張苡菲 梁世山 吳沛霖 蔡燕亮 林躍麗 王晴雯 莊錫彬 陳素清

（1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科，福建福州 350005；2.泉州市第一醫(yī)院，福建泉州 362002）

2022年3月13日福建泉州暴發(fā)新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019， COVID-19）疫情（2022年12月26日國家衛(wèi)生健康委員會將“新型冠狀病毒肺炎”更名為“新型冠狀病毒感染”），系嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2， SARS-CoV-2）Omicron變異株感染引起。COVID-19自被發(fā)現(xiàn)以來，通過不斷進(jìn)化和變異，已產(chǎn)生如Alpha（B.1.1.7）、Beta（B1.351）、Gamma（P.1）和Delta（B.1617.2）等變異株。相比之前發(fā)現(xiàn)的變異株，Omicron 變異株有更多突變，具有更強(qiáng)的傳染性、免疫逃逸能力和重復(fù)感染能力，兒童的發(fā)病率呈現(xiàn)升高趨勢[1-2]。本研究回顧性分析泉州市第一醫(yī)院（COVID-19收治定點(diǎn)醫(yī)院）確診的201例兒童Omicron變異株感染所致COVID-19的臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)特征及轉(zhuǎn)歸情況，旨在了解Omicron變異株感染所致COVID-19兒童的臨床特征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)特點(diǎn)，為兒童COVID-19的防控提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2022年3月14日—4月7日泉州市第一醫(yī)院收治的201例Omicron變異株感染的COVID-19住院患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。

本研究已獲得泉州市第一醫(yī)院倫理委員會書面批準(zhǔn)（2022-187）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床分型

依據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》[3]進(jìn)行COVID-19的診斷和臨床分型。通過SARS-CoV-2全基因組測序和序列分析判定是否為Omicron變異株感染。

兒童COVID-19有以下5種臨床類型。（1）無癥狀感染：無任何臨床癥狀及陽性體征，影像學(xué)未見肺炎改變。（2）輕型感染：臨床癥狀輕微，影像學(xué)未見肺炎改變。（3）普通型感染：有發(fā)熱、干咳、乏力等臨床表現(xiàn)，影像學(xué)可見肺炎改變。（4）重型感染：符合下列任何一條：①持續(xù)高熱超過3 d；②出現(xiàn)氣促，除外發(fā)熱和哭鬧的影響；③靜息狀態(tài)下，吸空氣時指氧飽和度≤93%；④輔助呼吸（鼻翼扇動、三凹征）；⑤出現(xiàn)嗜睡、驚厥；⑥拒食或喂養(yǎng)困難，有脫水征。（5）危重型感染：符合下列任何一條：①出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；②出現(xiàn)休克；③合并其他器官功能衰竭需重癥監(jiān)護(hù)治療。

1.3 數(shù)據(jù)收集

從泉州市第一醫(yī)院病例信息系統(tǒng)中獲得患兒基本資料、臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查等資料。201例患兒均通過實(shí)時熒光RT-PCR進(jìn)行SARS-CoV-2核酸檢測呈陽性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理和分析。計數(shù)資料采用例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[P50（P25，P75）]或中位數(shù)（范圍）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)或Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。組間兩兩比較用Bonferroni校正檢驗(yàn)。P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

201例患兒中，男103例（51.2%），女98例（48.8%）；發(fā)病年齡范圍19 d至14歲，其中學(xué)齡期兒童居多（104例，51.7%）。

臨床分型：有癥狀感染167例（83.1%），其中輕型感染151例，普通型感染16例，無重型及危重型患兒。

161例（80.1%）有明確的COVID-19患者接觸史。132例（65.7%）有COVID-19疫苗接種史。診斷時距末次COVID-19疫苗接種平均時間為146 d。

7例（3.5%）有基礎(chǔ)疾病史：1例抽動障礙，1例躁狂癥、抑郁癥、焦慮癥，1例熱性驚厥，1例支氣管哮喘，1例慢性腎病，2例地中海貧血。

無癥狀感染組和有癥狀感染組年齡、性別、COVID-19病例接觸史、COVID-19家族聚集性發(fā)病史及COVID-19疫苗接種史等指標(biāo)的比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 患兒基本情況

2.2 臨床特點(diǎn)

201例患兒中，123例（61.2%）有發(fā)熱癥狀，平均發(fā)熱時間（1.7±1.0）d。呼吸道癥狀主要表現(xiàn)為咳嗽（113例，56.2%）、咳痰（43例，21.4%）、咽痛（19例，9.5%）、流涕（31例，15.4%）等。也有乏力（15例，7.5%）、頭暈（3例，1.5%）、頭痛（5例，2.5%）、嘔吐（8例，4.0%）、腹痛 （2例，1.0%）、腹瀉 （16例，8.0%）、口干（1例，0.5%）等其他臨床表現(xiàn)。其中113例有咳嗽表現(xiàn)的患兒，咳嗽持續(xù)時間5 d（范圍：2～17 d）。

2.3 影像學(xué)變化

對101例同時出現(xiàn)發(fā)熱和咳嗽癥狀的患兒進(jìn)行胸部CT檢查，發(fā)現(xiàn)36例（35.6%）有CT影像學(xué)改變，其中16例表現(xiàn)為磨玻璃樣改變，20例表現(xiàn)為微小結(jié)節(jié)狀、粟粒結(jié)節(jié)、局部肺氣腫或條索影改變。16例表現(xiàn)為磨玻璃樣改變患兒均有發(fā)熱和咳嗽癥狀，且持續(xù)時間超過3 d。典型的CT影像學(xué)改變見圖1。

圖1 Omicron變異株感染患兒胸部CT影像學(xué)改變 A：普通型COVID-19，咳嗽5 d；B：普通型COVID-19，發(fā)

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)

2.4.1 IgG抗體特點(diǎn) 155例接受血清COVID-19 IgG抗體檢測的患兒中，50例（32.3%）IgG抗體陽性。94例（60.6%）有COVID-19疫苗接種史的患兒中，接種1劑或2劑COVID-19疫苗組IgG檢出陽性率高于未接種疫苗組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；接種1劑與接種2劑COVID-19疫苗組IgG檢出陽性率的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 COVID-19疫苗接種與IgG陽性檢出率的關(guān)系 [例（%）]

2.4.2 血常規(guī)檢查結(jié)果 有癥狀組淋巴細(xì)胞計數(shù)增高比例低于無癥狀組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而兩組白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白及血小板計數(shù)增高患兒的比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 有癥狀感染組和無癥狀感染組炎癥指標(biāo)增高比例的比較 [n/N（%）]#

2.4.3 血清炎癥指標(biāo)檢查結(jié)果 201例患兒中，81例（40.3%）患兒白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）增高，62例（30.8%）紅細(xì)胞沉降率增高，45例（22.4%）降鈣素原增高，151例（75.1%）C反應(yīng)蛋白增高。其中有癥狀感染組IL-6升高患兒比例高于無癥狀感染組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.4.4 其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化 有癥狀感染組和無癥狀感染組天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶中位數(shù)均處于正常范圍內(nèi)；兩組血肌酐中位數(shù)均低于正常范圍；有癥狀感染組乳酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶、纖維蛋白原和D-二聚體中位數(shù)均高于正常范圍；有癥狀感染組纖維蛋白原和D-二聚體水平高于無癥狀感染組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 有癥狀感染組和無癥狀感染組其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較 [P50（P25，P75）]

2.5 轉(zhuǎn)歸

201例患兒新型冠狀病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間為（14±4）d（范圍：6～22 d）。有癥狀感染組核酸轉(zhuǎn)陰時間長于無癥狀感染組[（15±4）d vs（11±4）d，t=5.255，P＜0.001]。8例（4.0%）患兒使用抗生素（其中1例無癥狀感染者因牙齦炎使用抗生素），47例（23.4%）患兒口服連花清瘟顆粒，181例（90.0%）患兒食用中藥湯劑。經(jīng)過對癥治療后，臨床癥狀緩解，痊愈出院；無患兒進(jìn)展為重型。

3 討論

本研究對201例Omicron感染患兒核酸轉(zhuǎn)陰過程中有無臨床癥狀進(jìn)行分組觀察，結(jié)果顯示有癥狀感染患兒比例高，以輕型為主，無重型和危重型患者。劉曉芳等[5]對17例Omicron變異株境外輸入感染者的流行病學(xué)特征進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)輕型患兒占多數(shù)，并且未出現(xiàn)重型和危重型患者，本研究結(jié)果與之一致。本組病例中，80%以上患兒有COVID-19病例接觸病史，以家族聚集性發(fā)病居多，提示應(yīng)加強(qiáng)家庭防控及做好家庭兒童保健工作。本研究Omicron變異株感染患兒臨床表現(xiàn)方面以發(fā)熱、咳嗽、流涕等上呼吸道感染癥狀為主，很少累及下呼吸道。也有以乏力、腹瀉、頭暈、口干等為首發(fā)表現(xiàn)[6]。Omicron變異株造成的臨床癥狀比早期變異株要輕，這與目前國內(nèi)外相關(guān)研究相一致[7-8]。鑒于此次Omicron變異株感染后的主要臨床表現(xiàn)與急性上呼吸道感染、流行性感冒等多種常見呼吸道疾病相似，應(yīng)加以鑒別。本組病例發(fā)熱平均熱程（1.7±1.0）d，中位咳嗽持續(xù)時間5 d。咳嗽時間大于3 d或合并發(fā)熱、流涕等癥狀時，易引起肺部CT影像學(xué)改變，進(jìn)而導(dǎo)致COVID-19普通型肺炎發(fā)生。故當(dāng)患兒出現(xiàn)咳嗽時間較長或出現(xiàn)多個臨床癥狀時應(yīng)考慮進(jìn)行胸部CT檢查協(xié)助診斷。本研究對101例同時出現(xiàn)發(fā)熱和咳嗽癥狀的患兒進(jìn)行了胸部CT檢查，僅36例有CT影像學(xué)改變，其中16例有磨玻璃樣改變，20例有陳舊性肺部改變，說明Omicron變異株感染多為輕癥感染，較少累及肺部。充分認(rèn)識Omicron變異株感染臨床特點(diǎn)及胸部CT改變，有益于與其他疾病相鑒別，防止造成漏診和過度防控[9]。

本研究中，有癥狀感染組和無癥狀感染組COVID-19疫苗接種情況的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。接種1劑或2劑COVID-19疫苗組IgG檢出陽性率顯著高于未接種疫苗組；接種1劑組與接種2劑組IgG檢出陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。有研究顯示IgG檢出陽性率與檢測時間和臨床癥狀出現(xiàn)時間及疾病的輕重程度有關(guān)[10]。本研究COVID-19血清特異性抗體IgG陽性率僅為32.3%。其陽性率低可能的原因有：（1）我國3歲以下兒童未接種COVID-19疫苗；（2）大部分患兒是入院時進(jìn)行IgG抗體檢測，后期未復(fù)查；（3）患兒確診COVID-19進(jìn)行IgG抗體檢測時距末次COVID-19疫苗接種時間較長。Sughayer等[11]研究提示成人IgG抗體水平在接種COVID-19疫苗4個月后出現(xiàn)顯著降低。張平平等[12]提出完全接種COVID-19疫苗的患兒發(fā)生Omicron變異株感染后IgG抗體水平在確診后2個月時有輕度下降。雖然IgG抗體水平隨著時間推移存在不同程度的下降，但國外學(xué)者研究顯示兒童接種COVID-19疫苗對于Omicron變異株感染仍具有保護(hù)效果，可減輕臨床癥狀[13-14]。因此，3歲以上兒童接種2劑次疫苗對于預(yù)防Omicron變異株的流行仍然是必要的。

本研究顯示，有癥狀感染組和無癥狀感染組兩組患兒的淋巴細(xì)胞計數(shù)增高比例的比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，而白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)增高比例的比較無明顯差異，提示仍需根據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)判斷病情輕重程度。本研究發(fā)現(xiàn)有癥狀感染組患兒CRP及IL-6均升高，與無癥狀感染組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。呂媛等[15]研究顯示，Delta變異株感染患兒在病程中也出現(xiàn)IL-6和CRP水平升高。有學(xué)者指出CRP通過激活補(bǔ)體，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，可導(dǎo)致嚴(yán)重的后果[16-17]。因此，筆者推測，IL-6和CRP升高均可作為此類患兒有癥狀感染特異性指標(biāo)，CRP水平進(jìn)行性升高可作為重型及危重型COVID-19患者臨床預(yù)警指標(biāo)之一。此外，國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原、D-二聚體可作為早期識別嚴(yán)重COVID-19患者的預(yù)測因子[18-19]。纖維蛋白原和D-二聚體高于基線水平可能與病毒入侵引起的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子風(fēng)暴有關(guān)[20]。同時，病毒感染對機(jī)體的凝血功能具有一定影響，雖然其機(jī)制尚不清楚，但考慮可能與感染后炎癥因子釋放、血管內(nèi)皮損傷等引發(fā)的凝血系統(tǒng)異常激活有關(guān)[15]。本研究顯示，有癥狀感染患兒纖維蛋白原、D-二聚體中位數(shù)均高于參考范圍，且高于無癥狀感染患兒。

綜上所述，Omicron變異株在兒童中普遍易感，以家庭聚集性發(fā)病為主。多數(shù)患兒有上呼吸道感染癥狀。接種1劑或2劑COVID-19疫苗組IgG檢出陽性率較未接種組高。有癥狀感染患兒多伴有淋巴細(xì)胞計數(shù)降低或正常，以及IL-6、纖維蛋白原、D-二聚體升高等表現(xiàn)，且核酸轉(zhuǎn)陰時間較長。本研究為回顧性研究，樣本量有限，所得結(jié)論仍有待大樣本量的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。