吳鋼，蔡端

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 普外科，上海 200040）

膽囊結(jié)石是外科臨床的常見(jiàn)病和多發(fā)病，可以導(dǎo)致90%以上的急性膽囊炎（acute cholecystitis，AC），AC的病死率約為1%～10%[1-2]。腹腔鏡膽囊切除術(shù)（laparoscopic cholecystectomy，LC）是膽囊良性疾病尤其是有癥狀的膽囊結(jié)石和AC的標(biāo)準(zhǔn)治療手術(shù)[3]。患者在AC發(fā)作72 h內(nèi)接受LC，可以明顯降低手術(shù)并發(fā)癥、死亡率、住院時(shí)間和費(fèi)用[4]。膽囊結(jié)石的發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)而增加，隨著全球預(yù)期壽命的增加和人口老齡化，與高齡相關(guān)的合并癥也在增多[5]。許多AC高齡患者合并循環(huán)和呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病和腎功能不良等基礎(chǔ)疾病，特別是有的患者合并肝硬化、腹水、凝血障礙性疾病、晚期腫瘤等高風(fēng)險(xiǎn)疾病。AC引起的系統(tǒng)性感染會(huì)加重這些基礎(chǔ)疾病，而通過(guò)保守治療有時(shí)難以控制感染。對(duì)這一類(lèi)患者進(jìn)行急診手術(shù)可能導(dǎo)致更多的并發(fā)癥和更高的病死率[3-4，6]?！稏|京指南（2018）》AC治療流程推薦膽囊引流作為中重度AC高危外科患者手術(shù)的主要輔助性過(guò)渡治療，可以減輕患者的中毒癥狀，改善肝功能和全身狀況，為全身疾病和局部炎癥的緩解提供時(shí)間，從而為擇期的LC提供條件，起到重要的橋梁作用[7]。一些經(jīng)內(nèi)鏡的膽囊引流還可以作為合并不可逆嚴(yán)重合并癥患者的最終治療手段[8]。但是膽囊引流后擇期LC的最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，目前還缺乏基于循證醫(yī)學(xué)的共識(shí)和指南。本文就AC的膽囊引流方法及引流后擇期LC的手術(shù)時(shí)機(jī)進(jìn)行探討。

1 AC膽囊引流的適應(yīng)證

對(duì)急性發(fā)作72 h內(nèi)的Ⅰ級(jí)（輕度）和部分Ⅱ級(jí)（中度）AC首選早期LC治療。按照《東京指南（2018）》AC患者膽囊引流的處理策略的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，AC患者不適合進(jìn)行早期或緊急LC而需要膽囊引流的指征主要包括：（1）部分Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)AC，急性發(fā)作超過(guò)72 h，且通過(guò)抗生素和常規(guī)支持治療無(wú)法緩解癥狀者，尤其是肝、腎功能受損和凝血障礙等的Ⅲ級(jí)AC患者；（2）根據(jù)美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)的身體狀況分類(lèi)（American Society of Anesthesiologists Physical Status Classification，ASA-PS）得分≥3分，即患有嚴(yán)重甚至對(duì)生命構(gòu)成持續(xù)威脅的系統(tǒng)性疾??；（3）查爾森合并癥指數(shù)（Charlson comorbidity index，CCI）≥4分。應(yīng)采用多學(xué)科綜合治療（multi-disciplinary team，MDT）模式對(duì)膽囊引流的AC患者的全身情況、合并癥、麻醉風(fēng)險(xiǎn)等進(jìn)行精準(zhǔn)的個(gè)體化綜合評(píng)估，并在膽囊引流后的保守治療期間對(duì)患者的全身情況和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)再進(jìn)行反復(fù)評(píng)估[9-10]。

2 膽囊引流的方法

膽囊引流主要包括經(jīng)皮和經(jīng)內(nèi)鏡兩大類(lèi)途徑，（1）經(jīng)皮途徑包括經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊引流（percutaneous transhepatic gallbladder drainage，PTGBD）、經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊穿刺（percutaneous transhepatic gallbladder aspiration，PTGBA）和經(jīng)皮經(jīng)腹膜膽囊引流（percutaneous transperitoneal gallbladder drainage，PPGBD）；（2）經(jīng)內(nèi)鏡途徑主要包括內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下膽囊引流（endoscopic ultrasound guided gallbladder drainage，EUSGBD）和需要經(jīng)內(nèi)鏡逆行膽胰管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）實(shí)施的經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)乳頭膽囊引流（endoscopic transpapillary gallbladder drainage，ETGBD）（見(jiàn)圖1）。引流方法的選擇取決于膽囊引流是作為擇期LC的過(guò)渡手段還是作為長(zhǎng)期治療，并結(jié)合醫(yī)院的技術(shù)、設(shè)備條件和醫(yī)師的操作經(jīng)驗(yàn)等進(jìn)行綜合考量[11-12]。PTGBD成熟且安全，技術(shù)門(mén)檻較低，基層醫(yī)院亦可熟練掌握，因此運(yùn)用最為廣泛。而經(jīng)內(nèi)鏡引流對(duì)技術(shù)和設(shè)備有較高的要求，一般在一些大醫(yī)院的內(nèi)鏡中心開(kāi)展。

圖1 AC膽囊引流的主要方法

2.1 經(jīng)皮途徑

2.1.1 PTGBD。PTGBD技術(shù)成熟且安全、應(yīng)用廣泛，是膽囊引流的首選方法，可以在超聲、CT的引導(dǎo)下對(duì)腫大的膽囊進(jìn)行穿刺、置管減壓，引流感染的膽汁，消除敗血癥的病原，緩解膽囊壁和周?chē)M織的炎癥，從而減輕中毒癥狀，改善肝功能和全身狀況，為擇期LC創(chuàng)造條件[1，6，13]。在擇期LC前和LC術(shù)中可以經(jīng)PTGBD導(dǎo)管進(jìn)行膽管造影，有助于了解膽管的解剖，降低膽管損傷的幾率[14-15]。

目前尚無(wú)關(guān)于PTGBD后拔除導(dǎo)管的指征和時(shí)機(jī)的共識(shí)或指南，大部分患者可以帶管至擇期LC。帶管期間有25%～66%的患者出現(xiàn)不良事件（adverse events，AEs），一些患者需要再次干預(yù)。對(duì)于最終不能接受LC的患者，長(zhǎng)期放置或者拔除導(dǎo)管通常會(huì)導(dǎo)致22%～47%的患者AC再次發(fā)作，PTGBD導(dǎo)管引起的不適明顯影響患者的生活質(zhì)量[15-16]。

2.1.2 PTGBA。PTGBA相對(duì)簡(jiǎn)單快捷、成本較低，可以在病床旁反復(fù)進(jìn)行操作，特別是當(dāng)受時(shí)間、人員、設(shè)備、患者不宜搬動(dòng)等客觀條件限制時(shí)，更顯其便利[17]。PTGBA的并發(fā)癥發(fā)生率低于PTGBD，但臨床成功率（clinical success rate，CSR）顯著低于PTGBD。有研究顯示再次實(shí)施PTGBA可以提高膽囊引流的有效性。由于PTGBA缺乏導(dǎo)管的擠壓支撐作用，出血和膽漏的風(fēng)險(xiǎn)較高[18]。

2.1.3 PPGBD。PPGBD是經(jīng)皮穿刺引流的另一種可行的備選方法。與PTGBD相比，PPGBD的導(dǎo)管直接沿腹膜腔內(nèi)走行，少量膽汁可能溢出到膽囊周?chē)?，從而可能加劇膽囊的炎癥反應(yīng)。穿刺期間和穿刺后12 h的疼痛指數(shù)和寒戰(zhàn)/發(fā)熱率均高于PTGBD，且引流后在導(dǎo)管周?chē)纬傻木植恐鶢钫尺B，增加了后期LC手術(shù)分離的難度和范圍[19]。

2.2 經(jīng)內(nèi)鏡途徑

2.2.1 ETGBD。ETGBD包括經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽囊引流（endoscopic naso-gallbladder drainage，ENGBD）和經(jīng)內(nèi)鏡膽囊支架（endoscopic gallbladder stent，EGBS），即經(jīng)過(guò)十二指腸主乳頭放置連通膽囊和十二指腸間的鼻膽管（naso-gallbladder drainage tube，NGBT）或者雙豬尾塑料支架。ETGBD具有微創(chuàng)、出血風(fēng)險(xiǎn)較低、無(wú)外部引流、可以改善患者的生活質(zhì)量等優(yōu)勢(shì)，特別適用于存在經(jīng)皮途徑有禁忌的患者[20]。在ERCP過(guò)程中，膽囊管的插管具有較大的技術(shù)挑戰(zhàn)性[4，9]。有研究表明膽管內(nèi)超聲（intraductal ultrasonography，IDUS），SG-ETGBD（SpyGlass DS-assisted ETGBD）可以提高ETGBD的技術(shù)成功率（technical success rate，TSR）[21-22]。ETGBD的TSR和CSR分別為64%～100%和75%～95%[23-24]。與ETGBD相關(guān)的AEs主要包括胰腺炎、出血、穿孔和膽管炎等，ETGBD特有的AEs包括膽囊管或膽囊穿孔、支架移位等[25]。

放置ENGBD后可以對(duì)膽囊進(jìn)行沖洗和抽吸膽汁，監(jiān)測(cè)引流量，并可檢測(cè)致病微生物。但是由于鼻膽管會(huì)引起患者鼻咽部不適，并可能意外移位和脫出，因此，一般用于短期引流減壓[20]。而EGBS放置的時(shí)間可以比ENGBD和PTGBD更長(zhǎng)，因此可以作為始終無(wú)法接受LC患者的最終治療[25]。Maekawa等[26]報(bào)道31 例老年AC患者放置EGBS，其中30 例（96.7%）無(wú)復(fù)發(fā)，至患者死亡或研究結(jié)束（1個(gè)月～5年），29例（93.5%）保持無(wú)癥狀。

2.2.2 EUSGBD。EUSGBD是指在內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下，從胃體、胃竇或十二指腸球部穿刺膽囊置入支架，建立膽囊與胃腸之間的內(nèi)引流。支架主要有NGBT、雙豬尾塑料支架、自膨脹金屬支架（self-expandable metal stent，SEMS）和內(nèi)腔貼附金屬支架（lumenapposing metal stents，LAMS）等[27]。其中LAMS具有終端法蘭和啞鈴形中央管狀鞍座，可以降低膽漏、穿孔和支架移位的發(fā)生率，該支架內(nèi)徑較大，可最大限度地減少因膽泥或結(jié)石導(dǎo)致的支架阻塞，而且放置支架以后可以進(jìn)行后續(xù)的診斷和治療性操作，因此已成為EUSGBD的首選支架[28]。LAMS可長(zhǎng)期發(fā)揮功能，有研究報(bào)告最長(zhǎng)隨訪時(shí)間3年，支架通暢率為86%[29]。但是，LAMS等支架比較昂貴且不易獲取，所以目前在國(guó)內(nèi)尚未開(kāi)展。

雖然EUSGBD可以作為過(guò)渡性措施，但更適用于始終不能接受LC的高齡、高?；颊叩淖罱K治療，特別是ETGBD失敗、胃腸Roux-en-Y術(shù)后、晚期腫瘤、已放置金屬支架治療惡性膽道梗阻并發(fā)AC患者[30]。EUSGBD的TSR和CSR分別為84.0%～100.0%和90.8%～96.7%，長(zhǎng)期療效優(yōu)于ETGBD和PTGBD。相關(guān)的AEs包括氣腹、膽汁性腹膜炎/膽汁滲漏、支架移位、十二指腸或膽囊穿孔、支架阻塞等[27-28]。

3 膽囊引流后的手術(shù)治療時(shí)機(jī)

3.1 AC發(fā)生后行PTGBD時(shí)機(jī)對(duì)擇期LC的影響

PTGBD對(duì)后期LC的手術(shù)難度和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的影響主要取決于PTGBD操作之前AC本身的嚴(yán)重程度分級(jí)和從AC癥狀發(fā)作到患者接受PTGBD的間隔時(shí)間。根據(jù)《東京指南（2018）》，AC的嚴(yán)重程度分級(jí)與術(shù)中發(fā)現(xiàn)和術(shù)后結(jié)果顯著相關(guān)。PTGBD和后續(xù)LC的手術(shù)難度和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率也可能因AC的嚴(yán)重程度分級(jí)而異[7]。一些研究發(fā)現(xiàn)PTGBD后膽囊通常會(huì)縮小，膽囊壁及膽囊周?chē)M織纖維化增厚，膽囊與周?chē)M織界限不清，從而導(dǎo)致手術(shù)相關(guān)的技術(shù)困難和術(shù)后并發(fā)癥[13，19]。另外，PTGBD的導(dǎo)管對(duì)漿膜和黏膜組織有一定程度的損傷，而炎性細(xì)胞有可能浸潤(rùn)和破壞膽囊壁組織，導(dǎo)致在膽囊和周?chē)M織之間形成致密的纖維束，難以強(qiáng)行分離，術(shù)中可能在外科視野內(nèi)造成更多出血。另外，導(dǎo)管及少量膽汁對(duì)周?chē)M織的刺激也可以導(dǎo)致粘連，使得常規(guī)以漿膜分離為主的LC可能會(huì)變得異常困難[8，13]。Lee等[8]的研究結(jié)果提示對(duì)于I級(jí)AC在癥狀出現(xiàn)后3.5 d內(nèi)進(jìn)行PTGBD可以減小手術(shù)難度。Yamada等[31]的研究表明LC術(shù)后的病理結(jié)果主要受AC癥狀發(fā)作到實(shí)施PTGBD的間隔時(shí)間的影響：該研究根據(jù)Youden指數(shù)計(jì)算的截止值提示，當(dāng)患者AC發(fā)作到接受PTGBD的間隔時(shí)間≤73.5 h時(shí)，后期LC的手術(shù)時(shí)間明顯縮短，嚴(yán)重粘連率較低，中轉(zhuǎn)開(kāi)腹手術(shù)率較低。因?yàn)镻TGBD可以阻止炎癥的進(jìn)展，并防止炎癥擴(kuò)散到周?chē)M織。反之，在癥狀發(fā)作73.5 h后再進(jìn)行PTGBD則并不能明顯減輕手術(shù)的難度。值得注意的是，盡管?chē)@PTGBD對(duì)LC影響的研究結(jié)果不盡相同，但一致公認(rèn)的是，對(duì)于早期LC有禁忌的患者，尤其是Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)AC患者，一旦決定膽囊引流應(yīng)盡早實(shí)施[10]。

3.2 PTGBD后LC的時(shí)機(jī)選擇

PTGBD后擇期LC的手術(shù)時(shí)機(jī)仍然是一個(gè)非常值得探討的問(wèn)題，相關(guān)的研究結(jié)果差異較大。Inoue等[32]通過(guò)ROC曲線分析得出PTGBD到LC之間的最佳間隔時(shí)間為9 d。一些研究表明PTGBD術(shù)后4～6周或者更長(zhǎng)的時(shí)間間隔以后再行LC，可能具有較低的LC中轉(zhuǎn)開(kāi)腹率和術(shù)后并發(fā)癥、較少的術(shù)中出血、較短的術(shù)后住院時(shí)間等[19，33]。如果PTGBD放置時(shí)間過(guò)短，導(dǎo)管周?chē)寞浌懿⑽赐暾纬?，膽囊的急性炎癥還沒(méi)有完全消退，因而手術(shù)仍然比較困難。Choi等[34]報(bào)告PTGBD后72 h內(nèi)行LC的患者比72 h以后的患者預(yù)后差。但過(guò)度延長(zhǎng)留置PTGBD導(dǎo)管的時(shí)間也沒(méi)有意義，還會(huì)帶來(lái)較高的導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥和膽囊壁的嚴(yán)重纖維化，且長(zhǎng)期帶管影響患者的生活質(zhì)量[35]。因此，PTGBD作為擇期手術(shù)的過(guò)渡性手段，患者的急性炎癥明顯緩解或者消退后，即可考慮LC[16]。

Sakamoto等[14]對(duì)日本9 256例AC進(jìn)行了限制性立方樣條圖（restricted cubic spline，RCS）回歸分析和多變量回歸分析，研究從PTGBD到LC的間隔時(shí)間與手術(shù)和術(shù)后結(jié)果之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示PTGBD與LC的間隔時(shí)間與病死率/并發(fā)癥發(fā)病率和輸血率呈反向“J”型關(guān)聯(lián)，而與麻醉持續(xù)時(shí)間和術(shù)后住院時(shí)間呈“J”型關(guān)聯(lián)。PTGBD對(duì)AC患者急性炎癥的影響可能在PTGBD后的第7天左右明顯減弱，而纖維化的影響出現(xiàn)在PTGBD后第26天左右。因此，該研究最終得出的結(jié)論是擇期LC的最佳時(shí)間是PTGBD后7～26 d。即PTGBD后擇期LC的時(shí)間選擇在膽囊的急性炎癥基本消退之后到膽囊壁及周?chē)M織形成纖維瘢痕性改變之前的這個(gè)“窗口期”。這是迄今最大樣本的相關(guān)性研究所得出的結(jié)論，值得借鑒，而且很多研究者的結(jié)果與上述的結(jié)論相符。當(dāng)然，我們?cè)诳紤]PTGBD術(shù)后擇期LC的手術(shù)時(shí)機(jī)時(shí)，還要綜合患者的全身狀況、影像學(xué)評(píng)估、醫(yī)院的硬件和外科醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)等因素進(jìn)行綜合決策[8]。PTGBD后LC的最佳時(shí)機(jī)還需要更多的臨床研究來(lái)驗(yàn)證，以便更準(zhǔn)確地指導(dǎo)臨床治療。

3.3 ETGBD對(duì)擇期LC的影響

Mu等[9]報(bào)告ENGBD和PTGBD兩組在TSR、CSR和安全性方面雖然沒(méi)有顯著差異，但是，ENGBD患者疼痛較輕，依從性更好，而且ENGBD由于沿著自然腔道進(jìn)行操作，不損傷膽囊漿膜和黏膜，膽囊的完整性得以保留，炎癥因子的破壞盡可能局限于黏膜。因此，與PTGBD相比，擇期LC出血量和腹腔引流管放置率顯著降低，手術(shù)難度有可能降低。

一項(xiàng)對(duì)35例AC患者的研究結(jié)果提示EGBS組與ENGBD組的臨床結(jié)果無(wú)明顯差異[36]。另一項(xiàng)多中心前瞻性研究指出，ETGBD不會(huì)干擾后續(xù)的LC，其中37例中度AC患者ENGBD后成功進(jìn)行了擇期LC[37]。與ETGBS相比，ENGBD導(dǎo)管長(zhǎng)時(shí)間的留置，會(huì)影響患者的生活質(zhì)量，增加導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。ETGBS的導(dǎo)管可能會(huì)促使膽囊管內(nèi)組織增生、膽囊管壁增厚和纖維化，導(dǎo)致Calot三角內(nèi)翻，并造成手術(shù)困難。ETGBS或ENGBD引流后，在LC術(shù)中往往無(wú)法夾閉膽囊管，有研究報(bào)告約50%的患者需要縫合膽囊管殘端[12]。因此，多數(shù)研究者認(rèn)為如果條件允許，應(yīng)盡量縮短ENGBD患者等待LC的時(shí)間[2]。但是，ETGBD也有其有利于手術(shù)安全的一面：ETGBD的導(dǎo)管提高了膽囊管的可視性，當(dāng)Calot三角內(nèi)膽囊管與周?chē)M織有明顯的炎性及粘連時(shí)，ETGBD可以提高對(duì)膽囊管與膽總管的判別能力[29]。

3.4 EUSGBD的后續(xù)治療

大多數(shù)研究認(rèn)為EUSGBD更適用于最終無(wú)法接受LC的患者。一些研究認(rèn)為有機(jī)會(huì)接受LC的患者先行EUSGBD作為過(guò)渡性的治療，可能會(huì)導(dǎo)致LC更加困難和復(fù)雜，因?yàn)镋USGBD術(shù)后患者的行LC時(shí)，首先需要關(guān)閉胃或者十二指腸壁的瘺口，并防止術(shù)后上消化道瘺。對(duì)于外科醫(yī)師而言，關(guān)閉胃、特別是十二指腸壁的瘺口本身就是一個(gè)挑戰(zhàn)，而EUSGBD對(duì)周?chē)M織產(chǎn)生的粘連，膽囊的纖維化、萎縮也會(huì)導(dǎo)致手術(shù)更加困難。因此，隨著晚期惡性腫瘤、無(wú)法耐受全麻的高齡患者的增加，內(nèi)鏡醫(yī)師和外科醫(yī)師應(yīng)該建立共識(shí)，嚴(yán)格把握EUSGBD的適應(yīng)證[27]。一項(xiàng)小型多中心研究報(bào)告的結(jié)果提示EUSGBD置入LAMS，其中經(jīng)胃9 例、經(jīng)十二指腸4 例，內(nèi)引流后2～4個(gè)月患者接受LC，EUSGBD組與PTGBD組LC的AEs和中轉(zhuǎn)開(kāi)腹率無(wú)顯著差異[38]。另有研究報(bào)告使用線型切割吻合器分離膽囊和十二指腸（或胃）之間的瘺管是安全的，無(wú)上消化道漏發(fā)生[39]。

綜上所述，中重度AC不適合進(jìn)行緊急LC患者，膽囊引流可以減輕中毒癥狀，改善肝功能和全身狀況，為擇期的確定性手術(shù)創(chuàng)造條件。引流的方法可根據(jù)引流的目標(biāo)個(gè)體化選擇PTGBD、ETGBD或EUSGBD等。PTCD是成熟的一線方法，隨著內(nèi)鏡的不斷發(fā)展，EUSGBD和ETGBD取得了較高的技術(shù)成功率和臨床緩解率。膽囊引流后對(duì)LC的影響和手術(shù)時(shí)機(jī)是外科臨床的一個(gè)值得探討的問(wèn)題。PTGBD后對(duì)LC手術(shù)難度的影響主要取決于PTGBD之前AC本身的初始嚴(yán)重程度分級(jí)。大樣本的研究認(rèn)為進(jìn)行LC的最佳時(shí)間為PTGBD后7～26 d。EGBS和EUSGBD可作為最終無(wú)法接受LC患者的長(zhǎng)期治療方案。膽囊引流方法的選擇，引流術(shù)后最佳的擇期LC時(shí)機(jī)尚需更多的前瞻性臨床研究。