聶曉晶 陳 伊

福建醫(yī)科大學?？偱R床醫(yī)學院 廈門大學附屬東方醫(yī)院 聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院兒科（福建福州 350025）

IgA 血管炎（IgA vasculitis，IgAV），既往被稱作過敏性紫癜（Henoch-Sch?nlein purpura，HSP），經(jīng)2012年歐洲風濕病年會重命名為IgAV，其是兒童時期最常見的全身性小血管炎，年發(fā)病率(3～27)/100000，臨床表現(xiàn)為非血小板減少性可觸及的出血性皮疹，常伴關節(jié)炎、腹痛、便血、血尿和/或蛋白尿等[1-3]。據(jù)報道，21.8%～54.0%的IgAV患兒可伴有腎臟損傷，稱為IgAV腎炎（IgA vasculitis with nephritis，IgAVN），其中約20%的IgAVN患兒可發(fā)展為慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD），且IgAVN所致兒童終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）占ESRD病因構成的1%～2%[4-10]。因此，腎臟受累的嚴重程度被認為是IgAV遠期預后的決定因素[3]。

IgAVN預后差異大，初始臨床癥狀通常不能反映疾病結局。盡管一部分患者在疾病初期經(jīng)治療后可得到完全緩解，但IgAVN 所致CKD 可在發(fā)病后20 年內(nèi)發(fā)展，甚至一些臨床癥狀較輕，僅表現(xiàn)為鏡下血尿、微量蛋白尿的患者，也有進展至CKD 的可能[10-11]。因此，明確IgAVN不良預后的危險因素對其有效防治具有重要意義。

1 人口學特征

1.1 年齡、性別

IgAV 可于任何年齡段起病，但多見于兒童期，發(fā)病高峰年齡為4～6歲，男女比例約1.5:1，且發(fā)病率隨年齡增長而下降[3,12]。盡管目前大多針對兒童IgAV的研究均提示年齡、性別與腎臟不良預后無關，但相關回顧性研究發(fā)現(xiàn)IgAVN發(fā)病時的年齡、性別、尿蛋白水平、病理分級和新月體可顯著影響IgAV合并腎病水平蛋白尿患兒的蛋白尿緩解，其中＞10歲的兒童更容易出現(xiàn)腎小球足突融合、尿蛋白不緩解（P均＜0.05），導致他克莫司使用率升高（P=0.015）；女孩尿蛋白緩解率低于男孩，且女孩他克莫司的使用率也更高（P=0.006）[13-15]。已知蛋白尿是腎功能損害的獨立危險因素，而腎病水平蛋白尿不僅是腎損害的標志物，也是導致腎臟疾病進展的加速因素，與腎臟疾病的預后密切相關，因此，年齡、性別也可能是IgAVN不良預后的影響因素[16-18]。

1.2 地域、人種、家族史

當前的流行病學研究提示不同地域、不同種族中IgAV 的發(fā)病率各不相同。一項針對英國多種族隊列的研究提示亞洲兒童IgAV發(fā)病率最高，其次是高加索人種，最后是尼格羅人種[12]。而法國2017年的一項研究卻提示歐洲兒童IgAV 發(fā)病率最高，其次是北非兒童，最后是亞洲兒童[19]。但目前尚無地域、人種與IgAVN 預后的相關性研究。已知半乳糖缺乏型IgA1（galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1）是IgAVN和IgA腎?。↖gA nephropathy，IgAN）致病的重要因子，IgAVN、IgAN患兒及其一級親屬均存在血清Gd-IgA1 升高的現(xiàn)象，且另有研究證明家族性IgAN 腎臟結局較散發(fā)性IgAN 更差，提示家族史可能與IgAVN 不良預后有關[20-21]，但目前尚無相關研究。

2 臨床特征

2.1 臨床分型

IgAVN 的臨床分型與長期預后相關。1992 年，Goldstein等[10]對78例IgAVN患兒進行為期29年的隨訪，發(fā)現(xiàn)同時表現(xiàn)為腎病綜合征和腎炎綜合征的患兒發(fā)展為CKD的風險＞50%，僅表現(xiàn)為腎病綜合征的患兒后續(xù)發(fā)展為CKD的風險為40%，僅表現(xiàn)為腎炎綜合征的患兒后續(xù)發(fā)展為CKD的風險為15%，而表現(xiàn)為血尿/蛋白尿者后續(xù)發(fā)展為CKD 的風險＜15%，提示疾病初期臨床表現(xiàn)的嚴重程度與預后相關。Mir 等[22]發(fā)現(xiàn)臨床表現(xiàn)為腎病綜合征和/或腎炎綜合征是IgAVN 不良預后的預測因子（P＜0.05）。國內(nèi)學者也進行了相關研究，經(jīng)過6 個月～5 年的隨訪，發(fā)現(xiàn)血尿和蛋白尿型患兒臨床預后較好，大部分可獲得完全緩解（58.38%，n=137）或僅存輕微尿檢異常（21.90%，n=137），臨床表現(xiàn)為腎病綜合征的患兒中有33.3%后續(xù)仍存在輕微尿檢異常，而表現(xiàn)為急性腎炎的患兒后續(xù)均存在輕微尿檢異常，且不同臨床表現(xiàn)IgAVN預后差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），提示IgAVN患兒的預后與臨床分型密切相關[23]。但是，亦有研究發(fā)現(xiàn)一些疾病初期臨床癥狀輕微的患兒后續(xù)也可能進展為CKD[10,24-25]。因此，部分學者認為個別患兒的初始臨床癥狀對腎臟不良預后預測價值較低，其可能與不同的發(fā)病途徑和治療反應相關，對于此類患兒需長期隨訪以明確疾病轉歸[1,23-24]?；诖?，有研究通過將IgAVN 分為完全緩解組和持續(xù)異常組進行隨訪，發(fā)現(xiàn)兩組間病初臨床分型存在差異（P＜0.05），表現(xiàn)為血尿蛋白尿型和腎病綜合征型的患兒后續(xù)多出現(xiàn)尿檢或腎功能持續(xù)異常，且持續(xù)異常組中合并肉眼血尿比例明顯高于完全緩解組（52.6%比31.4%，P=0.031）[15]。Wakaki 等[26]證明IgAVN患兒臨床癥狀的持續(xù)時間與預后相關，通過為期0.6～22年的隨訪，發(fā)現(xiàn)當腎病狀態(tài)（指尿蛋白＞1 g·d-1·m-2或晨尿尿蛋白肌酐比值＞1.0，合并血白蛋白＜30 g/L，伴或不伴水腫）持續(xù)時間＞3個月時，有13 例IgAVN 患兒預后不良（59.09%，n=22），其中10 例進展至ESRD；當腎病狀態(tài)持續(xù)時間＜3 個月時（5.26%，n=19），僅有1 例預后不良，且未進展至ESRD。以上研究提示臨床分型為腎病綜合征和/或腎炎綜合征、持續(xù)尿檢異常合并肉眼血尿、腎病狀態(tài)持續(xù)時間長的患兒易出現(xiàn)不良預后，對此類患兒需密切長期隨訪并制定積極的治療策略。

2.2 臨床指標

除臨床分型外，一些常見的臨床指標也與IgAVN預后相關。有研究發(fā)現(xiàn)IgAVN患兒表現(xiàn)為尿蛋白定量、血尿素氮、血肌酐、血胱抑素、血IgA、凝血酶時間升高時腎小球濾過率（GFR）降低，且預后更差，認為上述指標是患兒腎臟預后不良的重要預測因素（P＜0.05），其可能的原因為IgAV患者體內(nèi)Gd-IgA1持續(xù)存在并通過抗原抗體反應沉積在腎小球系膜上，并與凝血和纖溶因子異常表達所致的高凝狀態(tài)共同引起IgAN，導致腎臟損害、腎功能下降[23,25,27]。但也有研究卻指出疾病初期腎功能不全與IgAVN患兒的長期結局無關[22,26]，因此上述臨床指標用于判斷IgAVN預后的能力仍需進一步評估。

3 腎臟病理

3.1 國際小兒腎臟病研究組分級標準

腎活檢病理檢查是判斷腎臟損傷程度的金標準，目前常用的兒童IgAVN病理分級標準為1974年國際小兒腎臟病研究組（ISKDC）的分級標準，其主要基于受累腎小球的數(shù)量和程度（系膜增生、新月體）對腎臟病變的嚴重程度進行分級[24,28-29]。IgAVN的預后與新月體是否進展為腎小球硬化密切相關，且新月體數(shù)量也作為IgAVN 治療方案制定的基準之一，因此，早期研究多認為新月體可作為IgAVN預后預測因素[30-32]。但后續(xù)的多項研究均提示新月體與腎臟預后并不相關，低級別病變也可能進展至CKD，而組織學分級較高的患兒也可能出現(xiàn)病變緩解，因此ISKDC分級標準尚不能有效預測IgAVN預后[8,11,26,33]。其可能的原因包括：①取材時遺漏局灶新月體病變部位，導致病理結果不具有代表性，或檢出結果較實際病變輕微；②早期細胞性新月體尚未纖維化，仍具有可逆性，活檢時病變改善從而未取到病變組織；③ISKDC 分類不考慮腎小管/間質及血管的病變；④病程中積極抑制免疫治療導致病變緩解，亦可用于解釋既往研究為何發(fā)現(xiàn)Ⅱ～Ⅲ級ISKDC患兒的預后往往較Ⅳ～Ⅴ級患兒更差；⑤延遲腎活檢，導致新月體腎炎進展至腎小球硬化癥[1,30]。

3.2 牛津分型

由于IgAVN 和IgAN 在病理表現(xiàn)上類似，所以用于IgAN 的牛津病理（MEST-C）分型也被用于IgAVN。該評分系統(tǒng)于2009年首次提出，2016年進行修訂，包括系膜細胞增多（M）、毛細血管內(nèi)增生（E）、節(jié)段性腎小球硬化/粘連（S）、腎小管萎縮/間質纖維化（T）和新月體（C）五種形態(tài)學特征，其彌補了ISKDC 評分中缺少腎小管間質損傷、內(nèi)皮細胞損傷等不足，有研究者也將其用于IgAVN的預后評估[34-35]。Yun 等[36]隨訪了113 例兒童和100 例成人IgAVN患者，發(fā)現(xiàn)兒童的M1和T1/T2評分以及成人的T1/T2 評分與腎臟不良預后獨立相關，提示系膜細胞增生和腎小管/間質損害是IgAVN 不良預后的危險因素。有研究也針對MEST-C 評分對IgAVN患兒腎臟結局的預測價值進行分析，該研究共納入877 例患兒，測定腎活檢到進展為CKD 的時間，發(fā)現(xiàn)估計腎小球濾過率（eGFR，HR=2.83，95%CI：1.36～5.90）、S評分（HR=3.94，95%CI：2.08～7.46）和T評分（HR=4.00，95%CI：1.73～9.24）是IgAVN患兒腎臟不良預后的獨立危險因素，提示慢性組織學病變與預后不良相關[37]。另有研究則對IgAVN患兒腎臟中系膜增生（mesangial proliferation，MP）、毛細血管內(nèi)增生（endocapillary proliferation，EP）、新月體、活動性或慢性腎小管和間質性病變（TIa 病變/TIc 病變）和節(jié)段性腎小球硬化癥（segmental glomerulosclerosis，GS）等組織學參數(shù)進行分析，根據(jù)尿蛋白和GFR水平將入組兒童分為緩解組（尿蛋白陰性，且GFR＞ 90 mL·min-1·1.73 m-2）和未緩解組，發(fā)現(xiàn)緩解組與未緩解組患兒的EP、新月體和急性腎小管間質病變差異無統(tǒng)計學意義，而緩解組患兒的GS、間質纖維化和腎小管萎縮以及慢性病變較未緩解組患兒明顯減少（P＜0.05），并且慢性病變與IgAVN診斷后1年未緩解相關（OR=3.84，95%CI：1.12～12.45），同樣證實慢性組織學病變與不良預后相關[38]。

3.3 其他分級標準

為彌補ISKDC 分級標準的不足，Koskela 等[39]于2017年開發(fā)了一個新型半定量分類（SQC）系統(tǒng)，該分類系統(tǒng)共納入腎小球、腎小管、腎間質和腎血管中的14個變量，根據(jù)病理檢查結果進行評分以明確病變等級，此外，該評分標準還可進一步對活動指數(shù)、慢性指數(shù)以及局灶/彌漫系膜增生進行評估。為評估SQC 系統(tǒng)用于預測IgAVN 預后的有效性，Koskela等[39]采用ISKDC分級標準和SQC系統(tǒng)分別對53例IgAVN患兒腎臟病理進行評估，按照A、B、C、D對患者預后進行分級，其中A級代表實驗室檢查未發(fā)現(xiàn)腎臟病的征象且血壓正常，B 級代表鏡下血尿或尿蛋白/肌酐比值為21～200 mg/mmoL 或正在使用抗蛋白藥/降壓藥、血壓和GFR正常，C級代表尿蛋白/肌酐比值≥200 mg/mmoL 或高血壓（血壓＞160/95 mmHg）或正在使用免疫抑制劑，D級代表腎功能不全（GFR＜60 mL·min-1·1.73 m-2）。將A、B級納入預后良好組，將C、D級納入預后不良組，發(fā)現(xiàn)預后不良組（總評分＞10分）與預后良好組（總評分≤10分）相比總SQC評分和活動指數(shù)均明顯升高（P＜0.05），慢性指標和腎小管間質指標在C+D級和A級中差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；該研究還提示SQC評分較ISKDC對預后預測效能更高（AUC差異為0.15，P=0.04）[39]。但是這方面研究的病例數(shù)少，仍需大樣本研究進一步證實。

4 治療情況

目前IgAVN的治療仍存在爭議，既往研究認為IgAV屬自限性疾病，可在支持性治療的幫助下自行恢復，但是長期隨訪卻提示采用支持治療的患兒后期可進展至CKD[1]。基于IgAVN 的免疫學發(fā)病機制，當前抑制免疫治療已成為主流，尤其是在國內(nèi)，其可能的原因是新月體腎炎在中國兒童中更為常見[40-41]。但有研究認為免疫抑制治療的療效仍不確切，這部分研究提示IgAVN 可自發(fā)緩解，治療可能與預后無關。比如相關研究對17例表現(xiàn)為腎病綜合征的IgAVN患兒進行隨訪，發(fā)現(xiàn)半數(shù)患兒可自發(fā)緩解，這些患兒的特征是低蛋白血癥程度較輕，且血清白蛋白可快速升高，提示對于此類患兒可觀察腎病狀態(tài)的持續(xù)時間和血白蛋白升高的趨勢，而后制定合適的治療方案[42]。盡管如此，大多數(shù)研究者及筆者仍建議對有組織學活動性腎小球病變，如系膜增生、毛細血管內(nèi)或毛細血管外增生性病變或壞死性病變、新月體等進行積極的抑制免疫治療，因為延遲治療可能導致病變向慢性轉變，最終導致預后不良[40-41,43-44]。有研究報道大劑量甲基潑尼松龍沖擊治療可改善IgAVN患兒腎臟中的活動性病變，且腎臟10年生存率為100%[45]。其他藥物包括鈣調磷酸酶抑制劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、抗細胞增殖類免疫抑制劑等也都被證明對IgAVN有一定療效，但其與長期預后的相關性仍需進一步評估[41]。

5 生物學標志物

IgAV的特征病理表現(xiàn)是血管壁中IgA1相關免疫復合物沉積，因其在腎臟病理上的表現(xiàn)與IgAN類似，目前多數(shù)學者推測IgAV和IgAN可能存在相同的致病機制，其中最為廣泛接受的是由Novak等[46-47]提出的多重打擊學說，該學說包括Gd-IgA1 過量產(chǎn)生、針對Gd-IgA1的自身抗體生成、Gd-IgA1相關免疫復合物形成、免疫復合物在組織中沉積并激活補體系統(tǒng)及導致炎癥細胞浸潤。目前該學說中涉及的生物標志物被用于IgAVN的預后判斷。

Gd-IgA1 是多重打擊學說中的關鍵蛋白，相關研究發(fā)現(xiàn)血清中Gd-IgA1 升高與成人IgAN 腎臟損害進展密切相關（95%CI：1.11～1.88，P=0.006），該研究以患者血清Gd-IgA1的第1四分位數(shù)作為基線[193.88（89.00～237.00）U/mL]，發(fā)現(xiàn)血清Gd-IgA1每上升1 個四分位數(shù)，患者發(fā)生腎衰竭的風險隨之相應增加：當血清Gd-IgA1 水平為第2 四分位數(shù)時，患者腎衰竭的HR為基礎值的2.47倍（95%CI：0.91～6.72，P=0.077），第3 四分位數(shù)時為3.86倍（95%CI：1.33～11.33，P=0.013），第4 四分位數(shù)時為4.76倍（95%CI：1.61～14.09，P=0.005）[48]。Gd-IgA1可與可溶性CD89（sCD89）結合形成免疫復合物IgA-sCD89，而后該復合物又與腎小球系膜上的CD71 結合，最終導致免疫復合物沉積在腎小球系膜上造成腎臟損傷[49-50]。有研究發(fā)現(xiàn)雖然血清IgA-sCD89 復合物水平在IgAN 和健康對照組中無明顯差異，但是IgAN進展組[指隨訪期間觀察到患兒血清肌酐水平翻倍（至少觀察1年）或達到慢性腎臟疾病5期（GFR＜15 mL·min-1·1.73 m-2）]血清IgA-sCD89復合物水平較與無進展組相比明顯降低（P=0.002）[51]。因此，Gd-IgA1 及其相關免疫復合物可作為預測IgAVN預后的生物學標志物。

補體系統(tǒng)是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，其被激活后可介導細胞溶解，并增強吞噬細胞的吞噬功能、清除免疫復合物和介導炎癥反應。研究發(fā)現(xiàn)IgAV患兒皮膚和系膜沉積物中包含補體C3 以及C5～C9，這些成分能夠形成攻膜復合體（MAC）從而通過溶細胞效應破壞靶細胞的細胞膜最終導致細胞死亡[52-53]。有研究對兒童IgAVN（n=29）和IgAN（n=38）患者的腎臟組織進行免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)MAC在腎臟中的表達量與腎功能受損相關（P=0.02），提示腎臟中MAC沉積可以作為IgAVN預后的預測因子[54]。

腫瘤壞死因子（TNF）-α由單核/巨噬細胞、系膜細胞和腎上皮細胞等產(chǎn)生，是一種促炎因子，可通過刺激內(nèi)皮成纖維細胞或系膜細胞的有絲分裂和血管生成，導致腎小球系膜區(qū)細胞外基質的生成，還可通過促凝、促血栓形成參與血管炎及靜脈血栓形成等病理過程[55-56]。相關成人隊列中觀察到IgAVN患兒血清TNF-α高于健康對照組（P=0.001），相關性分析提示血清TNF-α 與血肌酐（r=0.38，P=0.006）、血清胱抑素C（r=0.45，P=0.001）呈正相關，與血清白蛋白（r=-0.34，P=0.014）、GFR（r=-0.32，P=0.021）呈負相關，且血清TNF-α與IgAVN 的病理分型相關（ISKDC Ⅳ級患兒TNF-α水平明顯高于Ⅱ級和Ⅲ級患兒，P值分別為0.027、0.009），提示TNF-α可作為判斷IgAVN預后的生物學標志物[57]。

6 多因素預測模型

上述許多危險因素已被研究證實與IgAVN不良預后密切相關，但目前用于預測IgAVN預后的單因素指標預測效能較低，且無單一血清學參數(shù)可滿足高敏感性、低成本和檢測簡單的要求。因此，篩查和識別有價值的危險因素，聯(lián)合多指標構建IgAVN預后預測模型可提高其預測效能。

有研究通過LASSO 回歸篩選確定8 個變量為IgAV發(fā)生嚴重腎臟疾病的危險因素，包括發(fā)病年齡、居住地、是否暴露于已知的IgAV觸發(fā)因素、皮膚表現(xiàn)、胃腸道表現(xiàn)、反復出現(xiàn)癥狀、腎臟受累和激素治療水平；而后又通過多因素分析確定嚴重皮疹或消化道紫癜（OR=1.36，95%CI：1.05～1.77）、嚴重胃腸道表現(xiàn)（OR=1.46，95%CI：1.12～1.90）、反復出現(xiàn)癥狀（OR=2.03，95%CI：1.27～3.25）和腎臟受累（OR=4.93，95%CI：3.77～6.45）與IgAV出現(xiàn)嚴重腎臟疾病獨立相關，基于此繪制的列線圖可準確預測嚴重腎臟疾病發(fā)生（訓練集C指數(shù)=0.75，驗證集C 指數(shù)=0.71）[58]。另有研究團隊則構建了一個包括病程、性別、呼吸道感染、關節(jié)炎、水腫、eGFR、24 小時尿蛋白、尿酸和腎臟超聲強度9 個變量的多元回歸模型用于預測IgAVN 的1 年緩解率，其訓練集和測試集列線圖的AUC分別為0.81和0.82，證明該模型可用于預測IgAVN 的1 年緩解率，有助于臨床決策制定[59]。另有研究也分析了IgAVN嚴重腎臟受累的危險因素，發(fā)現(xiàn)與僅有皮膚受累的患兒相比，IgAVN患兒中性粒細胞與淋巴細胞比值升高、補體C3降低，且補體C3可區(qū)分中度和重度病例；最終構建了IgAVN嚴重腎臟受累的預測模型：Logit（P）=6.82+0.27×（年齡）+0.51×（中性粒細胞與淋巴細胞比值）-16.13×（補體C3），AUC為0.914[60]。生物醫(yī)學領域的迅速發(fā)展使得疾病相關數(shù)據(jù)集的大小和復雜性不斷增加，機器學習技術可迅速處理大量數(shù)據(jù)并發(fā)掘其相關性，現(xiàn)已被廣泛應用于生物醫(yī)學領域。相關研究通過機器學習方法構建預測模型并分析IgAVN 的相關危險因素，發(fā)現(xiàn)與邏輯回歸、支持向量機、決策樹算法相比，隨機森林分析模型的分類精度更高，分類效果更好，泛化性能較好（精確率=0.83，準確率=0.87，召回率=0.86，F(xiàn)1評分=0.85），并且基于重要性得分前10 的特征（紫癜＞4 周、血肌酐、病程、白蛋白、白細胞、總膽固醇、復發(fā)、三酰甘油、復發(fā)性紫癜、EB 病毒DNA）構建的隨機森林分析模型AUC 也明顯高于其他3 種模型（AUC=0.912），證明基于隨機森林算法的模型在兒童IgAVN預測中具有較好的性能[61]。

7 小結

IgAVN的預后與人口學特征、臨床特征、腎臟病理、治療效果等相關，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征和/或腎炎綜合征、持續(xù)尿檢異常合并肉眼血尿、腎病狀態(tài)持續(xù)時間長及腎臟病理提示慢性組織學病變是預后不良的高危因素，Gd-IgA1、IgA-sCD89 復合物、MAC、TNF-α 等生物標志物可用于預測IgAVN 預后。預測IgAVN 預后的單因素指標預測效能較低，聯(lián)合多指標構建的預后預測模型可提高預測效能。IgAVN抑制免疫治療對預后的影響尚無定論，需更高質量、多中心、大樣本的隨機對照試驗來評估抑制免疫治療對IgAVN預后的影響。