姚文壯,張涵云,呂潔萍

0 引言

老年患者器官功能衰弱,且常伴復(fù)雜的合并癥,給麻醉管理帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。合理的麻醉藥物選擇對(duì)于保障圍術(shù)期安全、提高麻醉質(zhì)量、加速患者預(yù)后意義重大。目前,圍術(shù)期常用的鎮(zhèn)靜藥物雖然已被證明在不同的患者群體和臨床條件中能夠有效地誘導(dǎo)和維持鎮(zhèn)靜催眠,但是都存在各自特異的不良反應(yīng)。咪達(dá)唑侖長(zhǎng)時(shí)間使用有蓄積效應(yīng),出現(xiàn)呼吸抑制和蘇醒延遲;依托咪酯容易出現(xiàn)肌肉震顫和注射痛,長(zhǎng)時(shí)間使用會(huì)抑制腎上腺皮質(zhì)功能;丙泊酚有顯著的呼吸循環(huán)抑制;右美托咪定可引起低血壓和心動(dòng)過(guò)緩[1]。尋找更加理想的替代藥物一直是麻醉學(xué)研究的熱點(diǎn),瑞馬唑侖是一種新型的超短效γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)受體激動(dòng)劑,具有清除率高、不依賴肝腎代謝、對(duì)呼吸循環(huán)系統(tǒng)抑制作用小、無(wú)注射痛等優(yōu)點(diǎn),能夠?yàn)槔夏昊颊咛峁┝己玫逆?zhèn)靜效果。本文針對(duì)瑞馬唑侖的作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),及其在老年患者的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 瑞馬唑侖的作用機(jī)制

雖然全身麻醉是醫(yī)學(xué)史上的一項(xiàng)革命性成就,但麻醉藥物的作用機(jī)制尚未明確。研究者普遍認(rèn)為,靜脈麻醉藥通過(guò)增強(qiáng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)(尤其是GABA)、減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì),抑制意識(shí)和覺(jué)醒所需的特定神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng),從而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特定區(qū)域產(chǎn)生抑制[2]。瑞馬唑侖可增強(qiáng)含γ亞基的GABAA受體活性,通過(guò)開(kāi)放氯離子通道、增加氯離子內(nèi)流,增加細(xì)胞膜內(nèi)電位,使神經(jīng)細(xì)胞膜超極化,降低神經(jīng)元興奮性,進(jìn)而引起機(jī)體活動(dòng)減少、鎮(zhèn)靜、遺忘等[3-4]。

2 瑞馬唑侖的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、雙盲的Ⅰ期臨床研究表明,瑞馬唑侖的藥代動(dòng)力學(xué)呈一級(jí)線性,清除率與體重?zé)o明顯相關(guān),其時(shí)-量相關(guān)半衰期(CSHT)不受輸注時(shí)間的影響[5],因此,其長(zhǎng)時(shí)間和大劑量使用不易發(fā)生藥物蓄積。恒速輸注3 h后,瑞馬唑侖的CSHT約為7.5 min[6],與丙泊酚相似。瑞馬唑侖不依賴細(xì)胞P450酶代謝,而是通過(guò)非特異性酯酶[主要是羧酸酯酶1A(CES1A)]迅速水解為一種非活性的羧酸物質(zhì)(CNS7054),CNS7054與GABAA受體的結(jié)合親和力降低為原來(lái)的1/300～1/400[7]。瑞馬唑侖這種類似于瑞芬太尼的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)使其能夠安全有效地用于麻醉維持及ICU持續(xù)鎮(zhèn)靜。有研究顯示,老年患者(中位年齡66歲)和年輕患者(中位年齡21歲)之間的瑞馬唑侖藥代動(dòng)力學(xué)特性無(wú)顯著差異[8],且瑞馬唑侖最大血藥濃度(Cmax)不受肝腎損害的影響,無(wú)需調(diào)整劑量,在腎或肝損傷的受試者中未發(fā)現(xiàn)與之相關(guān)的不良事件[9],提示瑞馬唑侖對(duì)于高齡以及ASA Ⅲ或Ⅳ級(jí)患者的器官負(fù)擔(dān)小,安全性較高。

3 瑞馬唑侖用于老年患者全麻的劑量選擇

4 瑞馬唑侖對(duì)老年患者血流動(dòng)力學(xué)的影響

除氯胺酮外,大多數(shù)靜脈麻醉藥都表現(xiàn)出劑量依賴性的心血管抑制作用,主要通過(guò)直接降低全身血管阻力或心臟收縮力而引起血壓下降。有研究顯示,使用瑞馬唑侖誘導(dǎo)后,并不改變腦血容量,大腦中動(dòng)脈的腦血流速度(CBFV)降低11%,平均血壓(MAP)下降17%,但在腦血管的自動(dòng)調(diào)節(jié)范圍內(nèi)[14]。多項(xiàng)研究表明,瑞馬唑侖相比常規(guī)丙泊酚誘導(dǎo),在老年患者中可以減少誘導(dǎo)期低血壓的發(fā)生[15-17]。Win等[18]發(fā)現(xiàn),丙泊酚增強(qiáng)副交感神經(jīng)活性,而咪達(dá)唑侖增強(qiáng)交感神經(jīng)活動(dòng)的主導(dǎo)地位導(dǎo)致心率輕度增快,體循環(huán)阻力和MAP輕度下降。此外,使用瑞馬唑侖可能對(duì)交感神經(jīng)活動(dòng)有影響,從而降低心肺抑制。Urabe等[19]的研究解釋了二者不同的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng),可能是由于二者對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的不同影響所調(diào)節(jié)的,瑞馬唑侖通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)-肌醇1,4,5-三磷酸(IP3)途徑增加內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞中的鈣濃度,并且這種效果是可逆的,而使用丙泊酚時(shí),這種效果不可逆。多數(shù)靜脈麻醉藥對(duì)心肺的抑制程度都與單次給藥的劑量和速度相關(guān),血漿濃度靶控輸注雖然起效緩慢,但麻醉誘導(dǎo)平穩(wěn)。Sekiguchi等[20]分別使用TCI泵注瑞馬唑侖和丙泊酚對(duì)中老年患者進(jìn)行麻醉誘導(dǎo),發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)期間的血流動(dòng)力學(xué)(包括MAP、HR、CO和SV)均無(wú)顯著差異。在臨床工作中,相比持續(xù)輸注誘導(dǎo)麻醉,醫(yī)生更傾向于選擇單次推注誘導(dǎo),而瑞馬唑侖勻速持續(xù)靜脈輸注或TCI誘導(dǎo)對(duì)老年患者血流動(dòng)力學(xué)影響是否優(yōu)于單次推注誘導(dǎo)尚未定論,值得進(jìn)一步的臨床實(shí)踐驗(yàn)證。近期,有研究者將瑞馬唑侖用于對(duì)循環(huán)穩(wěn)定性要求高的心臟手術(shù),其中不乏合并癥復(fù)雜的老年患者,都取得了安全有效的結(jié)果。Nakanishi等[21]的一項(xiàng)前瞻性觀察性研究中,65歲及以上重度主動(dòng)脈瓣狹窄的患者行經(jīng)導(dǎo)管或外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)時(shí),在適時(shí)給予加壓藥的條件下,聯(lián)合使用瑞馬唑侖和瑞芬太尼誘導(dǎo)過(guò)程平穩(wěn),且無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。Tang等[22]的研究發(fā)現(xiàn),瑞馬唑侖用于心臟手術(shù)的麻醉誘導(dǎo)能更好地減少手術(shù)引起的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)、手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)以及麻醉對(duì)呼吸功能的影響,并且術(shù)后12 h的TNF-α、IL-6、皮質(zhì)醇、腎上腺素、葡萄糖水平均低于丙泊酚組。Furuta等[23]報(bào)道了1例81歲嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄的女性患者在全乳房切除術(shù)中成功用瑞馬唑侖誘導(dǎo)并維持全麻。結(jié)果表明,全麻使用瑞馬唑侖可以保留患者的心排血量,避免引起進(jìn)一步的心肌收縮性下降。瑞馬唑侖作為一種軟性藥物,因其輕微的血流動(dòng)力學(xué)干擾以及長(zhǎng)時(shí)間輸注無(wú)蓄積,有成為心血管麻醉領(lǐng)域的新興鎮(zhèn)靜藥的趨勢(shì)。

5 瑞馬唑侖對(duì)老年患者麻醉恢復(fù)質(zhì)量的影響

加速康復(fù)外科(ERAS)的實(shí)施與麻醉管理密切聯(lián)系,特別是準(zhǔn)確的麻醉管理和藥物選擇,可以提高麻醉恢復(fù)質(zhì)量,提高患者術(shù)后意識(shí)水平,減少麻醉相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。術(shù)后早期覺(jué)醒水平與術(shù)后精神錯(cuò)亂和術(shù)后認(rèn)知功能相關(guān)[24],良好的麻醉喚醒水平可以預(yù)防術(shù)后精神紊亂,保護(hù)術(shù)后認(rèn)知功能。Lohmer等[25]對(duì)老年受試者的意識(shí)喪失持續(xù)時(shí)間(LOC)、輸液速度和拔管時(shí)間進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)6 mg/(kg·h)輸注瑞馬唑侖,75歲的受試者比30歲的受試者的LOC快5～10 s,但高齡不影響拔管時(shí)間或產(chǎn)生足夠鎮(zhèn)靜所需的穩(wěn)態(tài)輸注速率。此外一項(xiàng)納入446例接受纖維支氣管鏡檢查患者的隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果顯示,瑞馬唑侖組患者恢復(fù)警覺(jué)和神經(jīng)精神功能的時(shí)間較咪達(dá)唑侖組更短,該研究事后分析發(fā)現(xiàn),老年患者(>65歲)使用瑞馬唑侖后達(dá)到主要終點(diǎn)的比率與年輕患者一致(84%vs.77%),術(shù)畢到恢復(fù)完全警覺(jué)的平均時(shí)間差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(7 minvs.6 min)[26]。這些可能驗(yàn)證了瑞馬唑侖的藥代動(dòng)力學(xué)在老年患者與年輕患者之間無(wú)明顯差異的觀點(diǎn)。Li等[27]研究發(fā)現(xiàn),瑞馬唑侖與丙泊酚相比,患者自主呼吸恢復(fù)時(shí)間、睜眼時(shí)間、服從指令時(shí)間相似,但瑞馬唑侖組拔管時(shí)間、定向恢復(fù)時(shí)間明顯縮短。2種鎮(zhèn)靜藥在短期手術(shù)的恢復(fù)時(shí)間和質(zhì)量上無(wú)明顯差異,而當(dāng)全麻手術(shù)時(shí)間大于1 h時(shí),瑞馬唑侖組在術(shù)后5 min、20 min和30 min時(shí)的MOAA/S評(píng)分和拔管后15 min和30 min的Aldrete評(píng)分均高于丙泊酚組,瑞馬唑侖恢復(fù)時(shí)間更短,恢復(fù)質(zhì)量更高。李會(huì)新等[28]比較了瑞馬唑侖和丙泊酚對(duì)目標(biāo)導(dǎo)向血流動(dòng)力學(xué)管理策略老年患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量的影響,瑞馬唑侖組術(shù)中多巴胺和去甲腎上腺素的用量明顯減少,乳酸濃度更低,術(shù)后3 d和30 d的恢復(fù)量表QoR-40評(píng)分更高,住院時(shí)間縮短。因其術(shù)后蘇醒效果好,神經(jīng)精神功能恢復(fù)快,住院時(shí)間短,不良反應(yīng)少,瑞馬唑侖更符合ERAS的理念。Song等[29]發(fā)現(xiàn),在腹腔鏡手術(shù)患者中,瑞馬唑侖組術(shù)前和術(shù)后QoR-40評(píng)分的下降幅度小于丙泊酚組(26.99vs.32.90),并且很大程度上減少了術(shù)后惡心和嘔吐(PONV)的發(fā)生。但同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn),瑞馬唑侖麻醉時(shí),PONV的發(fā)生率高于丙泊酚(35%vs.21%)[30]?；谀壳把芯?瑞馬唑侖并沒(méi)有增加PONV的風(fēng)險(xiǎn),而丙泊酚抑制PONV的作用是明確的。在Mao等[31]的研究中,患者(平均年齡52歲)全麻使用瑞馬唑侖的恢復(fù)質(zhì)量在泌尿外科手術(shù)后1 d暫時(shí)下降,但在手術(shù)后3 d恢復(fù)到與丙泊酚麻醉大致相當(dāng)?shù)乃?。盡管年齡和ASA級(jí)對(duì)瑞馬唑侖麻醉拔管時(shí)間的影響小,但仍需進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)了解瑞馬唑侖全身麻醉對(duì)老年患者康復(fù)質(zhì)量的影響。

6 瑞馬唑侖對(duì)老年患者認(rèn)知功能的影響

7 小結(jié)與展望