郭源輝，段佳佳，劉傳鑫，姜宏衛(wèi)

(1.河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,河南 洛陽(yáng) 471003;2.河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝中心,河南 洛陽(yáng) 471003;3.河南省罕見病實(shí)驗(yàn)室,河南 洛陽(yáng) 471003;4.河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科,河南 洛陽(yáng) 471003)

作為一種鐵依賴性細(xì)胞死亡類型,鐵死亡的核心機(jī)制為氧化還原失衡與脂質(zhì)氫過(guò)氧化物積累,其在細(xì)胞形態(tài)、生物化學(xué)與遺傳學(xué)方面具有獨(dú)特的特征[1-2]。糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)是以左心室舒張功能受損和心功能不全為主要特征的心肌病變。DCM發(fā)病機(jī)制多樣,包括高血糖、炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮細(xì)胞受損、心肌細(xì)胞肥大與纖維化等,氧化應(yīng)激常在DCM發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[3]。核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor E2-related factor 2,NRF2)通過(guò)調(diào)節(jié)維持細(xì)胞氧化還原的多種抗氧化劑來(lái)發(fā)揮重要作用[4],此調(diào)節(jié)過(guò)程包括谷胱甘肽調(diào)節(jié)基因、輔酶Ⅱ/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)再生基因、脂質(zhì)過(guò)氧化基因和鐵調(diào)節(jié)基因等編碼與鐵死亡有關(guān)的抗氧化劑基因[5-6]。有研究證明,通過(guò)激活NRF2下調(diào)氧化應(yīng)激水平來(lái)抑制鐵死亡可能是DCM潛在治療途徑[7-8]。ZANG等[9]研究發(fā)現(xiàn),糖尿病可能導(dǎo)致NRF2關(guān)閉其所介導(dǎo)的防御,并啟動(dòng)心肌細(xì)胞鐵死亡病理過(guò)程,進(jìn)而惡化DCM?；诖罅垦芯拷Y(jié)果發(fā)現(xiàn),NRF2介導(dǎo)的鐵死亡在DCM病理過(guò)程中起到關(guān)鍵作用。本文就鐵死亡機(jī)制、鐵死亡與DCM之間的關(guān)系進(jìn)行概述,并重點(diǎn)就NRF2分子機(jī)制、生物學(xué)功能以及靶向NRF2治療DCM的效果進(jìn)行綜述。

1 鐵死亡及其機(jī)制

細(xì)胞死亡是機(jī)體維持正常生命活動(dòng)的重要基礎(chǔ),根據(jù)其形態(tài)、生物化學(xué)和調(diào)節(jié)特征可分為細(xì)胞凋亡、壞死性凋亡、自噬、細(xì)胞焦亡、壞死和鐵死亡,從某種程度上講細(xì)胞死亡是機(jī)體預(yù)防疾病的關(guān)鍵因素。DIXON等[1]于2012年首次將這種鐵依賴性非凋亡形式的細(xì)胞死亡定義為鐵死亡。形態(tài)學(xué)上,鐵死亡主要表現(xiàn)為線粒體收縮、線粒體膜密度增加以及線粒體嵴減少或消失。另外,質(zhì)膜完整性喪失、細(xì)胞質(zhì)腫脹和中度染色質(zhì)濃縮也是其顯著的形態(tài)特征[10-11],而其生物化學(xué)特征為胱氨酸的缺乏、谷胱甘肽(glutathione,GSH)的消耗和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)的失活[12]。這一過(guò)程主要與鐵代謝途徑、脂質(zhì)代謝途徑和Xc-GSH-GPX4途徑的調(diào)節(jié)有關(guān)。

1.1 鐵代謝途徑

鐵是生物體必不可少的微量元素之一。脂質(zhì)過(guò)氧化通過(guò)鐵依賴酶促(非血紅蛋白的含鐵脂氧合酶家族)和非酶促過(guò)程(鐵催化的脂質(zhì)自由基自氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng),鐵驅(qū)動(dòng)的過(guò)氧化氫產(chǎn)物的氧化裂解)介導(dǎo)[13]。胞外Fe3+的攝取需要通過(guò)轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin,TF)和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(transferrin receptor,TFR)的介導(dǎo)來(lái)實(shí)現(xiàn)。攜帶Fe3+的TF與靶細(xì)胞上TFR結(jié)合,利用前列腺六跨膜上皮抗原3將Fe3+還原為Fe2+并進(jìn)入胞內(nèi)。TF與TFR表達(dá)影響細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性,TF消耗和TFR抑制可明顯抑制鐵死亡水平[14]。細(xì)胞內(nèi)已還原的Fe2+可用于組成鐵依賴性酶,或者儲(chǔ)存在不穩(wěn)定鐵池和鐵蛋白中[15],冗余的Fe2+在膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1作用下被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外。鐵蛋白耗竭或在其他情況下釋放到鐵池中的鐵增加是鐵死亡的必要條件。

通常情況下,細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)平衡反映在鐵的吸收、輸出、利用和儲(chǔ)存之間的平衡。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鐵超載時(shí),Fe2+容易與過(guò)氧化脂質(zhì)發(fā)生芬頓反應(yīng),產(chǎn)生羥自由基,并引起劇烈氧化應(yīng)激反應(yīng),產(chǎn)生大量活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)并誘發(fā)鐵死亡[16]。同時(shí),Fe2+可增強(qiáng)各種代謝酶活性,促進(jìn)脂質(zhì)ROS產(chǎn)生,引起鐵死亡?？傊?鐵是鐵死亡必需元素,鐵代謝失衡是鐵死亡必要過(guò)程。

1.2 脂質(zhì)代謝途徑

ROS主要由線粒體產(chǎn)生,在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和維持組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起重要作用[17]。ROS生成和清除之間的不平衡可導(dǎo)致與氧化應(yīng)激相關(guān)的各種病理表現(xiàn),而脂質(zhì)正是被ROS攻擊的最脆弱生物分子之一[18]。因此,脂質(zhì)過(guò)氧化水平代表了氧化應(yīng)激狀態(tài)。脂質(zhì)過(guò)氧化為氧自由基、過(guò)氧自由基和羥基自由基等自由基攻擊多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid,PUFA)二烯丙基的過(guò)程,導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化自由基和過(guò)氧化氫積累[13]。脂質(zhì)代謝組學(xué)分析表明,PUFA是在鐵死亡過(guò)程中最容易氧化的脂質(zhì),且受磷脂酰膽堿轉(zhuǎn)移酶3、長(zhǎng)鏈脂肪酰輔酶A合成酶4 和acyl-CoA合成酶3種合酶的調(diào)節(jié)[19]。DIXON等[20]研究發(fā)現(xiàn),參與PUFA合成的長(zhǎng)鏈脂肪酰輔酶A合成酶4和磷脂酰膽堿轉(zhuǎn)移酶3通過(guò)將大量突變插入單倍體細(xì)胞而在鐵死亡過(guò)程中扮演重要角色。脂氧合酶也被證實(shí)可介導(dǎo)鐵死亡過(guò)程[19]。另有一些研究證明,敲除或者抑制上述3種合酶可以抑制鐵死亡的發(fā)生與發(fā)展[21-22]。

SHAH等[23]研究發(fā)現(xiàn),脂質(zhì)自氧化可能是鐵死亡的主要原因。有研究發(fā)現(xiàn),位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的細(xì)胞色素P450氧化還原酶(cytochrome P450 oxidoreductase,POR)在細(xì)胞色素b5還原酶(cytochrome b5 reductase,CYB5R1)的參與下,可促進(jìn)磷脂過(guò)氧化并導(dǎo)致細(xì)胞膜損傷[24-25]。盡管存在抗氧化系統(tǒng),但在CYB5R1的作用下,磷脂氫過(guò)氧化物(phospholipid hydroperoxide,PLOOH)仍可能達(dá)到作用閾值,這一證據(jù)反映了酶促反應(yīng)在鐵死亡中的重要性[23]。此外,抗氧化劑Ferrostatin-1、Liproxstatin-1和維生素E已被證明可通過(guò)保護(hù)細(xì)胞免受脂質(zhì)過(guò)氧化物的影響來(lái)抑制鐵死亡[13,26]。盡管上述研究證實(shí)了脂質(zhì)過(guò)氧化對(duì)鐵死亡有促進(jìn)作用,但目前對(duì)于脂質(zhì)過(guò)氧化誘導(dǎo)鐵死亡的機(jī)制和過(guò)氧化酶在鐵死亡中發(fā)揮的其他作用仍有待探索。

1.3 Xc-GSH-GPX4途徑

目前普遍認(rèn)為,鐵死亡本質(zhì)是各種氧化應(yīng)激刺激所誘導(dǎo)的脂質(zhì)氫過(guò)氧化物鐵依賴性積累,而Xc-GSH-GPX4 途徑在其中發(fā)揮著重要作用。Xc系統(tǒng)是由2個(gè)獨(dú)立蛋白質(zhì)組成的胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。這2個(gè)蛋白質(zhì)為溶質(zhì)載體家族7成員11(solute carrier family 7 members 11,SLC7A11)和溶質(zhì)載體家族3成員2(solute carrier family 3 member 2,SLC3A2)。Xc系統(tǒng)以11比例在細(xì)胞內(nèi)外交換谷氨酸和胱氨酸[27]。轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中的胱氨酸被還原為半胱氨酸用于合成GSH。GSH是GPX4必需的輔助因子。GPX4已被確定為鐵死亡決定性上游調(diào)節(jié)物質(zhì),廣泛存在于細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核、線粒體和其他細(xì)胞器中[28-29]。GPX4催化脂質(zhì)氫過(guò)氧化物與還原型GSH的巰基結(jié)合,將有害物質(zhì)轉(zhuǎn)化為無(wú)毒的脂質(zhì)醇,從而阻斷ROS鏈反應(yīng),避免鐵死亡的發(fā)生[28,30]。Xc系統(tǒng)攝取胱氨酸這一步驟為半胱氨酸合成限速步驟,阻斷或抑制該步驟可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸減少,抑制GPX4脂質(zhì)修復(fù)功能,并降低細(xì)胞抗氧化能力,從而促進(jìn)鐵死亡[31]。

2 鐵死亡與DCM

2.1 DCM概述

DCM為糖尿病患者在無(wú)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓情況下發(fā)生心室功能障礙的臨床癥狀[32]。DCM初始階段通常無(wú)任何癥狀,隨著病情發(fā)展會(huì)出現(xiàn)呼吸困難、頭暈、心律不齊、心絞痛等癥狀,并且DCM與1型糖尿病和2型糖尿病均密切相關(guān)[33]。DCM早期通常表現(xiàn)為心肌纖維化、左心室肥大和舒張功能障礙。在晚期,DCM表現(xiàn)為收縮功能障礙、射血分?jǐn)?shù)降低,最終出現(xiàn)臨床心力衰竭[34]。DCM發(fā)生發(fā)展與一系列復(fù)雜調(diào)節(jié)因素和信號(hào)通路有關(guān),包括高血糖、胰島素抵抗、線粒體功能障礙、內(nèi)皮功能障礙、微血管功能障礙、ROS積累、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、心臟自主神經(jīng)病變、細(xì)胞內(nèi)鈣處理受損等[35-36],但氧化應(yīng)激被廣泛認(rèn)為是導(dǎo)致DCM的主要機(jī)制,其為ROS產(chǎn)生和抗氧化能力之間失衡的結(jié)果。這些病理改變可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡,進(jìn)而導(dǎo)致心肌質(zhì)量下降、心臟功能受損、間質(zhì)纖維化和心力衰竭[37]。特異性靶向氧化應(yīng)激源或內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)可能為DCM有效治療開辟出新思路。

2.2 DCM中的鐵死亡

DCM是一種獨(dú)立、特定的糖尿病心臟并發(fā)癥。有證據(jù)表明,DCM發(fā)生發(fā)展過(guò)程中存在鐵死亡典型特征[38],這表明DCM與鐵死亡之間存在聯(lián)系。一項(xiàng)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的1型糖尿病大鼠心臟缺血/再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)損傷和培養(yǎng)的H9C2心肌細(xì)胞缺氧/復(fù)氧(hypoxia/re-oxygenation,H/R)損傷實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,心肌細(xì)胞I/R、H/R損傷均會(huì)誘導(dǎo)鐵死亡,而在抑制鐵死亡后2種損傷得到明顯改善[38]。另外,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激加重鐵沉積是鐵死亡的主要誘因之一,也是其典型特征。細(xì)胞內(nèi)鐵沉積可不同程度導(dǎo)致包括線粒體結(jié)構(gòu)異常、線粒體ROS爆發(fā)、線粒體過(guò)氧化脂質(zhì)積累和線粒體膜電位變化在內(nèi)的線粒體損傷,這是細(xì)胞鐵死亡的典型特征[39],ZOU等[40]在DCM大鼠心肌細(xì)胞中觀察到了鐵沉積。WANG等[41]研究發(fā)現(xiàn),相較于非糖尿病小鼠,糖尿病小鼠心臟線粒體表現(xiàn)異常,其線粒體嵴不明顯且線粒體膜電位明顯下降,這是典型鐵死亡導(dǎo)致線粒體異常的特征。此外,糖尿病小鼠心臟線粒體中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和GPX1表達(dá)下調(diào),且ROS水平明顯升高。在高血糖的情況下,氧化應(yīng)激和抗氧化系統(tǒng)損傷已被證明是DCM的發(fā)病基礎(chǔ)[42]。從上述證據(jù)可以推測(cè),鐵死亡可能通過(guò)鐵超載致使線粒體損傷,進(jìn)而破壞抗氧化系統(tǒng)并參與DCM發(fā)病機(jī)制。

總之,鐵死亡與DCM發(fā)病機(jī)制密不可分,但目前對(duì)于DCM中鐵死亡機(jī)制仍知之甚少,未來(lái)仍需要進(jìn)行相關(guān)研究來(lái)證實(shí)其機(jī)制。

3 靶向NRF2治療DCM

最近“鐵死亡標(biāo)志”被提出,包括GPX4功能喪失、游離鐵利用率增加和PUFA氧化[43]。許多負(fù)責(zé)阻止這些標(biāo)志物啟動(dòng)鐵死亡反應(yīng)的氧化還原與鐵代謝蛋白,如輕鏈鐵蛋白與重鏈鐵蛋白、谷氨酸-半胱氨酸連接酶調(diào)節(jié)和催化亞基,包括GPX4,都是NRF2的靶基因[44]。通過(guò)靶向藥物治療DCM可能是未來(lái)新的研究方向。基于現(xiàn)有的研究成果,現(xiàn)對(duì)NRF2的分子機(jī)制及其對(duì)DCM的治療機(jī)制進(jìn)行概述。

3.1 NRF2對(duì)抗DCM心臟損傷的分子機(jī)制

NRF2是氧化應(yīng)激反應(yīng)主要調(diào)控因子之一,由NFE2L2基因編碼,屬于堿性亮氨酸拉鏈(basic leucine zipper,bZip)轉(zhuǎn)錄因子的Cap“n”亞家族,其功能分布廣泛,控制著超過(guò)1 000個(gè)基因的表達(dá),所控制的基因可分為以下幾類:抗氧化基因、Ⅱ期解毒酶、轉(zhuǎn)錄因子、蛋白酶體、清道夫受體、自噬性降解和新陳代謝基因[45]。作為一種重要的抗氧化應(yīng)激轉(zhuǎn)錄因子,NRF2在提高細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激耐受性方面扮演重要角色。在DCM中,NRF2表達(dá)受LAZ3(BCL-6)基因和微RNA-21的調(diào)控。LAZ3編碼一個(gè)包含6個(gè)鋅指生物基因序列的序列特異性轉(zhuǎn)錄抑制因子,其與多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子具有氨基末端同源性[46]。微RNA-21是一種在所有類型糖尿病和心臟疾病中都受到調(diào)控的重要遺傳物質(zhì)[47-50]。GAO等[46]研究評(píng)估了LAZ3在DCM中的作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),LAZ3可通過(guò)降低微RNA-21水平來(lái)緩解DCM患者的心臟損傷,這一保護(hù)作用可被NRF2 siRNA消除。由此推測(cè),LAZ3對(duì)DCM的調(diào)節(jié)作用可能是由微RNA-21和NRF2介導(dǎo)。作為調(diào)控抗氧化作用關(guān)鍵因子,NRF2修飾可顯著影響心臟和血管的表型。NRF2基因缺失可導(dǎo)致小鼠心臟肥大、左心室舒張功能障礙以及對(duì)β-腎上腺素的刺激反應(yīng)減弱,NRF2缺失還可導(dǎo)致小鼠全身血壓降低、主動(dòng)脈和心臟中內(nèi)皮型一氧化氮合酶上調(diào),此外,NRF2缺失導(dǎo)致的小鼠左心室功能障礙可能與心肌中肌漿網(wǎng)Ca+-ATP酶下調(diào)有關(guān)[51]。

NRF2/Keap1/ARE通路是心肌抵抗高糖和糖尿病條件下氧化損傷的主要機(jī)制[52]。該信號(hào)通路調(diào)節(jié)許多與抗氧化應(yīng)激和細(xì)胞死亡相關(guān)基因;已有研究證明,它們可以減輕氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌損傷并減緩DCM進(jìn)展[53]。正常穩(wěn)態(tài)下,位于細(xì)胞質(zhì)中的NRF2與其抑制劑Keap1結(jié)合,并被Keap1/Cul3依賴性泛素連接酶降解,從而抑制NRF2信號(hào)通路;在受到親電化學(xué)物質(zhì)和氧化應(yīng)激等外部攻擊后,NRF2從Keap1釋放并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核中,與基因啟動(dòng)子上ARE結(jié)合,進(jìn)而導(dǎo)致包括谷氨酸-半胱氨酸合成酶、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、血紅素加氧酶1、過(guò)氧化氫酶、NADPH、SOD和醌氧化還原酶等抗氧化酶轉(zhuǎn)錄激活,以此拮抗氧化應(yīng)激引起的組織炎癥與損傷[54]。

3.2 靶向NRF2通路改善DCM

大量化學(xué)物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)可以緩解DCM相關(guān)癥狀。熱休克轉(zhuǎn)錄因子1(heat shock transcription factor 1,HSF1)是一種應(yīng)激誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子,因調(diào)節(jié)各種熱休克蛋白的轉(zhuǎn)錄激活而在熱休克反應(yīng)中為人熟知。有研究報(bào)道,HSF1可能通過(guò)調(diào)節(jié)鐵代謝相關(guān)基因和GPX4的表達(dá),來(lái)改善棕櫚酸誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞鐵死亡[55]。細(xì)胞中輔酶Q10參與鐵死亡調(diào)節(jié),主要通過(guò)抑制細(xì)胞膜的脂質(zhì)過(guò)氧化,來(lái)減少鐵死亡[56]。輔酶Q10可緩解糖尿病引起的心臟舒張功能障礙、心臟纖維化、心肌細(xì)胞肥大并修復(fù)糖尿病引起的心臟損傷[57]。維生素E作為鐵死亡抑制劑,可通過(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化來(lái)改善抗氧化防御系統(tǒng),緩解糖尿病引起的心力衰竭[58]。

NRF2功能廣泛,從抗氧化防御到蛋白質(zhì)質(zhì)量控制和代謝,被認(rèn)為是抗氧化防御主要調(diào)節(jié)因子;其控制許多與鐵死亡相關(guān)基因的表達(dá),通常被認(rèn)為對(duì)鐵死亡有抑制作用,已成為治療DCM等與氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的潛在藥物靶點(diǎn)[59]。蘿卜硫素能通過(guò)AMPK/AKT/GSK3β信號(hào)通路激活NRF2,以上調(diào)其下游金屬硫蛋白,從而逆轉(zhuǎn)氧化損傷和纖維化[60]。WANG等[61]研究發(fā)現(xiàn),外源精胺可通過(guò)抑制NRF2-ROS-p53-MuRF1軸表達(dá)來(lái)上調(diào)鈣敏感受體水平,最終恢復(fù)鈣穩(wěn)態(tài)并緩解氧化應(yīng)激,從而發(fā)揮對(duì)1型糖尿病大鼠心臟的保護(hù)作用。依帕列凈、成纖維細(xì)胞因子-21、別嘌呤醇、木犀草素、人沉默調(diào)節(jié)蛋白6、三七皂苷R1、脂聯(lián)素等[62]已被證明具有類似作用。盡管如此,這些化合物是否通過(guò)阻斷糖尿病心肌細(xì)胞中的鐵死亡來(lái)發(fā)揮保護(hù)作用還有待進(jìn)一步研究。

3.3 NRF2激活劑治療DCM的潛在挑戰(zhàn)

NRF2已被證明可以參與許多對(duì)細(xì)胞存活十分重要的信號(hào)通路之間的轉(zhuǎn)導(dǎo)[63]。包括蘿卜硫素在內(nèi)的許多NRF2激活劑可以與半胱氨酸反應(yīng),調(diào)節(jié)多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)[64]。新型口服NRF2激活劑Bardoxolone因?qū)加?型糖尿病的終末期腎病患者產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)而退出Ⅲ期臨床試驗(yàn)[65],與Bardoxolone相關(guān)的藥物不良反應(yīng)正是由于NRF2激活劑脫靶所致。糖尿病和癌癥是在全球范圍內(nèi)的常見疾病,流行病學(xué)證據(jù)表明,糖尿病患者患多種癌癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)明顯高于健康人[66]。目前尚無(wú)明確數(shù)據(jù)證明使用NRF2激活劑會(huì)增加癌癥發(fā)生率,但是癌癥患者長(zhǎng)期使用NRF2激活劑可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移并惡化預(yù)后[67]。

4 結(jié)論

鐵死亡是一種涉及多種疾病的新型調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡,因其在細(xì)胞生長(zhǎng)中的重要性和在疾病防治中的作用,在世界范圍內(nèi)引起研究熱潮。鐵死亡在糖尿病及其并發(fā)癥,尤其是DCM中發(fā)揮重要作用,靶向鐵死亡的藥物可能為DCM患者提供新的治療策略。NRF2在其中扮演不可或缺的角色,NRF2藥理活性激活有助于對(duì)抗DCM的許多病理過(guò)程,雖然仍存在一些挑戰(zhàn),但通過(guò)靶向藥物調(diào)控NRF2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)未來(lái)可能為DCM患者帶來(lái)福音。