高 婕，汪英男

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué) ，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059)

肌少癥是一種與年齡相關(guān)的老年綜合征，已被公認(rèn)為一種新的疾病，引起了世界范圍內(nèi)的廣泛關(guān)注，其特征是肌肉質(zhì)量、力量和功能逐漸喪失[1]。慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是另一種重要的老年綜合征，一種心血管系統(tǒng)的終末疾病。這兩種疾病常常同時(shí)出現(xiàn)于老年患者這個(gè)群體，有文獻(xiàn)報(bào)道CHF患者的骨骼肌具有多種組織學(xué)異常，2/3的CHF患者有肌原纖維萎縮和肌肉毛細(xì)血管密度降低[2]。隨著中國步入老齡化社會(huì)，CHF合并肌少癥作為一種難治病嚴(yán)重影響了老年人的生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來了沉重負(fù)擔(dān)。越來越多的證據(jù)表明，肌少癥和CHF是相互影響的臨床綜合征，目前研究表明CHF合并肌少癥可以通過蛋白質(zhì)代謝失衡、激素水平紊亂、炎癥、氧化應(yīng)激、活動(dòng)量降低、胰島素抵抗、線粒體功能障礙這幾種機(jī)制(如圖1)促進(jìn)疾病的進(jìn)展，導(dǎo)致老年患者生理功能降低和死亡率增加[3]。所以，CHF合并肌少癥作為一個(gè)亟待解決的醫(yī)學(xué)難題越來越受到醫(yī)學(xué)界重視。但是CHF合并肌少癥的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前為止，CHF合并肌少癥的發(fā)生機(jī)制仍在探索，給臨床診斷和治療造成了巨大阻礙。因此，我們根據(jù)現(xiàn)有的研究對CHF合并肌少癥的發(fā)病機(jī)制作一綜述，為該類疾病的臨床診斷和治療奠定理論基礎(chǔ)。

圖1 慢性心力衰竭合并肌少癥的發(fā)病機(jī)制

1 CHF通過蛋白質(zhì)代謝失衡促進(jìn)肌少癥

1.1CHF通過蛋白質(zhì)合成減少促進(jìn)肌少癥 在肌少癥患者中肌肉量的減少主要是由于合成代謝反應(yīng)減弱引起的，這被稱為合成代謝阻力。這是由于老年人對環(huán)境因素的刺激(如食物攝入量和運(yùn)動(dòng))效應(yīng)表現(xiàn)弱化而引起。而對于CHF的患者來說，由于營養(yǎng)不良、炎癥的刺激以及本身的高齡因素也會(huì)導(dǎo)致合成代謝變鈍。磷脂酰肌苷3激酶(PI3K)-蛋白激酶B (Akt)-雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路是機(jī)體蛋白質(zhì)合成的重要途徑，它的激活可以控制蛋白質(zhì)合成和氧化代謝[4]。具體而言，Akt的去磷酸化(失活)通過抑制mTOR信號級聯(lián)反應(yīng)來降低蛋白質(zhì)翻譯的啟動(dòng)，激活雷帕霉素復(fù)合物 1 (mTORC1)靶蛋白，抑制糖原合成酶激酶3 (GSK3)，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成減少。在CHF合并肌少癥患者中，參與調(diào)節(jié)蛋白合成的PI3K/Akt/mTOR信號通路被抑制，促進(jìn)蛋白分解的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin proteasome system，UPS)、自噬、凋亡過度激活，骨骼肌合成分解之間的動(dòng)態(tài)平衡被打破，最終導(dǎo)致骨骼肌減少[5]。

1.2CHF通過蛋白質(zhì)分解增加促進(jìn)肌少癥 骨骼肌中的蛋白質(zhì)降解是由各種激素和代謝刺激誘導(dǎo)，分解代謝通過UPS、自噬和凋亡3個(gè)途徑促進(jìn)蛋白質(zhì)降解，其中一些大蛋白被UPS降解，而線粒體和一些可溶性蛋白優(yōu)先被自噬降解。

1.2.1UPS途徑促進(jìn)蛋白質(zhì)降解 UPS是蛋白質(zhì)降解的主要機(jī)制，通過刺激肌肉萎縮中肌肉無名指1(MuRF1)和肌生成素結(jié)合F盒蛋白(myogenin-engaged F-box protein，MAFbx)的表達(dá)誘導(dǎo)蛋白質(zhì)降解，其中MuRF1是一種肌肉特異性泛素E3連接酶，在與骨骼肌萎縮相關(guān)的臨床條件下被激活，MURF1已在一些肌萎縮模型中得到證實(shí)[6]。在CHF患者的骨骼肌中有UPS的過度表達(dá)，Adams等[7]研究表明UPS的激活和隨后的蛋白質(zhì)降解是CHF患者肌肉萎縮的主要決定因素，這促進(jìn)了肌少癥的發(fā)生發(fā)展。UPS的蛋白質(zhì)降解過程主要由p38絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路和核因子κB (NF-κB) 兩個(gè)通路激活[8]。MAPK p38負(fù)責(zé)激活肌肉特異性E3連接酶MuRF-1和MAFbx的表達(dá)。氧化應(yīng)激或炎癥因子也可以通過誘導(dǎo)NF-κB通路激活MuRF-1和MAFbx的表達(dá)。這些途徑激活是CHF合并肌少癥患者肌肉萎縮的關(guān)鍵步驟。

1.2.2自噬途徑促進(jìn)蛋白質(zhì)降解 自噬存在于所有真核細(xì)胞中，代表著一種分解代謝過程，是一種保守的細(xì)胞保護(hù)機(jī)制，受損的細(xì)胞成分可通過溶酶體降解轉(zhuǎn)化，這一過程涉及通過自噬小體和溶酶體消化的結(jié)合來大量降解細(xì)胞質(zhì)成分以達(dá)到對細(xì)胞的保護(hù)。自噬在CHF中發(fā)揮重要作用，自噬溶酶體通路的功能受損導(dǎo)致機(jī)體蛋白質(zhì)不足，是人類CHF的致病因素之一。Cho等[9]的研究結(jié)果報(bào)道，在HF動(dòng)物模型中可以觀察到骨骼肌自噬受損，這進(jìn)一步引起了骨骼肌損傷和變性，促進(jìn)了肌少癥的形成。自噬過度或者減少均與肌少癥相關(guān)，GSK-3α是細(xì)胞內(nèi)骨骼肌自噬的顯著調(diào)節(jié)劑，在生理?xiàng)l件下，特別是在年輕肌肉中，GSK-3α通過增強(qiáng)TSC2來調(diào)節(jié)mTORC1活性，從而抑制mTORC1，促進(jìn)Atg12、Bnip3、LC3等自噬蛋白的合成；然而，肌少癥中，較低的GSK-3α水平對TSC2的激活減弱，因此mTORC1超激活，從而抑制自噬依賴的蛋白降解[10]。因此，平衡的結(jié)構(gòu)性自噬活性對CHF患者中肌細(xì)胞活力和預(yù)防肌減少癥的發(fā)展至關(guān)重要，適當(dāng)調(diào)節(jié)自噬信號傳導(dǎo)可以維持CHF患者的骨骼肌質(zhì)量和數(shù)量。

1.2.3凋亡通路激活促進(jìn)蛋白質(zhì)降解 凋亡通路的激活已被發(fā)現(xiàn)與肌肉萎縮有關(guān)，對凋亡通路的抑制可達(dá)到預(yù)防肌少癥的作用。Liao等[11]發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)和白藜蘆醇聯(lián)合治療可以激活A(yù)MPK/Sirt1的抗凋亡信號通路，降低乙?；痯53的表達(dá)并增加Bcl-2/Bas的表達(dá)率，抑制肌細(xì)胞凋亡從而改善肌肉質(zhì)量預(yù)防肌肉減少癥。一種被稱為“肌核凋亡”的凋亡樣過程可加速消除在骨骼肌中肌核，這是一種與肌肉減少癥有關(guān)的機(jī)制。鑒于心肌細(xì)胞的多核性質(zhì)，細(xì)胞凋亡表現(xiàn)出獨(dú)有的特征，凋亡途徑導(dǎo)致肌肉纖維萎縮而不會(huì)導(dǎo)致其他細(xì)胞的死亡。Filippatos等[12]表明與相同年齡的健康人相比，CHF患者的肌肉中也發(fā)現(xiàn)了更高頻率的肌核凋亡,說明CHF通過增加肌核的凋亡促進(jìn)了肌少癥的病程進(jìn)展。

2 CHF通過激素水平紊亂促進(jìn)肌少癥

CHF和肌少癥患者體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)相同種類的激素水平紊亂，這提示激素的改變可促進(jìn)CHF患者中肌少癥的發(fā)生發(fā)展。

2.1CHF通過胰島素樣生長因子-1缺乏促進(jìn)肌少癥進(jìn)展 下丘腦GH-IGF-1軸是一個(gè)重要的人體內(nèi)分泌代謝軸，貫穿了人類的一生對生長發(fā)育的調(diào)控，生長激素(growth hormone,GH)和胰島素樣生長因子-1(insulin like growth factor-1,IGF-1)水平的降低與肌肉質(zhì)量和功能的減少有關(guān)，GH可以促進(jìn)肌肉前體細(xì)胞與肌管的融合，IGF-1是骨骼和肌肉生長的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，二者的缺乏最終導(dǎo)致肌肉減少癥的發(fā)生[4]。IGF-1缺乏癥是CHF患者中最常見的荷爾蒙缺乏癥之一，在早期HF合并肌少癥患者中觀察到IGF-1缺乏癥。一項(xiàng)回顧性觀察研究[13]表明HF患者血漿中的人胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1(insulin-like growth factor-binding protein-1,IGFBP-1)和IGFBP-1 / IGF-1比值與健康人相比，顯著降低。IGF-1是骨骼肌中主要的合成代謝信號，IGF-1主要通過激活PI3K- Akt-mTOR通路控制蛋白質(zhì)合成和氧化代謝，以影響肌肉生理學(xué)[4]。PI3K-Akt-mTOR通路的激活可以磷酸化失活O型叉頭盒(FOXO)轉(zhuǎn)錄因子來阻止骨骼肌中的蛋白降解，該機(jī)制在細(xì)胞周期調(diào)控、凋亡和代謝中起著至關(guān)重要的作用[4]。FOXO轉(zhuǎn)錄因子在磷酸化后無法進(jìn)入細(xì)胞核，從而阻止了蛋白水解相關(guān)基因的上調(diào)，如E3連接酶肌肉環(huán)指蛋白1 (MuRF-1)和肌肉萎縮F-Box (MAFbx)[4]。因此，IGF-1促進(jìn)蛋白合成并且抑制蛋白降解。除此之外，骨骼肌IGF-1基因可以被切割以產(chǎn)生三種IGF-1亞型，IGF-1Ea，IGF-1Eb和IGF-1Ec，其中IGF-1Ec也稱為機(jī)械生長因子(MGF)。當(dāng)骨骼肌細(xì)胞受到外部因素的刺激或損傷時(shí)，MGF表達(dá)升高，這是激活骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞(satellite cell,SC)以啟動(dòng)骨骼肌細(xì)胞修復(fù)并促進(jìn)其增殖的主要因素[14]。CHF患者中IGF-1水平降低通過這些機(jī)制進(jìn)一步加劇了肌少癥的癥狀，促進(jìn)肌少癥的發(fā)生。

2.2CHF通過睪酮缺乏促進(jìn)肌少癥 睪酮水平降低是CHF患者的常見現(xiàn)象,不僅影響CHF的預(yù)后而且也造成了CHF患者骨骼肌功能的下降。Yoshihisa等[15]證明在男性CHF患者中，血清睪酮降低與心肌損傷、運(yùn)動(dòng)能力降低和死亡率較高有關(guān)。這表明睪酮水平的降低是造成運(yùn)動(dòng)能力降低的因素之一，睪酮降低可以改變外周血管阻力、增加心臟后負(fù)荷，引起肌肉質(zhì)量損失和功能損害。睪酮對骨骼肌的積極作用涉及多種分子機(jī)制。睪酮會(huì)增加鈉與中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體和L型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體2通道的結(jié)合，可以提高對細(xì)胞內(nèi)氨基酸的再利用率，激活PI3K-AKT-mTOR通路，增加蛋白質(zhì)合成，同時(shí)增加I型和Ⅱ型肌纖維以及每根肌纖維的肌核數(shù)量，促進(jìn)肌肉生長[16]。睪酮還可以直接激活Wnt信號通路中促進(jìn)干細(xì)胞更新的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子β-連環(huán)蛋白，增強(qiáng)成肌細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)中衛(wèi)星細(xì)胞的有絲分裂活性，這同樣是肥大的肌肉纖維中加入新肌核的主要來源[17]。Pronsato等[18]最近研究表明睪酮也可以通過誘導(dǎo)小鼠C2C12骨骼肌細(xì)胞中線粒體基因表達(dá)的上調(diào)，誘導(dǎo)核呼吸因子1和2(Nrf-1和Nrf-2)，線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(Tfam)和B2(TFB2M)以及視萎縮1(OPA1)的表達(dá)，改善肌肉線粒體的生物發(fā)生和功能，最終對骨骼肌細(xì)胞產(chǎn)生有益作用。除此之外，睪酮還可以通過抑制凋亡通路的激活促進(jìn)肌肉的生長。睪酮可以通過激活p53和FoxO3a轉(zhuǎn)錄因子抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)C2C12肌肉細(xì)胞凋亡[19]?？傊?，睪酮可以通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)CHF患者中骨骼肌的生長，這提示睪酮的補(bǔ)充治療具有重要的意義,目前大量的臨床相關(guān)試驗(yàn)也正在投入研究。

2.3CHF通過生長激素釋放肽缺乏促進(jìn)肌少癥進(jìn)展 生長激素釋放肽(ghrelin)是一種主要在胃底區(qū)域產(chǎn)生的多肽，具有調(diào)節(jié)食欲、促進(jìn)食物攝入和釋放GH多種作用，ghrelin通過一氧化氮依賴機(jī)制激活下丘腦中的生長激素釋放激素發(fā)揮作用[20]。老年ghrelin水平的降低與肌少癥的發(fā)生有關(guān)。與此同時(shí)，在心血管疾病的治療中，ghrelin也發(fā)揮一定的作用。Yuan等[21]研究發(fā)現(xiàn)ghrelin可以調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活動(dòng)和高血壓癥狀、增強(qiáng)血管活動(dòng)和血管生成、抑制心律失常、減少HF發(fā)生、抑制心肌梗死后心臟重塑。除此之外，Barazzoni等[22]通過對大鼠的持續(xù)外周?；痝hrelin治療和保留食物攝入，發(fā)現(xiàn)外周?；痝hrelin治療可以減輕 CHF 誘導(dǎo)的組織特異性骨骼肌線粒體功能障礙、炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗。因此，ghrelin是CHF相關(guān)肌肉分解代謝改變的潛在治療方法，對患者的預(yù)后具有潛在的積極影響，這同時(shí)也表明ghrelin可能通過線粒體功能障礙、炎癥、胰島素影響肌少癥的發(fā)展。

2.4CHF通過肌肉生長抑制素升高促進(jìn)肌少癥 肌肉生長抑制素(myostatin，MYO)，又稱生長分化因子8，是轉(zhuǎn)化生長因子β家族的一員。MYO是一種主要的肌肉萎縮的誘導(dǎo)劑，MYO基因不光在老年男性中的表達(dá)增加，在CHF患者中也顯著上調(diào)。Meloux等[23]發(fā)現(xiàn)，在急性心肌梗死患者中 MYO與肌鈣蛋白I峰值相關(guān)，這表示MYO反映了心肌損傷的程度。在CHF患者中，高表達(dá)MYO通過多種機(jī)制促進(jìn)肌少癥的進(jìn)展。首先MYO誘導(dǎo)激活素二型受體(ActRIIA/B)磷酸化，激活轉(zhuǎn)錄因子SMAD2和SMAD3，通過激活SMAD轉(zhuǎn)錄因子，MYO下調(diào)參與肌源性分化的基因如MyoD、myogenin和myf5，抑制肌肉SC的激活從而損害肌肉再生能力[24]。另外，SMAD2和SMAD3的激活也會(huì)誘導(dǎo)MuRF-1和MAFbx的表達(dá)促進(jìn)蛋白降解。除此之外，MYO被認(rèn)為是肌管中產(chǎn)生活性氧(Reactive Oxygen Species，ROS)的有效誘導(dǎo)劑，可激活機(jī)體的炎癥反應(yīng)并誘導(dǎo)骨骼肌的惡化。Sriram等[25]證明在衰老過程中增加的MYO通過刺激NF-κB信號通路誘導(dǎo)TNF-α的產(chǎn)生，從而損傷骨骼肌。MYO是促進(jìn)CHF患者肌少癥發(fā)生的重要因素，是目前CHF合并肌少癥研究熱點(diǎn)。

2.5CHF通過血管緊張素Ⅱ升高促進(jìn)肌少癥 CHF患者中持續(xù)交感神經(jīng)活動(dòng)導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)增加,最終增強(qiáng)醛固酮的分泌，促進(jìn)鹽和水的潴留，使CHF的進(jìn)展進(jìn)一步惡化。有文獻(xiàn)報(bào)道Ang Ⅱ也可加重HF患者肌少癥的進(jìn)展，Katano等[26]在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，AngII輸注可通過改變IGF-1信號、增加細(xì)胞凋亡以及過度激活UPS來誘導(dǎo)肌肉萎縮，而對腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制可以降低HF患者肌肉萎縮患病率。這表明可能通過靶向降低病理性升高的血漿腎素活性進(jìn)而對CHF患者產(chǎn)生有益的結(jié)果。一項(xiàng)研究表明，CHF患者血漿腎素活性降低至正常水平可通過改善心臟收縮功能，減少系統(tǒng)性水腫，惡病質(zhì)或者肌肉減少癥的發(fā)生來延緩CHF的進(jìn)展[27]。

3 CHF通過炎癥激活促進(jìn)肌少癥

炎癥因子對肌肉質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)能力產(chǎn)生重要作用。最近Tuttle等[28]在一項(xiàng)包含168篇文章的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，高水平的循環(huán)炎癥標(biāo)志物如C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細(xì)胞介素6 (interleukin 6,IL-6)和腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α,TNF-α)與握力和伸膝力顯著負(fù)相關(guān)，其中較高的CRP水平與社區(qū)人群中較低的肌肉質(zhì)量顯著相關(guān)。IL-10是一種抑制炎癥和免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子，2018年Rong等[29]進(jìn)行了一項(xiàng)橫斷面研究，并報(bào)告了老年肌少癥患者炎癥細(xì)胞因子IL-6、抗炎細(xì)胞因子IL-10和IL-6/IL-10比值增加46倍。在CHF患者中，炎癥反應(yīng)可引起骨骼肌蛋白水解和消耗過多，降低CHF患者的運(yùn)動(dòng)能力。Koshikawa等[30]發(fā)現(xiàn)CHF患者血液中升高的CRP、IL-6、腦鈉肽水平與骨骼肌肌肉蛋白水解呈正相關(guān)，這表明與CHF相關(guān)的炎癥狀態(tài)可能導(dǎo)致肌肉蛋白水解過多，造成骨骼肌的消耗促進(jìn)肌少癥的發(fā)展。這充分提示炎癥是CHF和肌少癥之間重要的一條共通機(jī)制。這些炎癥因子以多種方式在CHF患者中引起骨骼肌消耗。Wang等[31]發(fā)現(xiàn)在正常、健康和衰老動(dòng)物中，TNF-α的表達(dá)與衛(wèi)星細(xì)胞的數(shù)量以及肌細(xì)胞減少癥的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，系統(tǒng)性消融TNF-α可防止肌纖維表型的年齡相關(guān)變化和肌減少癥的發(fā)生。Yalcin等[32]在一項(xiàng)老年人群的研究中發(fā)現(xiàn),另一種抗炎因子IL-15信號的降低通過促進(jìn)TNF-α介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡進(jìn)一步導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量損失和肌肉功能下降。另外炎癥因子水平的升高進(jìn)一步激活了與炎癥相關(guān)的NF-κB信號通路引起蛋白質(zhì)的降解[33]，促進(jìn)肌少癥的發(fā)生。除此之外IL-10作為一種抗炎細(xì)胞因子，Rong等[29]發(fā)現(xiàn)它通過抑制人類單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能以及阻斷促炎細(xì)胞因子(包括IL-6)的產(chǎn)生減輕炎癥反應(yīng)，是預(yù)防老年人肌肉減少癥的有希望的治療候選藥物?？傊硌装Y反應(yīng)的激活，調(diào)控了細(xì)胞因子的釋放，其中促炎細(xì)胞因子水平的增高和抗炎因子的降低共同參與CHF患者的肌肉損失，最終炎癥導(dǎo)致CHF和肌少癥互相作用形成惡性循環(huán)，加速了疾病的惡化。

4 CHF通過氧化應(yīng)激促進(jìn)肌少癥

氧化應(yīng)激是由于ROS的產(chǎn)生與抗氧化防御之間的不平衡而發(fā)生的。ROS主要由線粒體產(chǎn)生，ROS的過量產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致線粒體功能和氧化能力降低，最終引起細(xì)胞發(fā)生一系列的病理變化。ROS的產(chǎn)生隨著年齡的增長而增加，而肌肉的酶清除系統(tǒng)隨著年齡的增長而下降，研究表明氧化損傷分子在肌肉收縮活動(dòng)中的積累可加速骨骼肌的退化。ROS可以通過限制mTOR機(jī)制的靶點(diǎn)磷酸化真核翻譯起始因子4e結(jié)合蛋白1(4E-BP1)的能力來加速蛋白水解和自噬，抑制蛋白合成[34]。CHF的特點(diǎn)是心肌氧化還原調(diào)節(jié)的變化，有文獻(xiàn)報(bào)道心臟的氧化應(yīng)激刺激會(huì)加重CHF患者的骨骼肌障礙[35]。據(jù)報(bào)道，黃嘌呤氧化酶(XO)是缺血組織中ROS過度產(chǎn)生的重要介質(zhì)，Hideo等[36]證明心肌梗死后急性期的XO抑制可以預(yù)防HF小鼠的骨骼肌異常和運(yùn)動(dòng)不耐受。這表明氧化應(yīng)激的適當(dāng)調(diào)節(jié)可能對HF中的肌肉萎縮產(chǎn)生積極作用，氧化應(yīng)激是導(dǎo)致CHF患者肌肉萎縮的重要信號分子，加速了肌少癥的發(fā)生。

5 CHF通過活動(dòng)量減少促進(jìn)肌少癥

活動(dòng)量不足可引起肌肉的萎縮，Santos等[37]的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，不太熱衷于運(yùn)動(dòng)的老年人表現(xiàn)出更高的肌少癥風(fēng)險(xiǎn)，活動(dòng)量不足可以減少機(jī)體代謝，導(dǎo)致減弱肌肉蛋白質(zhì)的合成。此外，長時(shí)間不活動(dòng)的老年人會(huì)導(dǎo)致胰島素敏感性降低和較高的炎性狀態(tài)，進(jìn)一步對肌肉內(nèi)穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生負(fù)面影響并且促進(jìn)肌肉分解代謝。CHF由于呼吸和運(yùn)動(dòng)的不耐受，導(dǎo)致缺乏運(yùn)動(dòng)和長時(shí)間臥床，從而導(dǎo)致肌肉損耗和功能障礙?？傮w而言，盡管CHF相關(guān)性肌少癥與體力活動(dòng)之間的關(guān)系仍未得到充分研究，但現(xiàn)有證據(jù)表明，充分的體力活動(dòng)可以預(yù)防CHF相關(guān)肌肉損失。運(yùn)動(dòng)可通過促進(jìn)衛(wèi)星細(xì)胞的增殖、線粒體和毛細(xì)血管密度產(chǎn)生的能量增加并且可以下調(diào)慢性炎癥和抑制骨骼肌細(xì)胞凋亡等多種機(jī)制影響肌肉的變化[38]。

6 CHF通過胰島素抵抗促進(jìn)肌少癥

胰島素抵抗可導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。研究表明，在老年大鼠中肌肉質(zhì)量的增加會(huì)提高骨骼肌葡萄糖攝取，并提高胰島素敏感性[39]。同時(shí)，胰島素抵抗也是CHF發(fā)生的因素之一。Wamil等[40]的研究表明胰島素抵抗患者與胰島素敏感的患者相比，更容易發(fā)生CHF或死亡,這說明胰島素抵抗可加重CHF。這是由于胰島素抵抗時(shí)可通過抑制PI3K-Akt-mTOR通路信號抑制肌肉的增長[4]，除了PI3K-AKT通路的抑制外，胰島素抵抗后肌力也會(huì)因線粒體功能下降而降低并且觸發(fā)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和肌纖維死亡。過氧化物酶體增殖體激活受體γ協(xié)同激活因子-1α(PGC1-α)是線粒體生物發(fā)生和呼吸的主要調(diào)節(jié)因子，是核編碼線粒體基因(nuclear-encoded mitochondrial genes,NEMGs)的主要調(diào)節(jié)分子，它通過調(diào)控線粒體自噬改變和細(xì)胞色素C氧化酶的活性發(fā)揮作用。研究表明，胰島素敏感性的降低以及Akt和mTOR表達(dá)的降低可通過PGC-1α信號通路的降低導(dǎo)致線粒體功能的損傷，受損線粒體的積累已被證明會(huì)觸發(fā)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和肌纖維死亡[41]。除此之外，胰島素抵抗還可以通過肌肉中葡萄糖的代謝紊亂引發(fā)肌肉質(zhì)量降低。Consitt等[42]最近的研究表明肌肉胰島素抵抗導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)從細(xì)胞內(nèi)GLUT4儲(chǔ)存囊泡向質(zhì)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)減少，導(dǎo)致肌肉葡萄糖利用率降低。總之，在心臟和骨骼肌的肌肉細(xì)胞中葡萄糖代謝的破壞造成的能量穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致CHF癥狀更加嚴(yán)重，胰島素抵抗會(huì)同時(shí)危害CHF和肌少癥。當(dāng)身體發(fā)生胰島素抵抗時(shí)，體內(nèi)的胰島素分泌減少，葡萄糖穩(wěn)態(tài)被破壞導(dǎo)致葡萄糖利用障礙，而肌肉是人體吸收和利用葡萄糖的重要器官，使其對肌肉的能量供應(yīng)顯著減少從而導(dǎo)致骨骼肌含量下降和肌肉減少癥。

7 CHF通過線粒體功能障礙促進(jìn)肌少癥進(jìn)展

線粒體是細(xì)胞能量代謝的主要調(diào)節(jié)器，骨骼肌的代謝紊亂與線粒體功能障礙有關(guān)。最近的一項(xiàng)研究比較了年輕人和老年人的線粒體呼吸能力，發(fā)現(xiàn)線粒體呼吸能力和耦合控制能力隨著年齡的增長而下降[43]。線粒體功能障礙是胰島素抵抗和CHF發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵因素，最近的研究顯示在CHF患者中發(fā)現(xiàn)骨骼肌線粒體的含量和耦合效率降低、電子傳遞鏈活性受損、線粒體膜電位降低、ETC復(fù)合物活性受損以及線粒體生物發(fā)生異常導(dǎo)致ATP合成減少和心臟重塑[44]。這些研究表明線粒體功能障礙是骨骼肌萎縮的基本特征，而CHF患者可能會(huì)通過線粒體障礙的惡化進(jìn)一步導(dǎo)致肌少癥的進(jìn)展。因此，線粒體質(zhì)量控制對于維持骨骼肌的正常功能至關(guān)重要，可用作改善骨骼肌功能的治療靶點(diǎn)，其中AMPK/PGC-1α信號通路通過對線粒體的調(diào)控對肌肉發(fā)揮重要作用。Liang等[45]表明終身有氧運(yùn)動(dòng)可以通過AMPK/PGC-1α信號通路挽救自噬/線粒體的異常功能狀態(tài)、刺激線粒體生物發(fā)生、優(yōu)化線粒體動(dòng)力學(xué)最終抑制老年小鼠骨骼肌質(zhì)量的下降。所以有氧運(yùn)動(dòng)可以通過AMPK/PGC-1α信號通路活性改善能量代謝、挽救自噬不足、抑制過度凋亡和蛋白質(zhì)泛素化，最終修復(fù)功能失調(diào)的線粒體、強(qiáng)化線粒體質(zhì)量控制，改善肌原纖維的超微結(jié)構(gòu)從而防止或延緩骨骼肌萎縮。

CHF與肌少癥共存是一個(gè)常見的現(xiàn)象，肌少癥作為一種老年性慢性疾病，仍常常被人們視為一種正常的衰老現(xiàn)象而忽視，所以需要提高對它的認(rèn)識和重視程度。相對于肌少癥，CHF的研究雖已有數(shù)百年的歷史，但它仍然是心血管領(lǐng)域難以攻克的難題。二者病理生理學(xué)機(jī)制十分復(fù)雜，現(xiàn)有證據(jù)表明，他們之間存在共同的途徑，通過以上綜述筆者發(fā)現(xiàn)HF和肌少癥通過調(diào)控蛋白質(zhì)代謝、激素水平、炎癥、氧化應(yīng)激、活動(dòng)量減少、胰島素抵抗、線粒體功能障礙這些共同的發(fā)病途徑互相作用，促使病情加重。在分子水平上PI3K/Akt/mTOR信號通路控制骨骼肌質(zhì)量的合成代謝和分解代謝信號，是骨骼肌肌肉質(zhì)量和功能的重要調(diào)控機(jī)制。本綜述可為CHF合并肌少癥的發(fā)病機(jī)制研究提供思路，并為將來兩種疾病的共同治療提出有益的啟發(fā)。