秦麗 黃婷婷 張丹妹 曹清 劉娟

隨著醫(yī)療科技水平的迅速發(fā)展，健康衰老，而不是衰弱，成為了人們追求的目標(biāo)[1]。認(rèn)知衰弱是在排除病理性癡呆癥(AD、血管性癡呆等)的前提下，合并存在輕度認(rèn)知損害(mild cognitive impairment，MCI)和生理衰弱的老化相關(guān)性疾病，是衰弱的一種亞型[2-3]。認(rèn)知衰弱對老年人的生理、心理健康以及生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重的不良影響，導(dǎo)致失能、死亡的風(fēng)險增加[4]。雖然近十年來，認(rèn)知衰弱越來越受到學(xué)者們的廣泛關(guān)注，但其具體的發(fā)病機制目前仍未明確。大腦能量代謝與大腦功能密切相關(guān)，充足的能量攝取是維持正常認(rèn)知功能水平的重要原因。因此，本篇綜述將從大腦能量代謝的角度探討認(rèn)知衰弱的發(fā)生發(fā)展機制，并為臨床干預(yù)認(rèn)知衰弱提供新的線索。

1 認(rèn)知衰弱的定義

2013年，國際營養(yǎng)與衰老學(xué)會(International Academy of Nutrition and Aging，IANA)和國際老年病學(xué)與老年醫(yī)學(xué)協(xié)會(International Association of Gerontology and Geriatrics，IAGG)組成了國際共識小組，第一次提出了認(rèn)知衰弱的概念，即需符合以下條件：(1)老年人同時存在生理衰弱和MCI(生理衰弱指由Fried在2001年提出的衰弱表型標(biāo)準(zhǔn)，包括不明原因的體質(zhì)量下降、力量下降、感到疲乏、步伐緩慢和活動減少，滿足上述5項中的3項標(biāo)準(zhǔn)即為生理衰弱[5]；MCI指臨床癡呆評估量表的評分等于0.5[6])；(2)排除未來會發(fā)生但目前未能診斷的AD或其他類型癡呆的MCI者[2]。

2 認(rèn)知衰弱的發(fā)生率及其危害

因為難以確定MCI老年人最終是否會患癡呆癥，所以目前關(guān)于認(rèn)知衰弱發(fā)生率的報道存在明顯差異。研究顯示，認(rèn)知衰弱的總體發(fā)生率為0.72%～50.10%：亞洲地區(qū)認(rèn)知衰弱的發(fā)生率(0.76%～50.10%)較歐美地區(qū)(0.72%～39.70%)略高，而目前我國對于認(rèn)知衰弱的研究較少，現(xiàn)有報道顯示發(fā)生率為1.6%～27.5%[7-9]。橫斷面調(diào)查及縱向研究都發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知衰弱的老年人發(fā)生失能的風(fēng)險遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常老年人的2倍，并且致殘率、住院風(fēng)險更高，最終死亡風(fēng)險也顯著增加了1.8倍[4,7]。因此，認(rèn)知衰弱是威脅老年人健康的重要疾病，有必要對其發(fā)病機制進行深入的研究。

3 老化時大腦結(jié)構(gòu)和能量代謝的變化

研究表明，65歲以后腦容積每年減少約7 cm3，腦血流量不同程度地減少5%～20%，同時神經(jīng)元結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，包括神經(jīng)元的樹突丟失、髓鞘逐漸喪失、神經(jīng)組織網(wǎng)絡(luò)紊亂以及神經(jīng)血管耦聯(lián)功能減弱[10]。此外，神經(jīng)元內(nèi)微結(jié)構(gòu)也發(fā)生相應(yīng)改變，如線粒體數(shù)量減少、結(jié)構(gòu)破壞，細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運蛋白、能量代謝的關(guān)鍵酶、細(xì)胞膜或核上的受體數(shù)量變少以及功能下降[11-12]。除了神經(jīng)元發(fā)生老化性改變外，老年人大腦中的突觸、神經(jīng)遞質(zhì)及其受體也相應(yīng)減少。雖然神經(jīng)元能代償性形成新的突觸，但其丟失速率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于新生速率[13]。因此，老化時神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)、突觸結(jié)構(gòu)、突觸間神經(jīng)遞質(zhì)等均發(fā)生顯著改變，使腦組織攝取能量的能力下降，進而導(dǎo)致大腦能量供應(yīng)不足[11]。18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(fluorodeoxyglucose-positron emission tomography，F(xiàn)DG-PET)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，相較于年輕大腦，老化的大腦需要消耗更多的能量來募集更多的神經(jīng)元以執(zhí)行日常生活工作功能[11-12]。即便如此，研究者發(fā)現(xiàn)在認(rèn)知健康的老年人中，大腦的攝取葡萄糖供能仍比健康成年人少9%；而MCI的老年人大腦的葡萄糖攝取率更低，比健康成年人低12%[12]?？傊?，老化時大腦的結(jié)構(gòu)和能量代謝都會發(fā)生相應(yīng)的改變，導(dǎo)致其功能下降，而當(dāng)大腦發(fā)生病理變化時，其結(jié)構(gòu)和能量代謝的改變會更加顯著，并且對其功能產(chǎn)生不可逆的損害。

4 大腦能量代謝與認(rèn)知功能

研究發(fā)現(xiàn)，雖然人腦質(zhì)量僅占體質(zhì)量的2%，但靜息時其耗氧量占全身耗氧總量的20%～25%，因而大腦是能量代謝的關(guān)鍵器官[11]。神經(jīng)元是大腦功能的基本單位，主要利用葡萄糖供能，饑餓時主要利用酮體供能，但也可以利用乳酸、脂肪酸等能源物質(zhì)供能。人腦每天消耗約91 g葡萄糖，通過FDG-PET發(fā)現(xiàn)，在認(rèn)知健康的年輕人中，葡萄糖通過三羧酸循環(huán)為大腦提供了約95%的能量[12]。但是，大腦中的葡萄糖儲備僅能滿足其幾分鐘的能量需求，當(dāng)葡萄糖不足以滿足大腦能量需要時，乳酸和酮體作為替代的能源物質(zhì)為其供能[12,14]。突觸是神經(jīng)元之間功能活動聯(lián)系及信息傳遞的關(guān)鍵部位，包括興奮性突觸和抑制性突觸。興奮性突觸和抑制性突觸均需要充足的能量供給，因此神經(jīng)元攝取的大部分能量都用于突觸間信號傳遞[15]。其中，80%～85%的能量由興奮性神經(jīng)元通過Na+/K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶消耗利用，其余15%～17%的能量則由抑制性神經(jīng)元和其他細(xì)胞消耗利用，極小部分能量用于生物合成[11,15]。

目前研究證實，大腦能量代謝與認(rèn)知功能緊密相關(guān)。小鼠研究發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞的糖原動員能力與其大腦的長期記憶有關(guān)[16]。而另外一種能源物質(zhì)——乳酸可增強海馬神經(jīng)元合成、突觸和記憶形成，從而改善認(rèn)知功能[14]。相反，當(dāng)?shù)脱菚r，腦能量缺乏，神經(jīng)毒性蛋白堆積，導(dǎo)致突觸丟失、神經(jīng)元死亡，使大腦認(rèn)知功能下降[15,17]。此外，在PD、AD的發(fā)生進程中，大腦炎癥狀態(tài)致使神經(jīng)元能量代謝相對缺乏，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[18-19]。因此，大腦能量代謝與認(rèn)知功能密切相關(guān)。

5 大腦能量代謝與神經(jīng)退行性疾病(NDAs)的關(guān)系

事實上，目前研究已證實，大腦能量代謝異常是老年NDAs發(fā)生發(fā)展的重要原因[12,20]。

5.1 AD AD發(fā)生時，不僅神經(jīng)元主動攝取能源物質(zhì)的能力顯著下降，而且參與三羧酸循環(huán)的線粒體結(jié)構(gòu)紊亂、關(guān)鍵酶活性下降，致使大腦攝取和利用能量的能力顯著受損[21]。另外一方面，作為神經(jīng)元能量的“輔助庫”——星形膠質(zhì)細(xì)胞的支持能力下降，使神經(jīng)元興奮性、突觸可塑性下降，氧化應(yīng)激過度激活、神經(jīng)毒性蛋白蓄積，從而促進AD的發(fā)生[16,22-23]。最近甚至有研究發(fā)現(xiàn)，在AD的臨床前期，內(nèi)嗅區(qū)域能量代謝低下是認(rèn)知功能下降的獨立預(yù)測因素，這可以作為AD早期定位診斷的標(biāo)志[24-25]。也有學(xué)者提出，由于神經(jīng)元糖代謝受損，導(dǎo)致突觸功能障礙和神經(jīng)元死亡，最終導(dǎo)致AD[26]。

5.2 血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment，VCI) VCI發(fā)生的根本原因是各種病因引起的血管病變所導(dǎo)致的腦組織缺血、出血或遞質(zhì)環(huán)路的損害[27]。實際上，血管是能量運輸?shù)耐ǖ?，?dāng)VCI發(fā)生時，腦血流量減少，神經(jīng)血管單位(包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞)遭到嚴(yán)重破壞，腦血流調(diào)節(jié)、血腦屏障(BBB)交換、免疫監(jiān)測、營養(yǎng)支持和止血平衡的功能都顯著下降，從而使得供給神經(jīng)元的能量降低，腦組織結(jié)構(gòu)發(fā)生相應(yīng)改變，出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[12,28]。

5.3 其他NDAs 最近有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，多巴胺能神經(jīng)元的線粒體損傷會使小鼠大腦神經(jīng)元能量代謝不足，產(chǎn)生類似人類PD的癥狀[29]。人體研究也證實，PD病人神經(jīng)元中線粒體復(fù)合物Ⅰ活性降低30%～40%，導(dǎo)致能量供應(yīng)不足，多巴胺釋放減少，促進PD的發(fā)生發(fā)展[29]。另外，研究人員發(fā)現(xiàn)，亨廷頓病(Huntington disease，HD)病人大腦神經(jīng)元的葡萄糖攝取、糖酵解和氧化磷酸化水平均降低，這也可能是HD發(fā)生的原因之一[30]。

總之，在NDAs還未達到臨床診斷的早期階段，大腦能量代謝即開始下降。反之，大腦能量代謝下降會導(dǎo)致大腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)的退行性改變，使其功能受損,進一步導(dǎo)致NDAs的發(fā)生發(fā)展。因此，NDAs和大腦能量代謝降低兩者互為因果，形成惡性循環(huán)。

6 大腦能量代謝與認(rèn)知衰弱的關(guān)系

目前大部分的文獻主要研究大腦能量代謝在MCI中的作用，而MCI包含了認(rèn)知衰弱和NADs早期兩種疾病狀態(tài)；由于認(rèn)知衰弱是一個較新的概念，目前尚無文獻明確MCI僅僅是認(rèn)知衰弱而不是NADs早期時的大腦能量代謝的改變，所以我們從已有更廣泛研究的NDAs與大腦能量代謝的關(guān)系的角度來分析和推理大腦能量代謝與認(rèn)知衰弱的可能關(guān)系。根據(jù)現(xiàn)有報道，MCI病人的大腦能量代謝下降，而大腦能量缺乏又會進一步導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展。所以我們推測，認(rèn)知衰弱和大腦能量代謝的關(guān)系與NADs和大腦能量代謝的關(guān)系相似，都是相互促進、互為因果的關(guān)系；與之不同的是，認(rèn)知衰弱可能主要呈現(xiàn)的是能量代謝下降導(dǎo)致的MCI，而并不會出現(xiàn)NADs所特有的病理特征[12,31-32]。

7 從大腦能量代謝的角度干預(yù)認(rèn)知衰弱

目前尚無指南或?qū)＜夜沧R建議從大腦能量代謝的角度干預(yù)認(rèn)知衰弱，大多是從行為、生活方式的改變來對MCI病人進行干預(yù)。但我們有理由認(rèn)為大腦能量代謝可能是認(rèn)知衰弱干預(yù)的重要靶點。

7.1 運動鍛煉 首先，眾所周知，運動導(dǎo)致的乳酸增加可為大腦神經(jīng)元提供能量底物，從而顯著改善記憶功能。其次，動物研究發(fā)現(xiàn)，僅僅1個月的運動就可以使久坐不動的老年鼠的大腦神經(jīng)元及其膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量顯著增加，使其認(rèn)知功能得到改善[33]。此外，運動鍛煉還可以增強神經(jīng)元突觸的可塑性、減少炎癥反應(yīng)、保護神經(jīng)元，從而提高執(zhí)行能力和注意力。因此，運動鍛煉可以通過改善大腦能量代謝進而提高認(rèn)知功能水平。目前公認(rèn)，中高等強度的運動益處更大，但對于認(rèn)知衰弱的運動治療尚缺乏個體化的運動處方建議[34]。

7.2 生酮飲食 酮體是大腦能量代謝的主要備用能源之一。研究發(fā)現(xiàn)，在禁食12 h后，血酮濃度僅為0.1～0.2 mmol/L，提供了大腦能量需求的3%～5%；但當(dāng)禁食3～4 d時，血酮濃度可高達5～6 mmol/L，提供了50%以上的大腦能量需求[11-12]。多項研究證實，生酮飲食可以通過增加能量代謝底物，改善MCI、AD和PD的認(rèn)知功能[12,35]。因此，生酮飲食可能是干預(yù)認(rèn)知衰弱的一種重要手段。

7.3 改善線粒體功能 線粒體是大腦細(xì)胞內(nèi)能量代謝的“發(fā)電站”?；瘜W(xué)合成的三環(huán)吡喃酮中的一種——CP2，可以通過促進線粒體的生物合成，改善大腦能量代謝狀態(tài)，從而提高轉(zhuǎn)基因AD小鼠的認(rèn)知和行為能力[36]。因此，CP2可能成為預(yù)防認(rèn)知衰弱的一種藥物。

8 展望

隨著年齡增長，大腦能量代謝逐漸下降，使大腦功能紊亂，進一步導(dǎo)致認(rèn)知衰弱的發(fā)生發(fā)展。因此，通過改善大腦能量代謝可以有效地預(yù)防及治療認(rèn)知衰弱。目前對大腦能量代謝的研究主要集中于衰老、MCI和NADs，但這也為我們探索認(rèn)知衰弱的發(fā)生發(fā)展提供了新的方向。未來的研究需要進一步闡明大腦能量代謝和認(rèn)知衰弱之間的詳細(xì)機制，以大腦能量代謝為著手點，為遏制認(rèn)知衰弱的發(fā)生發(fā)展提供新的、有效的治療策略。