鄺嵐瓊,許永華

(復旦大學附屬中山醫(yī)院徐匯醫(yī)院影像介入科,上海 200000)

胰腺癌是預后較差的惡性腫瘤之一,在確診時約80%的患者已喪失手術切除機會,而且它對放療、化療敏感性均低,即使最新的靶免治療效果也欠佳,5年生存率仍低于10%[1-2]。近年來,局部熱消融技術應用于實體惡性腫瘤的臨床治療,患者的生存期及生存質(zhì)量均獲得了改善。由于胰腺是位于腹膜后深部的器官,緊鄰腸道和血管,胰腺癌的浸潤式生長方式和解剖位置增加了局部消融治療的難度[3]。聚焦超聲消融手術(focused ultrasound ablation surgery,FUAS)是一種非侵入性的腫瘤熱消融治療方法,經(jīng)過20多年來的不斷發(fā)展,FUAS的安全性和有效性均被臨床認可,胰腺癌為該技術最佳適應癥之一。對FUAS治療胰腺癌的臨床應用及處理策略的認識,有助于臨床治療方案選擇的決策。

1 FUAS治療胰腺癌技術優(yōu)勢及適應癥選擇

FUAS治療技術屬于非介入式臨床治療的范疇,與其他物理技術如放療、電磁波、微波等治療技術相比,具有以下優(yōu)勢。

1.1 無創(chuàng)性

FUAS可以最小或無創(chuàng)的方式在深層組織內(nèi)誘發(fā)生物效應,是一種從體外發(fā)射高強度超聲波使體內(nèi)組織凝固性壞死的高溫治療方法。聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)是通過換能器將超聲波的聲能匯聚于一點,使這個靶點的溫度瞬間上升至65 ℃及以上,導致局部靶區(qū)的凝固性壞死[4-5]。這種通過非侵入性“點-線-層-面”移動生物學焦域覆蓋腫瘤靶區(qū)的熱切除體積,替代穿刺入腫瘤內(nèi)的消融針點熱擴散而增大破壞體積的方法,是聚焦超聲消融技術與微波消融、射頻消融等熱方法的不同點之一,也是它能做到無創(chuàng)性熱切除腫瘤的優(yōu)勢所在。對于不能手術切除或不能耐受手術的胰腺癌患者,可以行聚焦超聲局部消融治療[6-7]。 胰腺癌病灶常與鄰近血管分界不清,射頻和微波等因消融針穿刺置入可能損傷血管而治療受限。聚焦超聲治療對直徑>200 μm 的血管可保留不受損害[8],因此腫瘤病灶侵犯門靜脈、腸系膜上靜脈等無法手術的胰腺癌仍可接受FUAS 治療,而且可能在FUAS治療后腫瘤組織易與鄰近受侵的血管剝離,從而可獲得手術切除的機會。

1.2 適形性

胰腺為腹腔深部器官,射頻消融術等其他微創(chuàng)治療手段較難達到病灶[3];高強度聚焦超聲對深部組織定位損傷在空間上是有效的、安全的。FUAS治療技術通過“點點成線,線線成面,面面成體”完成整個病灶的熱消融治療,實現(xiàn)對任意大小和形狀的實體腫瘤進行完全毀損[4]。對于中晚期侵犯血管及淋巴結轉移的患者也可接受治療,并緩解疼痛癥狀。

1.3 精確性

FUAS治療系統(tǒng)能使靶區(qū)內(nèi)細胞蛋白質(zhì)迅速發(fā)生凝固性壞死,達到治療目的,而靶區(qū)以外的周圍組織因溫度不高不損傷或損傷較小[4-5]。FUAS輻照后,受輻照區(qū)聲像圖一般表現(xiàn)為回聲增強,腫瘤組織血流信號減弱或消失,受輻照組織在超聲造影時顯示無強化區(qū),這些改變可用于監(jiān)測和隨訪治療效果。FUAS“切除”腫瘤整個過程包括范圍、效果能被適時監(jiān)控和判斷,并能適時調(diào)整治療劑量。

2 FUAS治療胰腺癌安全性及并發(fā)癥預防處理策略

臨床研究[6-9]表明,FUAS治療胰腺癌是安全有效的,可起到減瘤、控制疼痛等作用,有助于中晚期胰腺癌患者改善生活質(zhì)量和提高生存率。有研究[7]對110例晚期胰腺癌患者進行分組對比研究,結果顯示未發(fā)生嚴重并發(fā)癥(包括消化道穿孔、胃腸道出血及局部皮膚燙傷等);僅少數(shù)患者有惡心、嘔吐、黃疸及白細胞或血小板減少等不良反應出現(xiàn),與對照組無統(tǒng)計學差異。

FUAS胰腺癌的治療引起的嚴重不良事件可以分為兩類:(1)胰腺周圍器官的熱損傷;(2)沿著聲通道近聲場的組織損傷。Jung等[10]報道采用高強度聚焦超聲治療胰腺癌病例中出現(xiàn)皮膚燙傷、十二指腸瘺等并發(fā)癥,為避免上述并發(fā)癥,需注意在治療后采用適合的降溫措施,尤其是對于十二指腸內(nèi)置入有金屬支架時需謹慎治療,以免熱量沉積傳導引發(fā)腸道損傷。隨著FUAS治療系統(tǒng)的發(fā)展,添加了一些新的功能,如三維適形治療計劃、治療前后實時監(jiān)控靶區(qū)灰度變化并實施反饋調(diào)節(jié)聲能輸出等。而且通過超聲的實時成像,治療系統(tǒng)可以自動分析患者的呼吸狀態(tài),在其呼氣結束或者吸氣開始前相對靜止時態(tài)進行聚焦超聲輻照,而呼吸運動時態(tài)為冷卻間隔,提供治療層面的超聲圖像,允許精確靶向腫瘤治療計劃區(qū),實現(xiàn)一次性治療全覆蓋[11]。為確保患者的安全,圍手術期的處理策略尤為重要: (1)術前按照治療指南評估選擇適合的患者;(2) 采用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛方案,而非傳統(tǒng)的靜脈麻醉;(3)選擇合適的聲通道,時常應用推擠腸道裝置,以顯露被腸道遮擋的腫瘤等,如準備不同大小的腸道推擠水囊,保護病灶周圍器官;(4)確定腸系膜上血管的位置,是否有鈣化,避免FUAS直接照射腸系膜上血管;注意保護和識別膽總管和十二指腸;(5)治療中嚴密觀察腸道的位置和其內(nèi)的氣體的變化情況,特別是在焦點向淺面移動時更應注意。

3 FUAS治療胰腺癌臨床應用

3.1 有效治療腫瘤、緩解疼痛,改善患者生存質(zhì)量

中晚期胰腺癌患者常出現(xiàn)劇烈疼痛,嚴重影響睡眠和飲食,生活質(zhì)量極差。胰腺癌引起的疼痛是多因素的,主要歸因于腫瘤對腹腔、腸系膜神經(jīng)叢侵犯,以及腫瘤的壓迫癥狀和炎癥性反應。通常姑息性的藥物治療(如阿片類藥物)緩解疼痛,但鎮(zhèn)痛劑常伴有嘔吐和便秘等不良反應,腹腔神經(jīng)叢阻斷術可緩解癥狀,但它是一種侵入性手術,有效期較短[12]。近年來,臨床研究[13-15]證實,FUAS有助于縮小腫瘤體積和緩解控制疼痛癥狀,從而改善患者的生活質(zhì)量和生命質(zhì)量?？刂铺弁纯赡艿淖饔脵C制有:(1)消融治療后腫瘤體積減少,對周圍的壓迫癥狀緩解;(2)胰腺后方腹腔神經(jīng)叢分支的感覺神經(jīng)不可逆性的被破壞[16]。Marinova等[17]對50例晚期胰腺癌患者行FUAS治療,縱向?qū)δ[瘤體積和疼痛評分(疼痛嚴重程度,疼痛感,干擾日?；顒?隨訪觀察,84%的患者疼痛得到緩解,腫瘤在6周后體積減少(37.8±18.1)%, 6個月后為25.9%。 Zhu 等[18]研究結果顯示,83例患者經(jīng)過 FUAS治療后,疼痛總緩解率>95%,平均疼痛評分均較治療前低,治療有效率>80%。

3.2 延長患者生存期、提高放化療療效

應用于胰腺癌的FUAS治療已有20余年的歷史,臨床研究發(fā)現(xiàn)單純行FUAS治療可延長患者生存期[18-19]。王琨等[19]對186例晚期胰腺癌患者治療后進行跟蹤觀察,顯示FUAS治療的腫瘤內(nèi)出現(xiàn)凝固性壞死表現(xiàn),其中III期和IV期的患者1年生存率分別為35.0%、15.4%,中位生存期分別為9個月和7個月,與傳統(tǒng)姑息性治療比較其生存率和生存期有所增加。余怡等[20]對30例非手術胰腺癌近期療效及生存情況進行探討,結果顯示57.7%患者血清CA19-9降低,30例患者中位生存期10.4個月(95%CI:7．93～12．8),6、12個月生存率分別為67.7%和20.0%。

FUAS聯(lián)合放化療等綜合治療可提高胰腺癌治療有效率及生存期。胰腺癌是一種乏血供的腫瘤,腫瘤組織周圍間質(zhì)顯著增生,導致纖維化組織包繞形成“堅硬的外殼”,限制了化療藥物的滲透和擴散。FUAS主要產(chǎn)生熱效應及機械效應,可通過破壞胰腺腫瘤和細胞結構,內(nèi)部血管使細胞間隙增寬,增加血管通透性,從而提高腫瘤中的藥物濃度,與化療產(chǎn)生協(xié)同效應[21]。雷小林等[22]研究發(fā)現(xiàn)與單純吉西他濱化療胰腺癌患者疾病有效率(43.8%)相比,FUAS聯(lián)合吉西他濱化療有效率為75%,6、12個月的生存率為81.3%、28.1%,在延長生存時間及總有效率等方面均優(yōu)于單純吉西他濱化療組。Ning等[23]對523例不可切除胰腺癌患者進行HIFU聯(lián)合吉西他濱治療和單純吉西他濱治療分組對比研究,兩組患者的6個月、10個月、1年、2年的生存率分別為66.3%和47.5%,31.12%和15.9%、21.32%和13.64%、2.89%和2.27%,聯(lián)合治療組明顯高于單純吉西他濱治療組。胰腺癌屬于低血供乏氧明顯的惡性腫瘤。乏氧細胞和S期細胞對放療不敏感,但對熱療均表現(xiàn)為高敏感性。FUAS與放療聯(lián)合應用于局部晚期胰腺癌的治療,可能存在療效協(xié)同作用。腫瘤中心部位乏氧細胞所占比例高而對放療容易耐受,但中心區(qū)域的低灌注卻為超聲能量沉積提供了有利條件,局部溫度易升高,從而達到腫瘤組織熱消融的目的;反之,腫瘤邊緣區(qū)域血供豐富,富氧細胞比例較高,放療效果更易增強。FUAS治療是采用“點一線一面一體”的治療模式覆蓋整個腫瘤,如果點與點輻照區(qū)域留有間隙,使這部分腫瘤組織未能達到引起凝固性壞死的溫度,結合放射治療可以殺死FUAS治療殘余的腫瘤細胞。因此兩者聯(lián)合可能達到更好的局部治療的目的[24]。施琦等[25]收治了100例中晚期胰腺癌患者,經(jīng)FUAS治療后兩組患者血清 DJ-1 及 miR-155水平均有所降低,且治療后聯(lián)合放療組患者疼痛完全緩解率為 89%(41/46),對照組患者疼痛程度無明顯緩解。聯(lián)合放射治療組的患者食欲均出現(xiàn)不同程度的改善,體重均出現(xiàn)不同程度的增加,而對照組患者飲食及體重無明顯改變。朱海文等[26]納入62例胰腺癌患者分組對比研究,與單純放療相比,IMRT聯(lián)合FUAS治療能夠提高患者的2年生存率,且所有患者均未見嚴重毒副反應。因此,對于無法手術切除或不能耐受手術的胰腺癌患者,尤其是化療耐藥的晚期胰腺癌,FUAS聯(lián)合放射治療無疑提供了一種新的治療策略。

4 FUAS術后療效評價與隨訪監(jiān)測

胰腺癌FUAS治療的療效評價標準分為早期療效評價標準和長期療效評價標準。FUAS治療后7～14 d進行早期影像學評價,確定FUAS熱“切除”的范圍,決定下一步的治療方案。針對以完全消融為目的胰腺癌FUAS治療,在早期影像學評價腫瘤被完全熱“切除”后3個月,還需進行再次影像學評價,以確定腫瘤是否被真正的完全熱“切除”。隨訪影像評價:在FUAS治療后2年內(nèi),每1～3個月進行一次評價;在FUAS治療2年后,每3～6個月進行1次評價[27]。

早期療效評價標準主要是針對被治療腫瘤的局部控制情況及腫瘤指標CA199的變化[20,27]。結合實體瘤療效的客觀評價標準制定為[27]:完全緩解(CR):影像學檢查顯示腫瘤沒有強化區(qū)并持續(xù)4周以上或FUAS治療后腫瘤完全消失;部分緩解(PR):影像學檢查顯示腫瘤強化區(qū)減少50%以上或腫瘤體積縮小≥50%并持續(xù)4周以上;無變化(NC):影像學檢查顯示腫瘤無強化區(qū)小于50%或腫瘤體積縮小≤ 50%或增大≤ 25%;進展(PD):一個或多個腫瘤體積增大均 ≥ 25%。FUAS治療胰腺癌療效的長期評價標準的內(nèi)容包括[28]:不同隨訪時間的生存率、局部復發(fā)率和轉移率,以及患者的生存質(zhì)量。生活質(zhì)量評分包括患者活動能力的評分,即KPS評分、疼痛評分、臨床受益療效(clinical benefit response,CBR)等。 CBR的主要評估指標:(1)止痛藥的使用量減少≥50%;(2)疼痛程度降低≥50%;(3)體力狀況指數(shù)增加≥20分;(4)如上述3條標準均處于穩(wěn)定狀態(tài),則體重持續(xù)增加幅度≥7%,而且持續(xù)4周以上。上述指標至少有1項達到并連續(xù)4周以上,而且其它指標沒有任何惡化的情況下,才評估為臨床受益改善。

5 總結

目前胰腺癌FUAS治療的病例相對較少,但綜合其基礎、臨床研究以及臨床應用的結果顯示:FUAS治療胰腺癌可以顯著縮小腫瘤體積、緩解疼痛癥狀、改善患者的生存質(zhì)量并延長生存期等。雖然中晚期胰腺癌FUAS治療療效仍然面臨一些挑戰(zhàn)和問題,然而,其真正實現(xiàn)了介入治療的非侵入性,是非常有前景的胰腺癌治療手段。由于胰腺癌的生長方式和解剖位置的特殊性,使得FUAS治療難以完全摧毀所有的癌細胞,況且還受病變組織周圍存在多種因素的影響。FUAS技術治療腫瘤屬于一種局部治療方法,正如手術、放射治療、化療等其他方法在腫瘤治療中常常是聯(lián)合應用一樣,FUAS在胰腺癌的治療中無疑會與其它方法聯(lián)合應用。這些治療腫瘤的措施怎樣和FUAS治療相結合,成為一個胰腺癌治療的綜合方案,是制定FUAS治療胰腺癌臨床方案的關鍵之一。