潘語綺，董子意，趙 艷，盧廣泉，連逸蕾，韓靜儀，高 方

(空軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院：1神經(jīng)生物學(xué)教研室，2學(xué)員四大隊(duì)，陜西 西安 710032)

睡眠是一項(xiàng)重要的生理活動(dòng)，幫助恢復(fù)腦力和體力，對(duì)記憶也具有重要的作用。正常生理睡眠包括不同的分期，分為非快速動(dòng)眼睡眠期(non-rapid eye movement，NREM)以及快速動(dòng)眼睡眠期(rapid eye movement，REM)。其中NREM睡眠又分為4期，1、2期為淺睡眠期，3、4期為深睡眠期。睡眠障礙指在客觀條件具備的情況下主觀不能正常睡眠的情況，通常是由一種或多種原因引起的睡眠-覺醒節(jié)律紊亂、睡眠行為異常和睡眠質(zhì)量降低等。其中，睡眠質(zhì)量評(píng)價(jià)的指標(biāo)包括有主觀睡眠感受、客觀睡眠時(shí)長、入睡時(shí)長和睡眠效率(即總睡眠時(shí)間占總臥床時(shí)間的比例)、睡眠分期數(shù)據(jù)、日間功能及嗜睡狀態(tài)等。睡眠障礙可以是獨(dú)立存在的原發(fā)性疾病，也可以繼發(fā)于神經(jīng)病理性痛等傷病情況，其主要表現(xiàn)有入睡困難、睡眠維持障礙、早醒、節(jié)律障礙以及異態(tài)睡眠等。長期嚴(yán)重的睡眠障礙會(huì)嚴(yán)重影響患者的腦力和體力，例如大腦認(rèn)知能力、情緒控制能力等，給患者甚至官兵的生活和作業(yè)效能造成負(fù)面影響[1-2]。特別是慢性疾病造成的繼發(fā)性睡眠障礙，通常具有明確的誘因和規(guī)律，對(duì)其特征和機(jī)制進(jìn)行觀察和研究，會(huì)為睡眠障礙的認(rèn)識(shí)和治療帶來很多提示和幫助。因此，本文就神經(jīng)病理性痛等伴發(fā)的繼發(fā)性睡眠障礙進(jìn)行論述，針對(duì)相關(guān)睡眠特征變化、睡眠障礙發(fā)病機(jī)制和現(xiàn)有治療方法進(jìn)行總結(jié)。

1 神經(jīng)病理性痛伴發(fā)睡眠障礙

神經(jīng)病理性痛是指軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)損傷而造成的疼痛，臨床上可以由脊髓損傷、椎間盤突出、糖尿病或病毒感染等疾病引起。神經(jīng)病理性痛是慢性痛的一種，其具體表現(xiàn)有自發(fā)性疼痛(無刺激引起)、痛覺過敏(輕微刺激引起)和觸誘發(fā)性痛(非傷害性刺激引起)等。神經(jīng)病理性痛的治療十分困難，對(duì)患者的心理和生理均造成極大的痛苦。

多項(xiàng)研究均表示神經(jīng)病理性痛通常伴有睡眠障礙，而睡眠障礙的發(fā)生又會(huì)加劇痛覺過敏[3-5]。神經(jīng)病理性痛帶來的睡眠障礙包括入睡困難、睡眠維持困難及睡眠-覺醒節(jié)律障礙。具體表現(xiàn)有夜間失眠、夜間清醒期延長、睡眠效率降低、NREM持續(xù)時(shí)間減少[6]以及白天嗜睡等。

神經(jīng)病理性痛導(dǎo)致睡眠障礙的神經(jīng)機(jī)制復(fù)雜多樣，本文將從以下兩個(gè)方面進(jìn)行闡述，包括參與調(diào)控的腦區(qū)和參與調(diào)控的神經(jīng)遞質(zhì)。

1.1 參與神經(jīng)病理性痛相關(guān)睡眠障礙調(diào)節(jié)的腦區(qū)

首先，神經(jīng)病理性痛中參與痛覺調(diào)節(jié)的腦區(qū)已經(jīng)被廣泛地研究，包括有前額葉皮層(prefrontal cortex，PFC)、前扣帶回皮層(anterior cingulate cortex，ACC)、島葉皮層、海馬、杏仁核、丘腦、中腦等。在這些腦區(qū)中，有很多也同時(shí)參與調(diào)節(jié)了疼痛引起的睡眠障礙變化。例如，PFC和中腦中縫背核(dorsal raphe nucleus，DRN)之間存在神經(jīng)纖維聯(lián)系，參與調(diào)節(jié)疼痛引起的睡眠覺醒增多[7]。DRN的5-羥色胺能神經(jīng)元投射至PFC，在疼痛刺激下，釋放至PFC的5-羥色胺含量升高，促進(jìn)小鼠覺醒。另一項(xiàng)研究則揭示了ACC腦區(qū)、尤其是ACC中的生長抑素和小白蛋白陽性γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)能神經(jīng)元在疼痛和睡眠的相互調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用[8]。ACC腦區(qū)的上述兩種GABA能神經(jīng)元的激活既能提高睡眠相關(guān)的delta慢波的功率，也能降低機(jī)械痛閾值導(dǎo)致痛覺敏化，從而可能在疼痛和睡眠的演化中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。外側(cè)韁核作為大腦中的反獎(jiǎng)賞中心，會(huì)被疼痛信息激活[9]；另一方面，外側(cè)韁核表達(dá)大量褪黑素受體，接受褪黑素這一重要睡眠調(diào)節(jié)因子的調(diào)控。在神經(jīng)病理性痛的情況下，患者褪黑素激素分泌異常，通過對(duì)外側(cè)韁核的調(diào)控而調(diào)節(jié)患者的睡眠和疼痛。

1.2 參與神經(jīng)病理性痛相關(guān)睡眠障礙調(diào)節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)

研究提示，神經(jīng)病理性痛的發(fā)生機(jī)制為損傷神經(jīng)相關(guān)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)下調(diào)、興奮性神經(jīng)遞質(zhì)上調(diào)，使得痛覺敏化。睡眠障礙則與中樞神經(jīng)系統(tǒng)特定結(jié)構(gòu)的破壞及類似的神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)異常相關(guān)。例如，在選擇性坐骨神經(jīng)損傷的神經(jīng)病理性痛模型中，小鼠產(chǎn)生痛覺敏化的同時(shí)睡眠發(fā)生紊亂。進(jìn)一步的神經(jīng)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，ACC腦區(qū)細(xì)胞外的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA水平下降[10-11]，對(duì)疼痛傳導(dǎo)的抑制作用降低，痛覺敏化發(fā)生；同時(shí)對(duì)睡眠的促進(jìn)減弱，導(dǎo)致睡眠減少。與此同時(shí)，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸釋放增加[8，12]，谷氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)在覺醒系統(tǒng)中有重要作用，調(diào)節(jié)促醒。并且導(dǎo)致該腦區(qū)GABA神經(jīng)遞質(zhì)降低的原因在于星形膠質(zhì)細(xì)胞也發(fā)生活化[10-11]，GABA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)增加，將GABA轉(zhuǎn)運(yùn)至星形膠質(zhì)增加，從而降低了細(xì)胞外GABA濃度，參與了神經(jīng)病理性痛時(shí)睡眠-覺醒的變化調(diào)節(jié)。此外，研究發(fā)現(xiàn)另一參與睡眠喚醒神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)——去甲腎上腺素也有變化，其在模型小鼠的大腦PFC分泌水平上調(diào)，當(dāng)給予去甲腎上腺素受體抑制劑后，小鼠痛敏下降、清醒期縮短、NREM延長并恢復(fù)正常[13]，由此推測去甲腎上腺素的變化也參與了神經(jīng)病理性痛相關(guān)的睡眠障礙，并且是具有潛力的治療靶點(diǎn)。

目前，臨床上用于治療神經(jīng)病理性痛伴發(fā)的睡眠障礙主要采用藥物治療，包括加巴噴丁、普瑞巴林等GABA衍生物，米氮平類的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)拮抗劑[14]以及作用于褪黑素受體的新型藥物鉤吻堿[15]。

2 情緒障礙類疾病伴發(fā)睡眠障礙

神經(jīng)病理性痛患者除因感覺異常導(dǎo)致睡眠障礙外，也經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)情緒障礙，包括焦慮障礙、抑郁等。這些情緒問題也可能是導(dǎo)致睡眠障礙的重要原因。

2.1 焦慮障礙中的睡眠障礙

焦慮障礙包括廣泛性焦慮障礙(generalized anxiety disorder，GAD)、驚恐障礙、場所恐懼癥等。焦慮障礙患者通常具有睡眠相關(guān)問題，而睡眠障礙患者也常引發(fā)焦慮障礙等各類精神疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，高達(dá)50%的原發(fā)性失眠患者存在焦慮癥狀[16]，以至于在實(shí)際工作中很難分清兩者之間原發(fā)與繼發(fā)的關(guān)系?；趦烧叩木o密關(guān)系，本文中以伴發(fā)疾病來進(jìn)行描述。

2.1.1 GAD伴發(fā)睡眠障礙 GAD又稱慢性焦慮，伴有自主神經(jīng)緊張、肌肉緊張和運(yùn)動(dòng)不安。在焦慮障礙各亞型中，GAD與失眠的關(guān)系更為密切。失眠不僅是GAD患者最常見的臨床癥狀之一，同時(shí)也是GAD的前驅(qū)癥狀之一[17]。

GAD患者和健康人群對(duì)照相比，其睡眠障礙特征是入睡困難以及睡眠維持困難，具體表現(xiàn)為入睡時(shí)間長、睡眠連續(xù)性低、夢魘頻繁、夜間覺醒時(shí)間延長、白天睡眠增加、白天覺醒困難、睡眠質(zhì)量和睡眠效率降低等[18]。同時(shí)，患者的多導(dǎo)睡眠圖顯示，24 h內(nèi)睡眠所占比例降低，REM的持續(xù)時(shí)間與周期減少，NREM中1、2期淺睡眠增多而3、4期深睡眠減少[16]。

雖然女性GAD患病率是男性的兩倍，但以往GAD和失眠共患病的研究顯示，GAD相關(guān)失眠的發(fā)生率不存在性別之間的差異，同時(shí)發(fā)現(xiàn)年齡越大的GAD患者更容易出現(xiàn)失眠問題[19]，這與中老年人失眠總體發(fā)病率較高的研究結(jié)論一致。

2.1.2 驚恐障礙伴發(fā)睡眠障礙 驚恐障礙又稱急性焦慮障礙，是指突然發(fā)作的、不可預(yù)測的、反復(fù)出現(xiàn)的、強(qiáng)烈的驚恐體驗(yàn)，伴瀕死感和部分自主神經(jīng)功能失調(diào)的癥狀。

夜間驚恐發(fā)作是驚恐障礙患者中常見的睡眠障礙，嚴(yán)重影響患者睡眠體驗(yàn)和生活質(zhì)量。夜間驚恐發(fā)作后，患者再次入睡困難，同時(shí)發(fā)病時(shí)強(qiáng)烈的恐懼體驗(yàn)使患者出現(xiàn)繼發(fā)的預(yù)期性焦慮或回避行為，害怕睡眠。這反而會(huì)引起慢性間歇性睡眠剝奪，從而加重患者睡眠紊亂和驚恐發(fā)作次數(shù)及癥狀?；颊叨鄬?dǎo)睡眠圖顯示驚恐發(fā)作常見于淺睡眠向深睡眠過渡期間，即NREM 2期向3、4期轉(zhuǎn)換時(shí)。多導(dǎo)睡眠圖還顯示驚恐障礙患者睡眠效率降低、REM潛伏期(即從入睡到發(fā)生REM睡眠的時(shí)間)縮短等[16]。

2.2 抑郁癥中的睡眠障礙

抑郁癥表現(xiàn)為持續(xù)而顯著的情緒低落、抑郁悲觀。在抑郁癥患者中，睡眠紊亂是一項(xiàng)重要的臨床癥狀。同時(shí)，睡眠障礙有很大的概率會(huì)早于抑郁癥發(fā)作出現(xiàn)[16]。在一般人群中，將近20%的失眠患者與大約10%的睡眠過多患者存在抑郁相關(guān)性睡眠障礙[20]。據(jù)國外一項(xiàng)研究顯示，重度抑郁癥患者中，失眠等睡眠障礙的患病率高達(dá)90%[21]。

抑郁癥患者的睡眠特點(diǎn)表現(xiàn)為：入睡潛伏期延長，夜間覺醒增加，導(dǎo)致睡眠碎片化、睡眠效率低下；同時(shí)患者REM潛伏期縮短，REM時(shí)間延長，導(dǎo)致REM比例總體增加。在患者一級(jí)親屬(未患病)中也發(fā)現(xiàn)REM睡眠潛伏期縮短的現(xiàn)象。另一方面，患者的NREM縮短且分布異常。腦電圖數(shù)據(jù)顯示，健康人群在第一個(gè)睡眠周期中出現(xiàn)最大的NREM峰值，而抑郁癥患者則在隨后的幾個(gè)周期中產(chǎn)生[22]。

根據(jù)目前研究，與抑郁癥睡眠障礙相關(guān)的神經(jīng)機(jī)制有以下三個(gè)方面。首先是單胺類神經(jīng)遞質(zhì)。正常生理睡眠由NREM過渡到REM是伴隨著單胺能神經(jīng)遞質(zhì)(兒茶酚胺、5-羥色胺)的降低，同時(shí)有膽堿能遞質(zhì)的增加[23]。重度抑郁癥患者中往往會(huì)發(fā)生單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)，因此也導(dǎo)致了患者REM睡眠的異常[24]。其次是谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)。抑郁癥患者體內(nèi)谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)缺乏，然而在NREM睡眠的丘腦-皮質(zhì)緩慢震蕩期間，谷氨酸能信號(hào)傳導(dǎo)起著重要作用[24]。最后是下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸[22]。研究表明，生理狀態(tài)下，HPA軸主導(dǎo)分泌的皮質(zhì)醇在深睡眠中分泌減少；治療方面，對(duì)于皮質(zhì)醇缺乏的抑郁癥患者，其恢復(fù)正常REM睡眠需要皮質(zhì)醇替代治療，而對(duì)非皮質(zhì)醇缺乏的患者給予皮質(zhì)醇會(huì)減少REM睡眠的同時(shí)增加NREM睡眠，造成這一結(jié)果的原因目前尚不清楚，還需要更進(jìn)一步的研究[22]。

3 發(fā)育性疾病伴發(fā)睡眠障礙

除了神經(jīng)病理性痛以及情緒障礙外，一些神經(jīng)發(fā)育性疾病中也常常伴隨有睡眠障礙。

3.1 精神分裂癥相關(guān)睡眠障礙

精神分裂癥是一種與發(fā)育相關(guān)的精神疾病，患者表現(xiàn)出感知覺、情感與行為的異常。精神分裂癥患者具體癥狀表現(xiàn)為陽性癥狀和陰性癥狀，陽性癥狀包括幻覺、妄想、明顯的思維障礙及行為紊亂；陰性癥狀包括感情平淡、意志活動(dòng)減退等。

睡眠障礙在精神分裂癥中十分常見[25]。精神分裂癥患者表現(xiàn)出睡眠啟動(dòng)和睡眠維持的障礙，總睡眠時(shí)間減少以及睡眠效率降低。在機(jī)制方面，不同研究[26-28]都發(fā)現(xiàn)陽性癥狀與REM睡眠和NREM睡眠的改變均有關(guān)，但可能由于各研究睡眠參數(shù)的量化不同、樣本量小、患者異質(zhì)性，研究結(jié)果尚不能獲得完全一致的結(jié)論[29]。此外，華西醫(yī)院精神科報(bào)告1例發(fā)作性睡病共病精神分裂癥患者，其首發(fā)癥狀主要為白天嗜睡，后出現(xiàn)幻覺、妄想、異常言行等精神病性癥狀[25]。這一案例提示了精神分裂癥和睡眠障礙之間存在密切的關(guān)系。

此外，嚴(yán)重的睡眠障礙與精神分裂癥癥狀及預(yù)后都存在相關(guān)性[25]。有研究表明NREM睡眠3、4期和REM睡眠時(shí)長縮短，可能導(dǎo)致患者認(rèn)知受損[30]?；颊逳REM睡眠2期紡錘波密度的減少也被證實(shí)與患者記憶鞏固等認(rèn)知功能減退有關(guān)。在治療過程中，NREM睡眠的適當(dāng)增加對(duì)患者陳述性記憶功能的改善有一定作用。

第一代抗精神病藥物(氟哌啶醇、利培酮等)主要阻斷中樞多巴胺受體，第二代藥物(奧氮平、氯氮平等)能同時(shí)阻斷多巴胺和5-羥色胺受體。前者可以延長患者睡眠總時(shí)間與REM睡眠時(shí)長；而第二代藥物在第一代的基礎(chǔ)上，可以額外延長NREM睡眠，這不僅改善患者睡眠狀況，也可改善患者的陳述性記憶功能。

3.2 孤獨(dú)癥中的睡眠障礙

孤獨(dú)癥是神經(jīng)發(fā)育障礙所導(dǎo)致的神經(jīng)疾病，其核心特征表現(xiàn)為社交障礙和重復(fù)刻板行為[26]。睡眠障礙廣泛存在于孤獨(dú)癥兒童中，可以導(dǎo)致患兒癥狀加重[31]。

孤獨(dú)癥中睡眠障礙具體可以表現(xiàn)為睡眠失調(diào)和異態(tài)睡眠。睡眠失調(diào)是指睡眠啟動(dòng)和維持的障礙。睡眠啟動(dòng)障礙又包括入睡時(shí)間延長或睡眠潛伏期延長，而睡眠維持障礙包括總睡眠時(shí)間的縮短、一次持續(xù)睡眠的時(shí)長減短、夜間覺醒次數(shù)增加以及早醒。異態(tài)睡眠則包括NREM和REM兩個(gè)時(shí)期的障礙。NREM相關(guān)障礙可表現(xiàn)為夜驚，REM相關(guān)障礙包括有REM時(shí)長縮短、REM潛伏期延長、REM相關(guān)睡眠行為障礙(REM sleep behavior disorder，RBD)等問題[32]。

目前研究顯示，孤獨(dú)癥兒童睡眠障礙的神經(jīng)病理發(fā)病機(jī)制包括睡眠-覺醒調(diào)控異常、晝夜節(jié)律相關(guān)基因突變和褪黑素代謝異常等。從睡眠-覺醒調(diào)控異常來看，孤獨(dú)癥患兒在REM睡眠時(shí)，肌肉活動(dòng)增加，并伴隨著RBD的發(fā)生[33]，而單胺類神經(jīng)通路參與肌肉活動(dòng)的調(diào)節(jié)同時(shí)已被證實(shí)抑制REM睡眠，故提示孤獨(dú)癥中睡眠-覺醒異常調(diào)控可能主要存在于單胺類遞質(zhì)相關(guān)的神經(jīng)通路和突觸活動(dòng)。其次，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)部分孤獨(dú)癥患兒存在晝夜節(jié)律相關(guān)調(diào)控基因的突變，例如PERIOD基因家族、TIMELESS、NPAS2等[34]。另外，褪黑素是由松果體分泌的激素之一，參與機(jī)體的晝夜及睡眠節(jié)律的調(diào)節(jié)。孤獨(dú)癥患兒的褪黑素合成通路以及相關(guān)調(diào)控基因發(fā)生突變，導(dǎo)致褪黑素晝夜節(jié)律延遲、分泌高峰降低[35]。

孤獨(dú)癥患兒睡眠障礙目前尚無特異性的有效治療方法，臨床上采用的是綜合干預(yù)模式來進(jìn)行治療，也能一定程度上改善相關(guān)癥狀。綜合治療模式主要包括家長教育[36]、行為干預(yù)、藥物治療等。常用的藥物包括鎮(zhèn)靜催眠藥、抗抑郁藥、抗癲癇藥等，其中褪黑素的使用最為廣泛[37]。

4 結(jié)束語

綜上所述，神經(jīng)系統(tǒng)疾病與睡眠障礙關(guān)系密切。一方面，神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起睡眠中樞紊亂，晝夜節(jié)律異常，例如普遍發(fā)生的入睡困難、睡眠維持困難、睡眠效率降低等。另一方面，這些患者發(fā)生睡眠障礙后常常會(huì)使原有的神經(jīng)疾病癥狀惡化。故深入了解神經(jīng)精神疾病伴發(fā)睡眠障礙的特征和神經(jīng)機(jī)制，從而助力于解決或緩解患者的睡眠障礙等，是十分重要和迫切的。

在神經(jīng)病理性痛伴睡眠障礙中，如何平衡興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)通路是治療研究的方向。除了GABA衍生物及興奮性遞質(zhì)拮抗劑外，一些人工合成物、生物制劑及中藥提取物正被逐步開發(fā)并運(yùn)用于臨床。對(duì)于情緒障礙類疾病，早期臨床篩查和疾病診斷是一大難點(diǎn)，同時(shí)對(duì)誘發(fā)睡眠障礙的危險(xiǎn)因素也并不足夠明確，因此還需更大樣本量的流行病學(xué)調(diào)查以明確疾病的誘因和標(biāo)志物等，幫助臨床醫(yī)生實(shí)現(xiàn)疾病的早期干預(yù)，促使相關(guān)研究能夠有所突破。目前關(guān)于孤獨(dú)癥兒童伴睡眠障礙的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制研究還不夠充分，需要深入解釋其發(fā)病根本原因，并在此基礎(chǔ)上研發(fā)靶向藥物以實(shí)現(xiàn)對(duì)致病靶點(diǎn)的定向干預(yù)，從而減輕患兒的痛苦、獲得最優(yōu)療效?？偠灾嘞嚓P(guān)神經(jīng)機(jī)制的揭示，將會(huì)促使出現(xiàn)更多可用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病伴睡眠障礙的特異性療法。