李琳玥 許葉旻 張?jiān)?張志梅 盧麗萍 馮心怡 鄧彬 王少丹

膽結(jié)石是常見的消化系統(tǒng)疾病之一，雖為良性疾病，但嚴(yán)重者可致急性膽囊炎、膽絞痛，甚至誘發(fā)膽囊癌[1]。膽結(jié)石致病因素可能與膽囊黏蛋白及炎癥改變、腸道運(yùn)動(dòng)減慢、腸道膽固醇吸收增加、腸道微生物群改變、肝臟膽固醇分泌過多等相關(guān)[5]。既往研究主要針對普通人群[3-4]，針對老年人這一龐大且特殊群體的研究甚少，本次研究著重分析、探討社區(qū)老年人中膽結(jié)石的患病情況及相關(guān)危險(xiǎn)因素，為早期預(yù)防該疾病提供合理依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2020年6～9月在揚(yáng)州西區(qū)新城社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心行健康體檢的老年人群，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥65周歲，長期居住在本轄區(qū)；(2)無認(rèn)知功能障礙；(3)已簽署知情同意書；(4)未服用激素類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有重大疾?。?2)拒絕接受相關(guān)血液、彩超檢查；(3)相關(guān)臨床資料欠完整。最終符合納入條件者為5377例。

1.2 方法 體檢老年人空腹8 h以上，采用仰臥位，必要時(shí)側(cè)臥位輔助，以彩色多普勒超聲檢測儀對肝、膽、脾、胰進(jìn)行多角度檢查，兩名檢查技師工齡均為10年以上。根據(jù)彩色超聲檢查結(jié)果將研究對象分為膽結(jié)石組及對照組，再由專業(yè)臨床醫(yī)師進(jìn)行一般信息資料的收集、血液生化資料的采集、電子化信息錄入和整理。

1.3 研究指標(biāo) 個(gè)人信息通過問卷形式由專業(yè)臨床醫(yī)師進(jìn)行調(diào)查，一般信息包括：性別、年齡、生活地區(qū)、高血壓史、糖尿病史；基本資料包括：BMI、腹圍；血液生化指標(biāo)包括：FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C、ALT、AST等。

2 結(jié)果

2.1 一般基本資料分析 此次研究中共有5483名老年人進(jìn)行膽結(jié)石篩查，最終符合納入條件者為5377人，其中男2526人，女2851人，年齡65～95歲，平均(71.69±5.65)歲。研究篩查出膽結(jié)石病人1167例(21.7%)，其中男466例，女性701例，年齡65～95歲，平均(72.30±5.80)歲。根據(jù)是否患有膽結(jié)石分為膽結(jié)石組和對照組，2 組性別、居住城市地區(qū)、腹型肥胖、糖尿病、脂肪肝、BMI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 血液生化資料分析 膽結(jié)石組與對照組間AST水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，F(xiàn)PG、TC、TG、LDL-C、HDL-C、ALT的水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組一般基本資料、基礎(chǔ)疾病、血液生化指標(biāo)比較

2.3 社區(qū)老年人膽結(jié)石影響因素的Logistic回歸分析 將上述單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)納入Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)：女性、居住于城市、腹型肥胖、脂肪肝、BMI和FPG是膽結(jié)石的危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 社區(qū)老年人膽結(jié)石影響因素的Logistic回歸分析

3 討論

膽結(jié)石是一種慢性膽道疾病，其發(fā)病基礎(chǔ)為膽固醇、膽紅素、膽汁酸代謝異常，導(dǎo)致膽系平衡紊亂，使膽汁中膽固醇的濃度過度飽和[5]。本研究提示，揚(yáng)州市社區(qū)老年人膽結(jié)石患病率高達(dá)21.7%，高于普通人群，這與多種因素協(xié)同作用相關(guān)。

此次研究顯示,女性為社區(qū)老年人膽結(jié)石患病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往報(bào)道相符[6]。女性高水平雌激素通過雌激素受體α(estrogen receptorα，ERα)和G蛋白偶聯(lián)受體30(G protein-coupled receptor 30, GPR30)相互作用影響脂質(zhì)代謝[7]。雄性激素可通過內(nèi)皮脂肪酶(endothelial lipase, EL)抑制膽固醇結(jié)晶在膽囊中沉淀，而老年女性中雄激素水平低下，增加了膽鹽、膽固醇的合成[8]。女性中部分基因(GCKRrs1260326:T>C 和 TTC39B rs686030:C>A)激活可使膽汁中膽固醇濃縮，加劇結(jié)晶沉淀。本地區(qū)老年女性育齡期未實(shí)行計(jì)劃生育、多次生育史等均與膽結(jié)石形成密切相關(guān)，這也在一定程度上導(dǎo)致老年女性膽結(jié)石的高發(fā)。

老年人中長期較高水平的FPG可使迷走神經(jīng)受損[9]，導(dǎo)致膽囊運(yùn)動(dòng)、排空能力減弱，還可導(dǎo)致膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)分泌、Oddi括約肌功能異常、腸道細(xì)菌反流、細(xì)菌感染生成磷脂酶，從而誘發(fā)結(jié)石形成。此次研究中的糖尿病老年人均為T2DM，該疾病具有胰島素抵抗等特點(diǎn)。胰島素抵抗會(huì)使膽囊動(dòng)力降低、膽固醇合成限速酶被過度激活、膽汁中膽固醇過度飽和并抑制膽汁酸的合成。本研究與以往普通人群研究有所不同，在老年人群中膽結(jié)石的發(fā)生與糖尿病史無顯著關(guān)聯(lián)，而與FPG水平相關(guān)性更強(qiáng)。因此，在老年人中無論既往是否患有糖尿病，動(dòng)態(tài)監(jiān)測FPG具有重要意義。

肝臟脂肪變性可激活脂肪合成酶[10]，使機(jī)體產(chǎn)生脂肪的能力增強(qiáng)，導(dǎo)致膽固醇過度分泌，在膽汁中呈現(xiàn)過飽和狀態(tài)。在健康人群中，黏液降解菌的代表阿克曼氏菌(akkermansia muciniphila,Akk),與低體質(zhì)量、低體脂率、減輕脂肪組織炎癥和降低胰島素抵抗有關(guān)[11]。脂肪肝病人長期高脂飲食，使Akk菌數(shù)量減少導(dǎo)致黏蛋白分泌異常，參與膽結(jié)石的形成。此次研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，居住城市地區(qū)為老年人膽結(jié)石的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，城市化進(jìn)展的加快對老年人心理、軀干均產(chǎn)生不良影響[12]，導(dǎo)致代謝性疾病患病率增加，代謝性疾病與結(jié)石的產(chǎn)生密切相關(guān)。

此次研究顯示，BMI、腹型肥胖與膽結(jié)石發(fā)生有密切關(guān)系。小腸是膽固醇吸收和合成的場所之一,高膽固醇飲食會(huì)使腸道中厚壁菌門(phylum firmicutes)/擬桿菌門(bacteroides)的比例降低，激活法尼醇X受體(farnesoid X receptor, FXR)并抑制CYP7A1和CYP8B1的表達(dá)，導(dǎo)致腸道中脂質(zhì)的吸收增加和肥胖[13]。高水平的膽固醇可顯著增加腸道通透性，導(dǎo)致過多的脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)進(jìn)入血液，使TNF-α表達(dá)增加、膽固醇積累和肝損傷。肥胖可導(dǎo)致胰島素抵抗加劇，通過影響脂質(zhì)代謝，使膽汁過度飽和，引起膽囊運(yùn)動(dòng)受損，膽固醇分泌過量[14]。同時(shí)老年肥胖者多伴有高microRNA-122循環(huán)水平[16]，通過作用靶基因影響膽固醇和脂肪酸的代謝。腹型肥胖，特別是合并有T2DM者與膽結(jié)石患病風(fēng)險(xiǎn)增加關(guān)系更為緊密。長期高碳水化合物、高熱量、高果糖、低維生素C以及低纖維素食物的攝入，增加了結(jié)晶沉淀的風(fēng)險(xiǎn)。

既往有研究發(fā)現(xiàn),年輕人中血脂為膽結(jié)石的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究中TC、TG水平在膽結(jié)石組明顯升高，但不是社區(qū)老年人發(fā)生膽結(jié)石的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。筆者認(rèn)為這可能由于年齡增長使肝功能減弱、肝臟血運(yùn)減少，導(dǎo)致膽固醇代謝異常有關(guān)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步探究。

本研究仍有一些局限性。首先，本研究使用的是彩色多普勒超聲檢查，并未根據(jù)膽結(jié)石成分進(jìn)行進(jìn)一步分類；其次，這是一項(xiàng)橫斷面、回顧性研究，難以進(jìn)行因果推斷，后期仍需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心、前瞻性、縱向研究，進(jìn)一步明確膽結(jié)石與各危險(xiǎn)因素之間的關(guān)系。