鄭行健，冉 雪，任梓月，戴遲兵

1.三峽大學(xué) 湖北 宜昌 443002； 2.三峽大學(xué)附屬仁和醫(yī)院，湖北 宜昌 443002

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是常見的功能性胃腸道疾病之一，是臨床常見的一種以腹痛或腹部不適伴排便習(xí)慣發(fā)生改變?yōu)樘卣鞯囊环N功能性胃腸道疾病[1]。目前臨床中的診斷依然沿用羅馬標(biāo)準(zhǔn)，但生物標(biāo)志物可能為IBS的診斷、預(yù)后和治療提供參考依據(jù)[2]。

到目前為止，IBS的發(fā)病機(jī)制以及病理生理尚未完全破譯。IBS的發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為是多因素作用的結(jié)果。其中所涉及的機(jī)制包括：精神因素[3]、胃腸動(dòng)力改變、內(nèi)臟超敏[4]、腸道菌群改變[5]、遺傳和環(huán)境因素之間的相互作用等。按照羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)IBS根據(jù)主要的排便習(xí)慣分為4個(gè)亞型：便密型IBS(constipation-predominant，IBS-C)、腹瀉型IBS(diarrhea-predominant，IBS-D)、混合型IBS(IBS with mixed bowel habits，IBS-M)、未分類型IBS(unspecified IBS，IBS-U)[6]。眾所周知，目前IBS是根據(jù)羅馬標(biāo)準(zhǔn)的臨床癥狀來進(jìn)行診斷的[7]，以癥狀標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，不是排除診斷，也沒有特定的診斷試驗(yàn)。但各種生物學(xué)標(biāo)志物的也正在研究之中。一個(gè)理想的生物學(xué)標(biāo)志物具有特異性強(qiáng)、使用方便、重復(fù)性好，患者負(fù)擔(dān)得起等特點(diǎn)，而且可以減少結(jié)腸鏡檢查的使用[8]。本文的目的是對各種IBS的生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行回顧性研究，并批判性分析其診斷價(jià)值。

1 血清生物標(biāo)志物與IBS的關(guān)系

1.1 平均血小板體積、紅細(xì)胞分布寬度與IBS的關(guān)系

血小板在體內(nèi)的平衡和組織修復(fù)中起作用?；罨难“鍏⑴c各種疾病的炎性反應(yīng)過程。平均血小板體積(mean platelet volume,MPV)、C實(shí)際紅細(xì)胞分布寬度(C real blood cell distribution width,RDW)為血小板功能的標(biāo)志，MPV反映了骨髓的生成率和血小板的激活。MPV大小的變化，有助于鑒別血小板減少的原因，一般情況下，周圍血小板破壞增多致血小板減少者M(jìn)PV增高，骨髓病變使血小板減少者M(jìn)PV降低[9]。MPV還沒有在功能性胃腸疾病中被研究過。RDW為一種反映人體紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的數(shù)學(xué)參數(shù)，常以所測得紅細(xì)胞體積大小的變異系數(shù)來表示。是反映紅細(xì)胞大小不等的客觀指標(biāo)。大多IBS患者要經(jīng)過結(jié)腸鏡檢查和病理活檢后，才能診斷為IBS。因此，MPV、RDW作為血常規(guī)中的指標(biāo)，具有檢測方便，便宜的特點(diǎn)，研究其作為診斷IBS的生物標(biāo)志物的可能性是有臨床意義的。

一項(xiàng)對伊朗50例IBS患者，50名健康參與者和50例性別和年齡匹配的IBS患者作為研究對象顯示，與健康對照組相比，IBS 患者的 RDW 較高且 MPV 較低。其實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明MPV、RDW可能作為區(qū)分 IBS 患者和健康個(gè)體的有用的血清生物標(biāo)志物[8]。另一項(xiàng)土耳其的研究包括40例IBS患者和44名健康對照組，進(jìn)一步評估了IBS患者和對照組的多種細(xì)胞因子。IBS患者組與對照組相比，IBS 患者的 RDW和 MPV均增加。RDW和MPV的這種增加與 IBS 的類型無關(guān)[10]。這些研究顯示RDW、MPV和IBS存在很強(qiáng)的相關(guān)性。雖然RDW、MPV與IBS的關(guān)系仍然需要進(jìn)一步的研究，但是RDW、MPV作為診斷IBS的生物標(biāo)志物非常具有研究價(jià)值。

1.2 中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值與IBS的關(guān)系

中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞(neutrophil/lymphoeyte ration,NLR)是炎性反應(yīng)的一個(gè)簡單而準(zhǔn)確的指標(biāo)。也是血常規(guī)中的一個(gè)指標(biāo)，其檢測簡單，便宜。有作為IBS診斷生物標(biāo)志物的可能性。

對土耳其的107例IBS-C 患者和健康對照組106名對比分析來探討NLR與IBS的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)IBS-C患者與健康對照組相比，外周血NLR比率略有升高。盡管IBS-C患者外周血白細(xì)胞比率正常，但NLR作為炎性反應(yīng)的精確指標(biāo)卻出現(xiàn)了升高，這表明IBS患者可能存在著亞臨床黏膜炎性反應(yīng)[10]。這樣也是第一項(xiàng)針對IBS患者與NLR的研究。一項(xiàng)對41例診斷為炎性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)的犬和健康犬的對照組對比研究，發(fā)現(xiàn)與健康犬組相比，IBD犬組的NLR值更高，NLR與總蛋白、白蛋白、膽固醇呈負(fù)相關(guān)，與犬慢性腸病臨床活動(dòng)指數(shù)呈正相關(guān)[11]。與人類IBD患者一樣，NLR可作為炎性反應(yīng)標(biāo)志物，提供有關(guān)疾病嚴(yán)重程度的進(jìn)一步信息，并可用于預(yù)測IBD。綜上所述，IBS患者、IBD患者相較于健康人群NLR會有升高，故有作為IBS診斷指標(biāo)的研究價(jià)值。

1.3 超敏C反應(yīng)蛋白與IBS的關(guān)系

超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reative protein,HS-CRP)是血漿中的一種C反應(yīng)蛋白，又稱為高敏C反應(yīng)蛋白。HS-CRP的臨床指導(dǎo)作用主要表現(xiàn)在對心血管疾病，新生兒細(xì)菌感染，腎移植等方面。HS-CRP是由肝臟合成的一種全身性炎性反應(yīng)急性期的非特異性標(biāo)志物, 如果出現(xiàn)含量偏高的情況，一般說明有急性炎性反應(yīng)感染類疾病發(fā)生。大量研究顯示IBS患者的HS-CRP會增高，有預(yù)測診斷IBS的價(jià)值。

對以色列的88 例 IBS 患者和健康對照組(HC)104名對比分析研究顯示，IBS患者HS-CRP水平高于HC，但仍在正常實(shí)驗(yàn)室范圍內(nèi)。IBS-D患者和病情嚴(yán)重程度較重的患者HS-CRP水平最高。以1.08 mg/L為臨界值，鑒別IBS與HC的敏感性為60.2%，特異性為68%[12]。以揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院及江蘇省蘇北人民醫(yī)院就診的IBS患者177例及同時(shí)期體檢的正常對照174名作為研究對象，結(jié)果顯示，與健康對照相比, IBS患者血清TNF-α、HS-CRP水平均顯著增高，IBS-D組血清TNF-α和HS-CRP水平較其他亞型顯著增高，并且IBS-D組血清HS-CRP水平與TNF-α水平呈顯著正相關(guān)[13]。這表明IBS患者的HS-CRP相較于健康人群會升高，而且HS-CRP水平與IBS癥狀嚴(yán)重程度輕度相關(guān)。所以，將HS-CRP用于作為IBS診斷的生物標(biāo)志物，甚至用于診斷IBS的嚴(yán)重程度和作為IBS分型的依據(jù)是可行的。

1.4 C反應(yīng)蛋白、消退素D1與IBS的關(guān)系

消退素 D1(resolvin D1,RvD1)是一種具有抗感染作用的多不飽和脂肪酸衍生物，在機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)的情況下，RvD1具有抗炎和促進(jìn)炎性反應(yīng)消退的雙重作用。在身體沒有外來因素的干擾下，體內(nèi)會有一定濃度的RvD1。RvD1會參與炎性反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展和消退過程，此過程內(nèi)源性的RvD1會降低，直到炎性反應(yīng)消退才恢復(fù)至正常水平，但RvD1對于結(jié)腸炎的作用尚不清楚[14]。CRP是機(jī)體受到微生物入侵或組織損傷等炎性刺激時(shí)肝細(xì)胞合成的急性相蛋白。CRP是機(jī)體炎性反應(yīng)狀態(tài)較靈敏的標(biāo)志物，是機(jī)體非特異性免疫機(jī)制的一部分。CRP可以引發(fā)對侵入細(xì)胞的免疫調(diào)理作用和吞噬作用，而表現(xiàn)炎性反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)IBS患者CRP水平較正常人高[15]。因此這兩種生物標(biāo)志物能否加入IBS的診斷標(biāo)準(zhǔn)是值得研究的。

一項(xiàng)土耳其的研究包括55例IBS-C患者和36名健康對照顯示，IBS-C患者的CRP水平高于健康對照組，而RvD1水平低于健康對照組。RvD1和CRP濃度均可預(yù)測IBS-C的存在。而且，RvD1濃度隨著腹痛嚴(yán)重程度的增加而降低[16]。對中國佛山市IBS患者104例,健康對照120人的研究顯示現(xiàn)IBS患者CRP水平顯著高于對照人群，IBS患者體內(nèi)存在較高的炎性水平。將Hp感染者分為IBS組和對照組比較，IBS組CRP水平顯著高于對照組[15]。也說明除HP感染外，IBS患者炎性水平高于一般人群。

綜上所述，IBS患者的兩個(gè)炎性指標(biāo)RvD1、CRP均高于正常人群，且RvD1與IBS患者腹痛嚴(yán)重程度相關(guān)，所以將這兩種生物標(biāo)志物作為IBS的診斷指標(biāo)是具有研究價(jià)值的。

1.5 白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8、腫瘤壞死因子與IBS的關(guān)系

促炎細(xì)胞因子由Th1細(xì)胞、CD4+細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞分泌，包括多種白細(xì)胞介素(IL)：IL-1、IL-2、IL-12、IL-17、 IL-18，還有γ干擾素(interferon gamma，IFN-γ)和腫瘤壞死因子-α(tumor recrosis factor-α,TNF-α)。其中關(guān)鍵的促炎細(xì)胞因子是IL-1、IL-6和TNF-α[17]。促炎細(xì)胞因子對協(xié)調(diào)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)至關(guān)重要，并在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用。在IBS患者中，這些促炎細(xì)胞因子的水平會發(fā)生變化[18]，因此IL-6、IL-8、TNF-α有可能作為輔助診斷IBS的生物標(biāo)志物。

有一項(xiàng)納入了74例IBS患者和75名性別和年齡匹配的健康對照的研究顯示：將患者分為IBS-D 34例、IBS-C 29例、IBS-M 11例。IBS組的細(xì)胞因子IL-6、IL-8、TNF-α明顯高于對照組。不同IBS亞型的血清細(xì)胞因子水平無差異[19]。這證明IL-6、IL-8、TNF-α這些細(xì)胞因子作為免疫介質(zhì)在IBS的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。對美國246例IBS患者和21名健康受試者(HS)患者的研究顯示， IBS患者的血清 IL-1β、IL-6、IL-8、TNF和IL-10水平高于HS；但是血清細(xì)胞因子譜不能區(qū)分健康受試者和患者。此外，細(xì)胞因子水平與患者的癥狀無關(guān)[20]。另有一項(xiàng)對希臘的IBS和IBD患者以及健康對照的研究顯示，IBD患者TNF-α和 IL-1β的強(qiáng)度低于IBS患者或?qū)φ战M，而IL-6與兩組相比顯著增加。在IBS患者中，與IBD患者或?qū)φ障啾龋琓NF-α增加，而IL-6和IL-1β與對照相似。在IBS 亞組中，TNF-α在IBS-D患者和IBS-C患者中較低。IBS亞組之間關(guān)于 IL-6 和 IL-1β 的差異不顯著[18]。這表明IL-6似乎是IBD患者最重要的促炎細(xì)胞因子，而TNF-α可能在IBS發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮更重要的作用。故綜上所述，IBS患者的IL-6、IL-8、TNF-α相較于健康人群會升高，具有作為IBS診斷指標(biāo)的研究價(jià)值。

2 糞便生物標(biāo)志物與IBS的關(guān)系

糞鈣衛(wèi)蛋白(fecal calprotectin, FCP)、糞便乳鐵蛋白(fecal lactoferrin,LF)都是來源于中性粒細(xì)胞的蛋白質(zhì)，當(dāng)胃腸道存在炎性反應(yīng)時(shí)，糞便中的FCP、LF水平均會升高[21]。FCP是一種分子質(zhì)量為36 ku的鈣鋅結(jié)合蛋白，占中性粒細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)蛋白質(zhì)含量的60%以上，同樣存在于單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中。當(dāng)發(fā)生腸道炎性反應(yīng)時(shí)，中性粒細(xì)胞不斷遷移至腸黏膜，并釋放大量FCP進(jìn)入腸道隨糞便排出。FCP可以在身體多處部位被檢測到，如血漿、尿液、糞便、腦脊液、唾液和滑膜液中。FCP易從糞便中獲得，且易于保存。LF是動(dòng)物初乳中的天然蛋白質(zhì)，是一種多功能蛋白質(zhì)，具有廣譜抗菌，抗病毒感染作用，是一種與鐵結(jié)合的具有免疫保護(hù)功能的糖蛋白。

由于檢測糞便FCP及LF采樣方便、無創(chuàng)、操作簡單、安全可靠。因此可以作為新型的生物標(biāo)志物，有作為診斷IBS的特異性炎性反應(yīng)指標(biāo)的可能性。有用血液和糞便生物標(biāo)志物來檢測IBS、IBD患者的研究發(fā)現(xiàn)FCP和LF是結(jié)腸炎的預(yù)測因子，可以考慮將其作為IBS-D癥狀患者的標(biāo)準(zhǔn)檢測，而且LF和FCP在診斷準(zhǔn)確性上都優(yōu)于血清C反應(yīng)肽(CRP)，但FCP的對IBS的診斷準(zhǔn)確性比LF強(qiáng)[22]。對從武漢的醫(yī)院招募的診斷為IBD或胃腸道癥狀提示IBD或IBS的患者和26名健康對照組(HC)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)對于區(qū)分IBD和IBS，BAFF≥227.3 pg/mL時(shí)產(chǎn)生84%的敏感性、100%的特異性、100%陽性預(yù)測值(PPV)和 64% 陰性預(yù)測值 (NPV)，而FCP≥50 μg/g時(shí)產(chǎn)生76 %靈敏度、93%特異性、97% PPV和53% NPV。與FCP相比，糞便BAFF水平與內(nèi)窺鏡炎性反應(yīng)評分顯示出更強(qiáng)的相關(guān)性[23]。還有一項(xiàng)對于使用糞便和血液檢測評估IBS患者的診斷檢測準(zhǔn)確性研究，研究發(fā)現(xiàn)對于鑒別器質(zhì)性和功能性腹瀉，其敏感性和特異性分別為紅細(xì)胞沉降率0.54～0.78和0.46～0.95，C反應(yīng)蛋白0.73和0.78。在糞便檢測中，F(xiàn)CP在50～60 mg/g(合并靈敏度0.81；95%可信區(qū)間0.75～0.86；合并特異度0.87；95%可信區(qū)間0.78～0.92)和LF在4.0～7.25 mg/g(合并靈敏度0.79；95%可信區(qū)間0.73～0.84；合并特異度0.93；95%可信區(qū)間0.63～0.99)范圍內(nèi)的假陰性結(jié)果比例最低。證據(jù)具有中等的確定性[24]。目前研究的證據(jù)表明，F(xiàn)CP和LF可作為結(jié)腸炎的預(yù)測因子，可用于鑒別器質(zhì)性和功能性腹瀉，故對診斷IBS也是十分具有研究價(jià)值的，可能在IBS的診斷工作中發(fā)揮作用。

3 問題與展望

近年的研究認(rèn)為IBS的發(fā)生發(fā)展會伴隨多種生物標(biāo)志物的變化，這些生物標(biāo)志物有血清生物標(biāo)志物，糞便生物標(biāo)志物等，都為IBS的診斷提供了新的臨床思路。但是到目前為止的各種研究，沒有研究中的生物標(biāo)志物被證明是診斷IBS的準(zhǔn)確指標(biāo)，且研究中存在規(guī)模小，參與研究的人群太少的局限性。但是與IBS相關(guān)的生物標(biāo)志物的研究是十分具有前景的，隨著進(jìn)一步的研究，有望在IBS的診斷標(biāo)準(zhǔn)之中加入生物標(biāo)志物，其中血清生物標(biāo)志物更有望應(yīng)用于臨床中，建立對IBS的預(yù)測模型。這些生物標(biāo)志物能夠用于IBS的診斷和排除診斷，使IBS的診斷更加準(zhǔn)確和快捷。