陳 晴 綜述，方 明 審校

浙江省義烏市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，浙江金華 322000

胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(GLP-1 RA)是2型糖尿病(T2DM)患者實(shí)現(xiàn)良好血糖控制的有效藥物。GLP-1 RA可誘導(dǎo)葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌、減少胰高血糖素釋放、減少肝葡萄糖輸出、延遲胃排空和增加飽腹感，從而使糖化血紅蛋白(HbA1c)、體質(zhì)量和收縮壓適度降低，同時(shí)低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低[1-2]。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)推薦GLP-1 RA作為已確診動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的T2DM患者的首選二線藥物[3]，歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)已將 GLP-1 RA視為降低T2DM患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的一線治療藥物[4]。目前我國(guó)已上市了多種GLP-1 RA，包括長(zhǎng)效度拉糖肽、中效利拉魯肽、短效貝那魯肽等，均通過(guò)皮下注射途徑給藥。即使GLP-1 RA在降糖及心血管獲益方面有明顯優(yōu)勢(shì)，GLP-1 RA治療在患者中的接受度仍較低，主要與胃腸道不良反應(yīng)及皮下注射給藥途徑有關(guān)[5]?？诜黢R魯肽是全球首個(gè)被批準(zhǔn)用于口服治療T2DM的GLP-1 RA，隨著這種藥物的出現(xiàn)，即使是不愿通過(guò)注射方式使用GLP-1 RA的T2DM患者，也可以在糖尿病治療早期中使用索馬魯肽，為患者提供有價(jià)值的口服藥物選擇[6]。目前該藥在我國(guó)尚未上市，現(xiàn)對(duì)口服索馬魯肽治療T2DM的最新研究進(jìn)展綜述如下。

1 口服索馬魯肽的藥理學(xué)

GLP-1 RA是多肽類藥物，大分子在胃腸道黏膜穿透性差，易被蛋白水解酶的降解及受酸性環(huán)境的影響，因此它在胃黏膜中的吸收較差，口服時(shí)生物利用度通常較低，與吸收促進(jìn)劑相結(jié)合可有助于減輕這些障礙[7]。8-(2-羥基苯甲酰胺基)辛酸鈉(SNAC)是一種吸收促進(jìn)劑，將索馬魯肽與SNAC結(jié)合后，SNAC會(huì)增加胃內(nèi)片劑周圍環(huán)境的pH值，從而保護(hù)索馬魯肽不被胃蛋白酶降解，并通過(guò)跨細(xì)胞途徑以濃度依賴的方式促進(jìn)索馬魯肽通過(guò)胃上皮細(xì)胞來(lái)增強(qiáng)吸收[8-9]。進(jìn)入血液之后，SNAC容易與索馬魯肽解離，不影響索馬魯肽的藥理作用[8-9]。

2 口服索馬魯肽的藥代動(dòng)力學(xué)

口服索馬魯肽主要從胃中吸收，已有研究證明食物攝入會(huì)影響胃pH值并阻止口服索馬魯肽的最大吸收，因此，患者應(yīng)至少在飯前30 min服用口服索馬魯肽，以免食物干擾[10-11]。索馬魯肽的吸收程度取決于與其結(jié)合的SNAC量，有研究表明SNAC為300 mg時(shí)，索馬魯肽的血藥濃度最高[12]。在T2DM患者中口服給藥，索馬魯肽的群體藥代動(dòng)力學(xué)估計(jì)絕對(duì)生物利用度為0.4%～1.0%，每天1次口服7 mg和14 mg索馬魯肽后的平均穩(wěn)態(tài)濃度分別為7.6 mmol/L和14.6 mmol/L，口服后1 h內(nèi)達(dá)到最大濃度，持續(xù)給藥4～5周后達(dá)到穩(wěn)態(tài)[13]。在健康受試者中，口服索馬魯肽與血漿白蛋白廣泛結(jié)合，半衰期為150 h，在最后一次給藥后存在于血液循環(huán)中約5周，清除率為0.04 L/h。口服索馬魯肽通過(guò)肽鏈骨架蛋白水解切割和脂肪酸側(cè)鏈的連續(xù)β-氧化進(jìn)行代謝，通過(guò)尿液和糞便排出體外，約3%以完整的索馬魯肽形式從尿中排出[14]。

口服索馬魯肽的藥代動(dòng)力學(xué)特性不受患者特定因素的影響，如年齡、性別、種族、民族及肝腎功能。無(wú)論肝腎損傷的嚴(yán)重程度如何，它都顯示出與皮下制劑相似的藥代動(dòng)力學(xué)特性[15-17]?？诜黢R魯肽的藥物暴露隨著體質(zhì)量增加而減少，但已有研究發(fā)現(xiàn)口服索馬魯肽7～14 mg/d為體質(zhì)量在188 kg以下的患者提供了充足的藥物暴露[18]。

由于口服索馬魯肽的吸收依賴于SNAC傳遞，因此評(píng)估藥物與藥物間的相互作用是非常重要的。多項(xiàng)進(jìn)行藥物相互作用的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍、奧美拉唑、瑞舒伐他汀、賴諾普利、呋塞米、華法林、地高辛、乙炔雌二醇/左炔諾孕酮等藥物均未顯著影響口服索馬魯肽的藥物濃度[19-22]。

3 口服索馬魯肽的臨床研究

3.1口服索馬魯肽單藥治療 PIONEER 1是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，比較了口服索馬魯肽與安慰劑單藥治療對(duì)僅通過(guò)飲食運(yùn)動(dòng)控制的T2DM患者的療效和安全性。共有703例患者被隨機(jī)分組至口服索馬魯肽3 mg/d(175例)、7 mg/d(175例)、14 mg/d(175例)或口服安慰劑(178例)，主要研究終點(diǎn)為HbA1c與基線的差異，次要終點(diǎn)為體質(zhì)量與基線的變化。持續(xù)服藥26周后發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，不同劑量口服索馬魯肽均導(dǎo)致HbA1c水平顯著降低，隨著藥物劑量的增加，HbAlc分別降低0.7%、1.2%及1.4%，超過(guò)80%的患者達(dá)到了HbA1c<7%的目標(biāo)，這與索馬魯肽注射劑效果相當(dāng)?？诜黢R魯肽減輕體質(zhì)量具有劑量依賴性，最高口服劑量可顯著減輕體質(zhì)量，平均減質(zhì)量2.6 kg?？诜黢R魯肽的耐受性良好，最常見(jiàn)的不良事件是胃腸道反應(yīng)，主要表現(xiàn)為短暫的、輕至中度的惡心和腹瀉，并且主要發(fā)生在藥物劑量遞增期間[23]。

3.2口服索馬魯肽與鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑的比較 PIONEER 2是一項(xiàng)為期52周的多國(guó)、隨機(jī)、非盲的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)比較了口服索馬魯肽與SGLT-2抑制劑恩格列凈在二甲雙胍治療血糖控制欠佳的T2DM患者中的療效和安全性。納入的患者具有與PIONEER 1相似的基線特征，但是該試驗(yàn)中的T2DM患者病程更長(zhǎng)，HbA1c水平更高。共有822例患者被隨機(jī)分配口服索馬魯肽14 mg/d或恩格列凈25 mg/d。與恩格列凈相比，口服索馬魯肽在第26周時(shí)HbA1c水平降低明顯，然而，在減輕體質(zhì)量方面并未取得優(yōu)勢(shì)。在第52周時(shí)，口服索馬魯肽在HbA1c水平和體質(zhì)量方面均較恩格列顯著降低(-1.3%vs.-0.8%，-4.7 kgvs.-3.8 kg)。兩組的低血糖事件都很少，與恩格列凈組相比，口服索馬魯肽組的嚴(yán)重不良事件更少[24]。

3.3口服索馬魯肽與二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑的比較 PIONEER 3是一項(xiàng)多國(guó)隨機(jī)雙盲臨床研究，研究數(shù)據(jù)來(lái)自14個(gè)國(guó)家，包含206個(gè)臨床機(jī)構(gòu)，持續(xù)時(shí)間為78周。該研究納入1 864例口服二甲雙胍聯(lián)合或不聯(lián)合磺脲類藥物血糖控制欠佳的T2DM患者，比較口服索馬魯肽3、7、14 mg/d與DPP-4抑制劑西格列汀100 mg/d的長(zhǎng)期療效、安全性和耐受性。所有接受口服索馬魯肽的患者均以3 mg/d的劑量開(kāi)始，每4周增加1次劑量，直至達(dá)到分組劑量。在第26周時(shí)發(fā)現(xiàn)，口服索馬魯肽3、7、14 mg/d與西格列汀的HbA1c變化分別為-0.6%、-1.0%、-1.3%和-0.8%，口服索馬魯肽7、14 mg/d在減輕體質(zhì)量方面優(yōu)于西格列汀(P<0.001)。在第78周時(shí)，與西格列汀相比，口服索馬魯肽7、14 mg/d的HbA1c降低幅度更加明顯，對(duì)于不同劑量口服索馬魯肽，在體質(zhì)量減輕方面均優(yōu)于西格列汀。該研究認(rèn)為與西格列汀相比，口服索馬魯肽7、14 mg/d在降低HbA1c水平、增加HbA1c達(dá)標(biāo)率、減輕體質(zhì)量方面的療效更佳[25]。

PIONEER 7中再次選擇西格列汀作為比較藥物，旨在評(píng)估口服索馬魯肽在504例口服1～2種降糖藥物血糖仍未達(dá)標(biāo)的T2DM患者中的療效和安全性。與PIONEER 3不同的是，該研究的給藥方案比較靈活，口服索馬魯肽組中的所有患者最初以3 mg/d開(kāi)始，并在第8周及之后每8周根據(jù)患者的HbA1c水平和藥物耐受性進(jìn)行劑量調(diào)整。研究的主要終點(diǎn)是第52周時(shí)HbA1c<7%的患者百分比，次要終點(diǎn)是從基線到第52周的體質(zhì)量變化。在第52周時(shí)，接受靈活劑量口服索馬魯肽治療的患者中，分別有9%、30%和59%的患者接受口服索馬魯肽3、7、14 mg/d?？诜黢R魯肽HbA1c<7%的患者比例明顯高于西格列汀(58%vs.25%)，口服索馬魯肽組的平均體質(zhì)量下降也大于西格列汀組(-2.6 kgvs.-0.7 kg)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但口服索馬魯肽組的總體不良反應(yīng)高于西格列汀組(78%vs.68%)，最常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心和腹瀉[26]。

3.4口服索馬魯肽與皮下注射GLP-1 RA的比較 PIONEER 4納入了711例口服二甲雙胍單藥和/或聯(lián)合SGLT-2抑制劑降糖的T2DM患者，患者以2∶2∶1的比例隨機(jī)分配接受口服索馬魯肽14 mg/d、皮下注射利拉魯肽1.8 mg/d和安慰劑治療52周。分配到口服索馬魯肽組的患者初始服用3 mg/d，每4周增加1次劑量，直至達(dá)到14 mg/d。在利拉魯肽組中，患者從0.6 mg/d開(kāi)始并每周增加1次劑量，直至達(dá)到最大耐受劑量1.8 mg/d。在第26周時(shí)，口服索馬魯肽14 mg/d組、利拉魯肽1.8 mg/d組和安慰劑組的HbA1c與基線相比分別下降1.2%、1.1%和0.2%。與利拉魯肽相比，口服索馬魯肽體質(zhì)量降幅更加明顯(-4.4 kgvs.-3.1 kg)。在第52周時(shí)，口服索馬魯肽較利拉魯肽及安慰劑HbA1c下降更加顯著，HbA1c達(dá)標(biāo)率更高，體質(zhì)量減輕效果更好。口服索馬魯肽的安全性和耐受性與利拉魯肽一致，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是輕至中度的胃腸道事件。該研究證實(shí)與利拉魯肽相比，口服索馬魯肽在降低HbA1c水平方面的非劣效性，以及在減體質(zhì)量方面該藥均優(yōu)于利拉魯肽和安慰劑。對(duì)于拒絕皮下注射GLP-1 RA治療的患者，口服索馬魯肽提供了與注射GLP-1 RA具有相等獲益的選擇[27]。

PIONEER 9是一項(xiàng)以通過(guò)生活方式或一種抗糖尿病藥物進(jìn)行血糖管理仍不達(dá)標(biāo)的日本T2DM患者為研究對(duì)象的臨床藥物試驗(yàn)。它的試驗(yàn)設(shè)計(jì)類似于PIONEER 4，再次選擇利拉魯肽作為比較藥物進(jìn)行了研究，但是在分組選擇上將243例患者分為口服索馬魯肽3、7、14 mg/d，皮下注射利拉魯肽0.9 mg/d和安慰劑治療5組。在第26周時(shí)，HbA1c的變化與口服索馬魯肽呈劑量依賴性，隨著口服索馬魯肽的劑量增加，HbA1c下降幅度更加明顯，但與注射利拉魯肽相比，口服索馬魯肽3、7 mg/d對(duì)于降低HbA1c沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì)，而口服索馬魯肽14 mg/d的HbA1c下降最多(1.7%)?？诜黢R魯肽14 mg/d在52周時(shí)減體質(zhì)量效果最好，體質(zhì)量下降2.8 kg，而注射利拉魯肽者體質(zhì)量卻增加了0.4 kg，不同劑量的口服索馬魯肽在HbA1c下降和體質(zhì)量減輕方面都優(yōu)于安慰劑[28]。

PIONEER 10是一項(xiàng)為期52周的隨機(jī)非盲試驗(yàn)，旨在評(píng)估口服索馬魯肽與度拉糖肽周制劑在日本T2DM患者中的耐受性和療效?；颊咭?∶2∶2∶1的比例隨機(jī)分配接受口服索馬魯肽3、7、14 mg/d或每周1次皮下注射0.75 mg度拉糖肽。主要研究終點(diǎn)是不良事件的數(shù)量，不同劑量口服索馬魯肽受試者在52周內(nèi)耐受良好，不良事件的總體發(fā)生率與注射度拉魯肽相似，最常見(jiàn)的是輕度胃腸道事件。所有干預(yù)措施均導(dǎo)致HbA1c降低，在第26周及第52周，與度拉糖肽相比，口服索馬魯肽14 mg/d時(shí)，HbA1c降幅更高，口服索馬魯肽7 mg/d與度拉糖肽的HbA1c降幅相似，口服索馬魯肽3 mg/d的HbA1c降低程度顯著低于度拉糖肽。第52周時(shí)，口服索馬魯肽14 mg/d平均體質(zhì)量減輕1.9 kg，而注射度拉糖肽體質(zhì)量增加1.1 kg[29]。該研究具有一定的局限性，度拉糖肽每周0.75 mg為基礎(chǔ)注射劑量，臨床上選擇每周注射1.50 mg度拉糖肽與口服索馬魯肽間進(jìn)行比較可能更為合適[30]。

3.5口服索馬魯肽與胰島素聯(lián)合治療 PIONEER 8研究了口服索馬魯肽與安慰劑在接受胰島素治療血糖仍未控制的T2DM患者中的療效和安全性。入選患者長(zhǎng)期皮下注射胰島素和/或聯(lián)合二甲雙胍口服降糖，以1∶1∶1∶1的比例隨機(jī)分配至口服索馬魯肽3、7、14 mg/d或安慰劑，持續(xù)觀察52周。在隨機(jī)分組時(shí)將患者每天總胰島素劑量減少20%并維持至第8周，將治療期分為2個(gè)胰島素給藥階段，在8～26周，每天總胰島素劑量不超過(guò)隨機(jī)分組時(shí)的劑量，在>26～52周，每天總胰島素劑量可根據(jù)研究者的判斷自由調(diào)整。與其他PIONEER試驗(yàn)中觀察到的一致，HbA1c呈劑量依賴性下降，在第26周及第52周，不同劑量的口服索馬魯肽在HbA1c及體質(zhì)量下降方面均優(yōu)于安慰劑。接受7、14 mg/d索馬魯肽治療的患者，每天胰島素劑量從基線到第52周分別減少16 U及17 U，而口服索馬魯肽3 mg/d或安慰劑的患者從第26周到52周期間總胰島素劑量可能增加20%[31]。

4 口服索馬魯肽的安全性

4.1口服索馬魯肽的心血管安全性 PIONEER 6研究中評(píng)估了口服索馬魯肽對(duì)心血管疾病高?；颊叩男难馨踩浴９布{入3 183例心血管疾病高危T2DM患者(年齡≥50歲且患有心血管疾病和/或慢性腎臟病，或年齡≥60歲且僅具有心血管高危因素)，隨機(jī)雙盲接受口服索馬魯肽14 mg/d或安慰劑治療16個(gè)月。主要結(jié)局是首次發(fā)生重大不良心血管事件(MACE)，包括死于心血管疾病、非致命性心肌梗死或非致命性中風(fēng)。該研究發(fā)現(xiàn)口服索馬魯肽與安慰劑相比，心血管病死率和全因病死率均顯著降低，MACE相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低21%，口服索馬魯肽具有非劣效性，需要進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)確定口服索馬魯肽是否優(yōu)于安慰劑[32]。最近的一項(xiàng)對(duì)56 004例患者進(jìn)行的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，口服索馬魯肽比艾塞那肽、度拉糖肽和利西拉肽更能降低心血管病死率，并且與利拉魯肽和皮下注射索馬魯肽效果相似[33]。此外，口服索馬魯肽與皮下注射索馬魯肽的成本相似，并且比利拉魯肽便宜[34-35]。最新的ESC指南推薦無(wú)論是口服還是皮下注射，索馬魯肽均可降低心血管疾病患者或高危患者的心血管事件[4]。

4.2口服索馬魯肽的腎臟安全性 PIONEER 5研究旨在評(píng)估口服索馬魯肽在中度腎功能不全[估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)為30～59 mL/(min·1.73 m2)]的T2DM患者中的療效和耐受性。背景降糖治療包括二甲雙胍單藥、磺脲類藥物單藥、二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物、基礎(chǔ)胰島素或基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合二甲雙胍方案，324例患者按1∶1隨機(jī)分配口服索馬魯肽14 mg/d或安慰劑。從基線到第26周，口服索馬魯肽在降低HbA1c、提高HbA1c達(dá)標(biāo)率、減體質(zhì)量方面均優(yōu)于安慰劑。此外還評(píng)估了腎臟疾病的進(jìn)展和血壓的變化，研究中未觀察到基于eGFR的腎功能顯著變化，與安慰劑相比，口服索馬魯肽的患者蛋白尿有所減輕，收縮壓和舒張壓也有更明顯的下降，表明在慢性腎臟患者中口服索馬魯肽是一種安全的選擇并可獲得額外益處[36]。

4.3口服索馬魯肽的肝臟安全性 一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究了在肝功能不全患者中口服索馬魯肽的安全性及耐受性。受試者根據(jù)Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為肝功能正常組及輕度、中度、重度肝功能受損組，并給予口服索馬魯肽降糖治療，在給藥期間和最后1次給藥后21 d內(nèi)測(cè)量口服索馬魯肽的血藥濃度。各組間末次給藥后0～24 h的索馬魯肽血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與末次給藥后的索馬魯肽藥物最大濃度均相似，肝臟損傷程度對(duì)達(dá)到索馬魯肽藥物最大濃度或半衰期的時(shí)間均沒(méi)有明顯影響。在接受口服索馬魯肽治療的肝功能不全患者中未發(fā)現(xiàn)安全問(wèn)題，報(bào)道的不良事件與其他GLP-1 RA的觀察結(jié)果一致。該試驗(yàn)的結(jié)果表明，肝臟損傷對(duì)口服索馬魯肽的藥代動(dòng)力學(xué)、安全性及耐受性均沒(méi)有明顯影響，在肝功能不全患者中不需要調(diào)整口服索馬魯肽的劑量[17]，JENSEN 等[15]進(jìn)行的另一項(xiàng)有關(guān)口服索馬魯肽在肝功能受損患者中的藥代動(dòng)力學(xué)研究也得出了一致的結(jié)論。

4.4口服索馬魯肽的藥物安全性及耐受性 口服索馬魯肽與GLP-1 RA中的其他藥物具有相似的安全性及耐受性。口服索馬魯肽的停藥率在所有臨床試驗(yàn)中各不相同，但在14 mg/d的劑量下通常更高。PIONEER研究中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉和便秘，在接受口服索馬魯肽治療的患者中，惡心被認(rèn)為是與藥物劑量相關(guān)的不良反應(yīng)，在所有臨床試驗(yàn)中，惡心的發(fā)生率為5%～20%[23-29,31-32,36-37]。在最近的一項(xiàng)薈萃分析中也得到證實(shí)，與安慰劑和活性比較劑相比，接受口服索馬魯肽的患者更易出現(xiàn)惡心和嘔吐，而在低血糖、急性腎損傷、糖尿病視網(wǎng)膜病變及急性胰腺炎方面沒(méi)有觀察到安全性指標(biāo)[38]。另外一項(xiàng)關(guān)于GLP-1 RA的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，胃腸道不良事件的發(fā)生率在口服索馬魯肽及皮下注射GLP-1 RA之間沒(méi)有差異[39]。

與其他GLP-1 RA一樣，口服索馬魯肽禁用于有甲狀腺髓樣癌或家族史的患者及患有多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征2型和已知對(duì)任何片劑成分過(guò)敏的患者。胰腺炎是臨床試驗(yàn)中報(bào)告的嚴(yán)重不良事件，有胰腺炎病史的患者不應(yīng)使用口服索馬魯肽，如果在治療期間出現(xiàn)胰腺炎的癥狀和體征，應(yīng)立即停用并不再重新使用。不建議孕婦及哺乳期患者使用口服索馬魯肽，備孕期的女性應(yīng)在嘗試受孕前2個(gè)月停藥。口服索馬魯肽的低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低，但同時(shí)使用口服索馬魯肽與胰島素促泌劑或胰島素會(huì)增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)?？诜黢R魯肽上市后已有研究報(bào)道急性腎損傷或慢性腎臟病加重，因此初始治療或增加口服索馬魯肽劑量時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能。

5 小 結(jié)

口服索馬魯肽是GLP-1 RA中第1個(gè)用于治療T2DM的口服藥物，開(kāi)啟了口服GLP-1 RA的新時(shí)代。PIONEER系列試驗(yàn)表明，口服索馬魯肽可顯著降低HbA1c和體質(zhì)量，具有安全性和非劣效性，但應(yīng)注意胃腸道不良事件的發(fā)生，在我國(guó)開(kāi)展進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)將有助于提高對(duì)這種藥物的了解。