨床試驗(yàn)［13］中，TAS-102組和安慰劑組的mOS分別為7.8個(gè)月和7.1個(gè)月（P=0.035）；mPFS分別為2個(gè)月和1.8個(gè)月（P＜0.001）?；谝陨?項(xiàng)研究結(jié)果，TAS-102在多個(gè)國家獲批用于mCRC 的三線治療。meta分析［14］結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，TAS-102組mOS（HR=0.70）和mPFS（HR=0.46）均有顯著提高，在KRAS突變患者中同樣獲益（HR=0.46）。另一項(xiàng)薈萃分析［15］納入了9項(xiàng)研究共1 008例患者，結(jié)果顯示TAS-102組的生存獲益與RECOURSE研究［7］相似，但低于另外2項(xiàng)研究［12-13］結(jié)果。

目前，除了TAS-102，呋喹替尼和瑞戈非尼也獲批用于mCRC的三線治療，這3種藥物之間不良反應(yīng)表現(xiàn)不同，但療效無明顯差異［16］。在mCRC后線治療中，如何序貫或聯(lián)合以進(jìn)一步提高療效是后續(xù)研究的重點(diǎn)。

1.2 胃癌

TAS-102在晚期胃癌中的療效也逐步被證實(shí)。一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床研究［17］表明TAS-102為既往系統(tǒng)治療失敗的晚期胃癌患者帶來生存獲益且耐受性良好。為了進(jìn)一步驗(yàn)證上述結(jié)果，TAGS研究［8］入組507例患者，其中60%患者既往接受過三線及以上治療。TAS-102組mOS顯著高于安慰劑組（5.7個(gè)月vs.3.6個(gè)月，HR=0.69）；在無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）方面，TAS-102組和安慰劑組分別為2.0個(gè)月和1.8個(gè)月（P＜0.000 1）；疾病控制率（disease control rate，DCR）為44%和14%（P＜0.000 1）。亞組分析結(jié)果顯示，在年齡65歲及以上、胃食管結(jié)合部及既往胃切除手術(shù)的患者中均有生存獲益［18-19］?；赥AGS研究，TAS-102已被多個(gè)國家批準(zhǔn)用于晚期胃癌的三線及后線治療。

目前阿帕替尼和免疫檢查點(diǎn)抑制劑均已獲批用于晚期胃癌的三線治療，仍需要大型臨床研究對(duì)比三者之間的療效和安全性。由于胃癌的高度異質(zhì)性，在臨床中應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體情況、基因分型、藥物不良反應(yīng)等因素綜合選擇治療策略。

1.3 其他消化道惡性腫瘤

一項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)［20］評(píng)估了TAS-102在既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者中的療效，3個(gè)月和6個(gè)月PFS率分別為15.4%和7.7%，mPFS和mOS為1.3個(gè)月和4.5個(gè)月，DCR為23.8%。CHAKRABARTI等［21］評(píng)估了TAS-102在晚期膽管癌中的療效和安全性，該研究入組了27例既往接受≥1種系統(tǒng)化療后失敗的患者，8例患者在隨訪16周時(shí)未發(fā)生疾病進(jìn)展，mPFS和mOS為3.8個(gè)月和6.1個(gè)月，雖然客觀緩解率（objective response rate，ORR）為0，但DCR達(dá)到48%。為了進(jìn)一步探索TAS-102在膽管癌中的作用，TAS-102聯(lián)合伊立替康二線治療轉(zhuǎn)移性膽管癌的療效和安全性研究正在進(jìn)行中（NCT04072445）。1項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)［22］評(píng)估了TAS-102聯(lián)合替莫唑胺在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的療效和安全性，在13例患者中，部分緩解（partial response，PR）率為8%，DCR為92%，并且耐受性良好。

2 TAS-102在消化道腫瘤中的聯(lián)合治療

臨床前研究證實(shí)了TAS-102與放療［23］、化療（奧沙利鉑［9］、伊立替康等［10］）及靶向藥物（貝伐珠單抗、西妥昔單抗等）［11］均有協(xié)同作用。目前主要探討TAS-102用于前線治療以及聯(lián)合其他抗腫瘤療法的效果。

2.1 聯(lián)合放療

體內(nèi)和體外研究［23-24］表明TPI聯(lián)合放療能夠抑制腫瘤的血管生成和DNA損傷修復(fù)從而增強(qiáng)抗腫瘤療效，TPI或許可作為一種潛在的放療增敏劑。1項(xiàng)TAS-102聯(lián)合放療治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性直腸癌的給藥劑量和有效性的探索性研究已入組完成，期待后續(xù)結(jié)果的公布（NCT03297710）。另一項(xiàng)Ⅰb期試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估了TAS-102在直腸癌新輔助治療中的放療增敏作用（NCT04104139），未來應(yīng)進(jìn)一步探索最佳的給藥濃度以最大程度增加放療療效。

2.2 聯(lián)合抗血管生成藥物

在結(jié)直腸癌異種移植模型中發(fā)現(xiàn)TAS-102聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)腫瘤生長抑制率明顯高于單藥治療［11］。C-TASK-FORCE是一項(xiàng)多中心、單臂、開放標(biāo)簽Ⅰ/Ⅱ期研究［25］，25例難治性mCRC患者行TAS-102聯(lián)合貝伐珠單抗治療，16周的PFS率為42.9%，mPFS及mOS為5.6個(gè)月和11.4個(gè)月。另一項(xiàng)Ⅱ期研究［26］比較了TAS-102聯(lián)合貝伐珠單抗與TAS-102的療效，聯(lián)合治療組的mPFS顯著改善（4.6個(gè)月 vs.2.6個(gè)月，HR=0.45），mOS也明顯提高（9.4個(gè)月 vs.6.7個(gè)月，HR=0.55）。盡管聯(lián)合治療組發(fā)生≥3級(jí)粒細(xì)胞減少比例為67%，但只有3例患者出現(xiàn)粒缺伴發(fā)熱，因此仍建議足劑量治療以提高療效。目前正在進(jìn)行的SUNLIGHT研究旨在進(jìn)一步評(píng)估聯(lián)合治療的療效及安全性（NCT04737187）。

TASCO1研究［27］比較了TAS-102聯(lián)合貝伐珠單抗與卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗一線不適合強(qiáng)烈治療的mCRC療效和安全性，TAS-102聯(lián)合貝伐珠單抗mPFS為9.2個(gè)月；而卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗mPFS為7.8個(gè)月（HR=0.71），mOS分別為18個(gè)月和16.2個(gè)月（HR=0.56）。TAS-102聯(lián)合貝伐珠單抗能帶來生存獲益且≥3級(jí)不良事件發(fā)生率低，可作為不適合強(qiáng)烈治療mCRC患者的一線治療方案。目前Ⅲ期研究（SOLSTICE）正在進(jìn)行中（NCT03869892），最終結(jié)果值得期待。TAS-102聯(lián)合其他抗血管生成藥物的臨床研究也在進(jìn)行中，包括聯(lián)合瑞戈非尼（NCT03305913），雷莫蘆單抗等（NCT03520946、NCT04517747）。

TAS-102聯(lián)合雷莫蘆單抗在晚期胃癌中顯示出良好的療效和耐受性，在31例既往接受過雷莫蘆單抗的患者中DCR仍達(dá)到77%［28］。該研究為雷莫蘆單抗后線跨線治療提供了一定依據(jù)，在胃癌靶向治療藥物匱乏的當(dāng)下，對(duì)診療實(shí)踐產(chǎn)生重要影響，后續(xù)需要大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.3 聯(lián)合伊立替康

在結(jié)腸癌和胃癌的異種移植模型中發(fā)現(xiàn)TAS-102聯(lián)合伊立替康能提高抗腫瘤活性，對(duì)氟尿嘧啶耐藥的腫瘤同樣有效［10］。一項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)［29］探討了TAS-102聯(lián)合伊立替康治療難治性mCRC的安全性和療效，入組9例患者中有2例PR，持續(xù)緩解時(shí)間為112 d和799 d，DCR為55.6%。另一項(xiàng)Ⅰb期試驗(yàn)［30］顯示TAS-102聯(lián)合伊立替康和貝伐珠單抗的PR率為12%，疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）率為67%且持續(xù)時(shí)間＞4個(gè)月，mPFS為7.9個(gè)月。基于以上試驗(yàn)結(jié)果中TAS-102聯(lián)合伊立替康在后線治療達(dá)到的較高有效率，相信在前線應(yīng)用會(huì)取得更好的療效，為今后的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供了方向。TAS-102聯(lián)合伊立替康在其他消化道腫瘤中也不斷探索，如胃癌（NCT04074343）、膽管癌（NCT04072445）、胰腺癌（NCT04046887）等。

2.4 聯(lián)合奧沙利鉑

臨床前研究［9］發(fā)現(xiàn)TAS-102聯(lián)合奧沙利鉑可作為結(jié)直腸癌和胃癌的一種治療選擇。一項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)［31］報(bào)告了TAS-102聯(lián)合奧沙利鉑用于既往治療失敗的14例mCRC患者，PR率達(dá)7%，SD率達(dá)50%。另一項(xiàng)ⅠB期試驗(yàn)［32］入組41例化療難治性mCRC患者，ORR為2.4%，mPFS為2.7個(gè)月，mOS為6.8個(gè)月。2項(xiàng)研究均提示對(duì)既往接受過奧沙利鉑耐藥的患者，TAS-102聯(lián)合奧沙利鉑方案仍有效，但考慮奧沙利鉑累計(jì)的神經(jīng)毒性，應(yīng)充分評(píng)估患者的身體情況后，嘗試再引入治療。

2.5 聯(lián)合抗EGFR單抗

臨床前研究［11］發(fā)現(xiàn)TAS-102聯(lián)合西妥昔單抗或帕尼單抗后抗腫瘤活性增強(qiáng)。APOLLON是一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期研究［33］，評(píng)估了TAS-102聯(lián)合帕尼單抗治療RAS野生型mCRC患者的療效和安全性，6個(gè)月的PFS率為33.3%，mPFS為5.8個(gè)月，mOS為14.1個(gè)月，ORR為37%，DCR為81.5%；但3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率高（76.4%），導(dǎo)致治療中斷從而影響療效。今后應(yīng)進(jìn)一步優(yōu)化給藥劑量及方法。

2.6 聯(lián)合免疫治療

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［34］表明，TAS-102聯(lián)合PD-1單抗能顯著抑制腫瘤的生長。而一項(xiàng)多中心、單臂Ⅱ期試驗(yàn)［35］納入了18例既往多線治療失敗的微衛(wèi)星穩(wěn)定型mCRC患者，發(fā)現(xiàn)TAS-102聯(lián)合納武利尤單抗治療后沒有明顯的生存獲益。因此，該聯(lián)合治療模式還有待大樣本的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 療效預(yù)測(cè)

目前，仍在不斷地尋找可靠的分子生物標(biāo)志物來預(yù)測(cè)TAS-102的療效。有研究［36］發(fā)現(xiàn)，由于TK1 和脫氧 UTP 酶（DUT）的底物特異性差異，導(dǎo)致FTD插入DNA及阻斷DNA合成的效率不同，TK1高表達(dá)能夠增強(qiáng)TAS-102的抗腫瘤活性。單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）分析也發(fā)現(xiàn)［37］，ENT1、MATE1和OCT2SNPs的聯(lián)合或許能作為預(yù)測(cè)TAS-102療效及預(yù)后的標(biāo)志物。

4 總結(jié)及展望

TAS-102作為一種新型化療藥物，在治療結(jié)直腸癌和胃癌方面展現(xiàn)出了良好的療效，已獲得我國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。隨著臨床研究的不斷擴(kuò)展，對(duì)其他消化道腫瘤的探索仍在進(jìn)行中（如食管癌、膽管癌、胰腺癌等）。基于目前的數(shù)據(jù)，TAS-102與化療、靶向治療、放療等聯(lián)合應(yīng)用可以進(jìn)一步提高療效，有望更廣泛地應(yīng)用在消化道腫瘤治療中，然而其可行性還需要更多高質(zhì)量的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。未來應(yīng)繼續(xù)尋找分子生物標(biāo)志物以預(yù)測(cè)TAS-102的療效。此外，各種消化道腫瘤對(duì)TAS-102耐藥的機(jī)制仍不清楚，應(yīng)該進(jìn)一步開展有關(guān)其耐藥機(jī)制的研究并探尋逆轉(zhuǎn)耐藥的方法。