嵇佳林 劉晶 王雪黎 馮泓琳 韓旭

2020年WHO最新報(bào)告顯示,1990～2019年心血管疾病(CVD)患病率持續(xù)攀高，幾乎提升了1倍；2019年全世界死亡人員中,因CVD致死的占1/3。冠心病(CHD)是全世界病死風(fēng)險(xiǎn)最大的其中一類(lèi)疾病，有“人類(lèi)的第一殺手”之稱(chēng)[1-2]。2022年我國(guó)發(fā)布的《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2021》顯示,CHD是患病率、致死率最高的重大慢病之一，累及我國(guó)1139萬(wàn)人群，且呈現(xiàn)出年輕化與仍處于上升階段的趨勢(shì)[3]，給社會(huì)、經(jīng)濟(jì)帶來(lái)日益加劇的負(fù)擔(dān)。相關(guān)研究表明，中成藥治療CHD在減輕心絞痛(AP)、提升生活質(zhì)量(QOL)、降低心血管事件與不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等方面存在一定的優(yōu)勢(shì)[4]。冠心平片為江蘇省中醫(yī)院的名中醫(yī)李七一、韓旭教授基于古方與多年行醫(yī)的經(jīng)驗(yàn)，積累、化裁、研究而成的一種中藥復(fù)方制劑，國(guó)家專(zhuān)利授權(quán)。本研究旨在通過(guò)Meta分析和序貫分析，評(píng)估冠心平片治療CHD的臨床療效，為臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索中國(guó)知網(wǎng)、Embase、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、萬(wàn)方、PubMed、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)，查找國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的冠心平治療CHD的臨床研究，時(shí)限從建庫(kù)至2022年6月。中文主題詞為冠心病、冠心平；英文主題詞為coronary heart disease、Guanxinping。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類(lèi)型：病例對(duì)照研究或隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)；(2)研究對(duì)象：符合CHD西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人；(3)干預(yù)方案：試驗(yàn)組采用冠心平片或冠心平片聯(lián)合常規(guī)西藥治療，對(duì)照組使用常規(guī)西藥或心可舒片、益心舒片等同類(lèi)中成藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療；(4)觀察指標(biāo)：①綜合療效；②心電圖療效；③中醫(yī)證候療效。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或綜述等文獻(xiàn)；(2)重復(fù)文獻(xiàn)、文獻(xiàn)中資料不完善者；(3)納入對(duì)象存在其他系統(tǒng)的嚴(yán)重疾病的文獻(xiàn)；(4)納入對(duì)象含妊娠期女性、兒童的文獻(xiàn)；(5)研究中未能體現(xiàn)冠心平片臨床療效的文獻(xiàn)；(6)結(jié)局指標(biāo)模糊不清或數(shù)據(jù)錯(cuò)誤文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料統(tǒng)計(jì)和質(zhì)量評(píng)價(jià) 本次研究進(jìn)行文獻(xiàn)篩選的軟件為NoteExpress，首先排除重復(fù)文獻(xiàn)，再依次通過(guò)閱讀標(biāo)題、摘要、全文等途徑篩選得到最終與納入標(biāo)準(zhǔn)相符的文獻(xiàn)。資料統(tǒng)計(jì)則利用預(yù)先設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)表，提取納入文獻(xiàn)的第一作者、樣本量、發(fā)表時(shí)間、干預(yù)情況、結(jié)局指標(biāo)等信息。最后，采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，逐一評(píng)估其隨機(jī)方案、數(shù)據(jù)完整性、隱藏方案、盲法、選擇性報(bào)告、其他偏倚等6項(xiàng)指標(biāo)，以此進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 Meta分析使用RevMan 5.3完成。異質(zhì)性檢驗(yàn)依據(jù)Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)，如果P>0.01且I2<50%，說(shuō)明異質(zhì)性較小，使用固定效應(yīng)模型(FEM)分析；反之，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型(REM)分析。試驗(yàn)序貫分析使用TSA 0.9進(jìn)行，若結(jié)果中累計(jì)Z值達(dá)到TSA界值，則提示當(dāng)前結(jié)果具有結(jié)論性。通過(guò)Stata 15.0評(píng)估發(fā)表偏倚。采用GRADEprofile r3.6評(píng)價(jià)結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量，評(píng)價(jià)要素涉及研究的局限性、發(fā)表偏倚、間接性、不一致性與不精確性等。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)檢索條件檢索各大數(shù)據(jù)庫(kù)，一共獲得269篇文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)閱讀標(biāo)題、摘要等方式，剔除重復(fù)文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、基礎(chǔ)研究、綜述等文獻(xiàn)共226篇，審閱全文后剔除文獻(xiàn)18篇，包括7項(xiàng)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)重復(fù)的研究和11項(xiàng)干預(yù)措施不相符的研究。最終納入25項(xiàng)臨床研究，均為中文文獻(xiàn)，總樣本量1968例，包括試驗(yàn)組987例和對(duì)照組981例。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 共納入25項(xiàng)研究，全部為中文文獻(xiàn)。見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，經(jīng)審核納入的研究均為RCT，其中13項(xiàng)研究提及隨機(jī)方案，25項(xiàng)研究均沒(méi)有描述隱藏方案、干預(yù)盲法和測(cè)量盲法，25項(xiàng)研究均未發(fā)現(xiàn)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失或選擇性報(bào)告偏倚。從評(píng)估結(jié)果看來(lái)，納入研究的整體質(zhì)量一般。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床綜合療效:本次研究共納入25項(xiàng)研究，其中15項(xiàng)研究[5, 7, 10-15, 19, 21-23, 25, 26, 28](共涉及1337例病人)對(duì)臨床綜合療效指標(biāo)進(jìn)行了觀察，Q檢驗(yàn)和I2提示研究間異質(zhì)性較小(P=0.93,I2=0%)，故采取FEM合并分析。結(jié)果顯示，冠心平片治療CHD的臨床綜合療效相較對(duì)照組有明顯優(yōu)勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.78,95%CI：2.11～3.68,P<0.001)。見(jiàn)圖1。

圖1 冠心平片治療CHD臨床綜合療效Meta分析森林圖

2.4.2 心電圖療效:所有研究中，共有18項(xiàng)研究[5, 6, 8-11, 13, 14, 16-20, 24-27, 29]報(bào)道了心電圖療效指標(biāo)，包含了1222例病人，實(shí)施異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Q檢驗(yàn)與I2檢驗(yàn)表明研究間存在較小異質(zhì)性(P=0.48,I2=0%)，故采取FEM分析。結(jié)果表明，冠心平片治療CHD較對(duì)照組療效更明顯(OR=2.63,95%CI：2.01～3.45,P<0.001)。見(jiàn)圖2。

圖2 冠心平片治療CHD心電圖療效Meta分析森林圖

2.4.3 中醫(yī)證候療效:納入文獻(xiàn)中13項(xiàng)研究[5, 6, 8, 9, 16-18, 20, 24-27, 29]報(bào)道了中醫(yī)證候療效，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間存在較小異質(zhì)性(P=1.00,I2=0%)，故選擇FEM合并分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，冠心平片治療CHD的中醫(yī)證候療效優(yōu)于其他常規(guī)西藥或中成藥(OR=3.27,95%CI：2.29～4.66,P<0.001)。見(jiàn)圖3。

圖3 冠心平片治療CHD中醫(yī)證候療效Meta分析森林圖

2.5 發(fā)表偏倚 以臨床綜合療效為指標(biāo)繪制漏斗圖，以治療組有效數(shù)、治療組非有效數(shù)、對(duì)照組有效數(shù)、對(duì)照組非有效數(shù)為依據(jù)，結(jié)果顯示散點(diǎn)散在分布于漏斗圖內(nèi)外，左右?guī)缀醭蕦?duì)稱(chēng)分布，表明本次研究無(wú)顯著發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖4。

圖4 冠心平片治療CHD臨床綜合療效的漏斗圖

2.6 試驗(yàn)序貫分析 采用TSA 0.9軟件進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析，以臨床綜合療效為指標(biāo)，Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤概率α=0.05，信息軸是累計(jì)納入研究的樣本量，統(tǒng)計(jì)效能定為0.8，期望信息值(RIS)則是本次Meta分析需要的樣本量[30]。TSA結(jié)果顯示，在第5項(xiàng)研究時(shí)，累計(jì)Z值穿過(guò)TSA界值，提示冠心平片治療CHD臨床綜合療效的受益具有確切的結(jié)論性，為節(jié)約社會(huì)資源可及時(shí)終止相關(guān)研究，見(jiàn)圖5。

圖5 冠心平片治療CHD臨床綜合療效的TSA分析

3 討論

CHD在中醫(yī)上屬于“胸痹”范疇，臨床主要癥狀為胸悶、胸痛，甚至出現(xiàn)胸痛徹背、氣短、喘氣不能臥等癥狀。胸痹的病位在心，其基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛主要為氣、血、陰、陽(yáng)之虛損，標(biāo)實(shí)則包括血瘀、寒凝、痰濁、氣滯等，其中以氣陰虧虛、痰瘀互結(jié)最多見(jiàn)，故治療胸痹應(yīng)以補(bǔ)氣養(yǎng)陰、活血祛瘀、化痰為基本原則。冠心平片由黃精、當(dāng)歸、參三七、瓜蔞皮及甘松等五味中藥組成，其中的黃精、當(dāng)歸二味中藥源于李東垣創(chuàng)立的“當(dāng)歸補(bǔ)血湯”，其中以黃精易黃芪，取其補(bǔ)氣之效，黃精藥效更為平和，陰陽(yáng)雙補(bǔ)、心肺肝三臟同補(bǔ)，是為君藥，以謀“治病求本”之意；當(dāng)歸的功效為養(yǎng)血活血，補(bǔ)中有行而不滯，兩者配伍可益氣生血。三七與當(dāng)歸皆為臣藥，具有化瘀生新、行滯通脈之功。佐藥為瓜蔞皮，其具有寬胸化痰、開(kāi)痹散結(jié)的功效。甘松善治“卒心腹痛滿”，是為使藥。綜觀全方，標(biāo)本同治，攻補(bǔ)兼施，是治療CHD心絞痛的驗(yàn)方、良方[31]。

Meta分析結(jié)果表明，冠心平片治療CHD在臨床綜合療效、心電圖療效、中醫(yī)證候療效等方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明冠心平片治療CHD心絞痛效果良好，對(duì)病人臨床癥狀有明顯的改善作用。TSA分析能夠盡可能減少隨機(jī)誤差、系統(tǒng)偏倚，提高結(jié)果的可靠性，經(jīng)TSA校正后，本研究結(jié)果證實(shí)了冠心平片治療CHD心絞痛的臨床療效，證據(jù)穩(wěn)健。

由于本次納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量及數(shù)量上存在限制，所以以上結(jié)論尚有待進(jìn)一步探討和驗(yàn)證，期待后續(xù)更多質(zhì)量較佳的多中心隨機(jī)對(duì)照盲法試驗(yàn)的出現(xiàn)。