雷艷文 丁廣成 張劍 馬克奇 羅青竹

肝癌牙齦轉(zhuǎn)移較罕見，國內(nèi)外都少有報(bào)道，預(yù)后較差，本文報(bào)道1例以牙齦腫物為首發(fā)癥狀的肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)，明確診斷后給予立體定向放射治療(stereotactic body radiotherapy, SBRT)聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療，效果較好。

1 病例資料

病人女，74歲，因發(fā)現(xiàn)牙齦腫物1月余，在外院行穿刺活檢，病理提示炎癥，但腫塊逐漸增大，遂于2021年1月4日就診于我院。入院查體：右上頜15牙位處可見3 cm × 2 cm × 1 cm腫物(見圖1A)，15缺失，14、16Ⅱ度松動。腫物表面見黃色假膜覆蓋，表面光滑，質(zhì)地中等，觸之出血。既往“乙肝”病史10余年。頭頸部CT(見圖2A)示：右上側(cè)牙床骨質(zhì)破壞，惡性占位可能性大。腹部增強(qiáng)CT示：肝右葉可見一最大直徑為11.2 cm的巨大占位，不均勻強(qiáng)化，考慮肝惡性腫瘤可能性大。胸部CT未見異常。肝穿刺活檢，病理示：肝板排列紊亂，肝血竇擴(kuò)張，部分肝細(xì)胞異常，刷片可見核異質(zhì)細(xì)胞，呈結(jié)節(jié)樣增生，可見毛細(xì)血管網(wǎng)(見圖3)。免疫組化顯示：CK8/18(+)，GS(+)，CK7(+)，CD34(血管+)，Ki-67(50%)，CA-19-9(-)，CEA(-)，網(wǎng)狀纖維(-)。局麻下取牙齦部分組織送病理活檢提示：癌細(xì)胞呈不規(guī)則梁狀、索狀排列，期間為毛細(xì)血管網(wǎng)，腫瘤細(xì)胞大，多形性，核仁明顯，可見嗜酸性核仁，核分裂象可見，胞漿豐富(見圖4)。免疫組化標(biāo)記物GS(谷氨酰胺合酶)陽性，提示轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌。結(jié)合病史、影像學(xué)檢查、病理、免疫組化等，病人最終診斷為肝細(xì)胞肝癌Ⅳ期伴牙齦轉(zhuǎn)移瘤，已失去手術(shù)機(jī)會，我們對其肝臟病灶行SBRT, 總劑量36 Gy分6次，治療過程順利，對病人牙齦轉(zhuǎn)移瘤行SBRT總劑量30 Gy分6次，治療過程順利，在SBRT治療第2天給予卡瑞利珠單抗200 mg靜脈注射，并口服阿帕替尼(500 mg，1次/d)，期間病人出現(xiàn)乏力癥狀，但可耐受，其余無特殊不適。治療后7個月隨訪，肉眼觀察牙齦腫物已消失(見圖1B)，表面與周圍正常牙齦組織大致相同，無潰瘍、出血等，復(fù)查頭頸部CT(見圖2B)示腫物明顯縮小，現(xiàn)仍使用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼全身治療。

注：A：治療前；B：治療7個月后

注：A：治療前；B：治療7個月后

注：A：HE×100；B：GS(+)(SP×100)

注：A：HE×200；B：GS(+)(SP×100)；C：CK7(+)(SP×200)；D：CD34(+)(SP×100)

2 討論

根據(jù)2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)，HCC已成為世界第六大腫瘤[1]，而大多數(shù)HCC被發(fā)現(xiàn)時已有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。HCC最常見的肝外轉(zhuǎn)移部位為肺，其次是淋巴結(jié)、骨和腎上腺等[3-4]，HCC牙齦轉(zhuǎn)移實(shí)屬罕見[3-5]。HCC轉(zhuǎn)移至牙齦的病理生理機(jī)制目前尚不清楚，但多數(shù)認(rèn)為是由侵襲肝動脈或門靜脈分支的血行途徑轉(zhuǎn)移至口腔，但本例病人經(jīng)CT排除肺轉(zhuǎn)移，我們考慮癌細(xì)胞可能通過一種可繞過肺循環(huán)的椎靜脈叢(vertebral venous plexus,VVP)轉(zhuǎn)移至口腔，VVP包括椎體內(nèi)靜脈叢(有前部和后部)、椎體外靜脈叢(有前部和后部)和基底靜脈，沿脊柱貫穿整個軀干，它是一個薄壁的、無瓣膜的靜脈網(wǎng)絡(luò)，和其他靜脈之間相互聯(lián)系，可使血流雙向流動，到達(dá)各組織[5]。

HCC病人大多由肝硬化發(fā)展而來。有研究表明，肝硬化病人發(fā)生牙周炎的患病率高于正常人[6]。由于口腔常處于慢性炎癥狀態(tài)，惡性腫瘤細(xì)胞易滯留在慢性發(fā)炎的牙齦豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)中，而炎癥會促進(jìn)新生毛細(xì)血管的生成，增生的毛細(xì)血管基底膜支離破碎易滲漏，從而種植在口腔中。有研究發(fā)現(xiàn)，上牙齦轉(zhuǎn)移較下牙齦發(fā)生率高(63.3 % 比 36.7 %)，這可能與牙齦供血的動脈解剖學(xué)特點(diǎn)有關(guān)[7]。

肝癌牙齦轉(zhuǎn)移應(yīng)與化膿性肉芽腫、纖維性牙齦瘤等良性疾病鑒別，還應(yīng)與其他部位轉(zhuǎn)移瘤相鑒別。本例病人有乙肝病史，牙齦腫物組織病理結(jié)果與肝穿刺病理活檢結(jié)果相似，且結(jié)合影像和免疫組化排除其他可能來源，GS(+)提示肝細(xì)胞來源，從而確診轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌。肝癌牙齦轉(zhuǎn)移預(yù)后極差，診斷牙齦轉(zhuǎn)移后的平均生存時間僅為5.2個月[4]。肝癌牙齦轉(zhuǎn)移治療方法有手術(shù)、經(jīng)動脈化療栓塞、化療、放療等方法[8]。有研究證明，放療、程序性死亡受體-1(PD-1)抑制劑及抗血管生成藥物三者互為協(xié)同作用[9-10]，本例病人給予SBRT聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼(三聯(lián)療法)治療效果顯著。

此病例提示，對于牙齦不明腫物，病理檢查是需要的，以免誤診延誤病情，另外三聯(lián)療法或許是治療肝癌牙齦轉(zhuǎn)移的一種有效方法，可有效消除腫瘤，保留口腔功能，可明顯改善病人的生活質(zhì)量，且毒性可耐受，當(dāng)然這還需要進(jìn)一步研究數(shù)據(jù)支持。