柳飛揚(yáng) 吳堅(jiān)

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203

2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200082

糖尿病合并骨質(zhì)疏松(diabetes mellitus and osteoporosis，DMOP)是在患者已經(jīng)確診糖尿病的基礎(chǔ)上并發(fā)骨量減少、骨脆性增加、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞而易致使患者骨折的一種代謝性疾病。隨著全球老齡化進(jìn)程的加速，糖尿病及骨質(zhì)疏松患病率逐年上升[1-2]，且據(jù)國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)預(yù)測(cè)，在2050年50%以上的骨質(zhì)疏松性骨折將發(fā)生在東南亞和東亞[3]。而糖尿病被認(rèn)為是發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的重要危險(xiǎn)因素[4]，我國(guó)糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者中有50%左右并發(fā)骨質(zhì)疏松[5]。近來(lái)有關(guān)DMOP的各類藥物治療研究越來(lái)越多，但長(zhǎng)期多種藥物的使用會(huì)增大對(duì)患者的不良反應(yīng)同時(shí)帶來(lái)一定的經(jīng)濟(jì)壓力，且如今出現(xiàn)的各種糖尿病新型藥物也缺少前瞻性研究來(lái)評(píng)估它們對(duì)骨質(zhì)的影響[6]。而中醫(yī)治療有著患者依從性高、不良反應(yīng)小、價(jià)格適中的優(yōu)點(diǎn)，其辨證論治在臨床多途徑、多靶點(diǎn)治療DMOP具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。因此，糖尿病合并骨質(zhì)疏松的中醫(yī)發(fā)病機(jī)制及用藥特點(diǎn)有必要進(jìn)行進(jìn)一步探討，以此為中醫(yī)藥治療此疾病提供更加有力及科學(xué)的依據(jù)。

1 中醫(yī)對(duì)糖尿病合并骨質(zhì)疏松的認(rèn)識(shí)

1.1 中醫(yī)概念

在中醫(yī)學(xué)中，糖尿病被歸為“消渴”病范疇[7]。骨質(zhì)疏松在中醫(yī)歷史上并無(wú)對(duì)應(yīng)病名記載，而針對(duì)其臨床癥狀可與“骨痿”“骨痹”“骨枯”這些中醫(yī)概念及臨床表現(xiàn)相對(duì)應(yīng)[8]，故糖尿病合并骨質(zhì)疏松所對(duì)應(yīng)的中醫(yī)病名應(yīng)為“消渴”合并“骨痿”。

1.2 病因病機(jī)

1.2.1虛證為主：《丹溪心法》中提到：“消腎，腎虛受之，腰膝枯細(xì)，骨節(jié)酸疼”[9]。《素問·痿論篇》中也提到：“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿。”楚淑芳等[10]認(rèn)為糖尿病性骨質(zhì)疏松(diabetic osteoporosis，DOP)機(jī)制以消渴日久，必傷腎致使腎精虧虛，腎主骨，骨失腎精濡養(yǎng)，而發(fā)為骨痿。陰虛內(nèi)熱為消渴的主要病機(jī)，腎精虧虛是消渴合并骨痿的重要病機(jī)。消渴日久，耗傷腎臟氣陰，腎主骨，腎虛則發(fā)為“骨痿”。郇鵬飛等[11]根據(jù)各現(xiàn)代機(jī)理研究認(rèn)為脾虛為DOP發(fā)病關(guān)鍵。消渴日久，耗傷脾胃，脾主運(yùn)化，精血津輸布失調(diào)，骨失所養(yǎng)，發(fā)為骨痿。

1.2.2本虛標(biāo)實(shí)：李富震等[12]認(rèn)為DMOP的病機(jī)是以虛為本，以痰、瘀為標(biāo)，脾腎等臟腑虛損，病理產(chǎn)物痰瘀致脈絡(luò)瘀滯、氣血紊亂。鐘鉆儀等[13]認(rèn)為腎虛為本，氣滯血瘀伴隨DMOP的發(fā)生發(fā)展全過程，筋骨健碩歸功于氣血的暢通。劉軍彤等[14]綜合各類文獻(xiàn)總結(jié)DOP總屬本虛標(biāo)實(shí)，消渴日久，以腎、脾、肝三臟虛損為本，痰、瘀為標(biāo)，致筋骨羸劣，骨節(jié)酸疼，腿脛消細(xì)，而致DOP。陳智能等[15]總結(jié)姚新苗經(jīng)驗(yàn)分析DOP病因病機(jī)為脾運(yùn)不健是發(fā)病基礎(chǔ)，血瘀為發(fā)病關(guān)鍵。李金菊等[16]認(rèn)為臟腑虛損是發(fā)病關(guān)鍵，痰、瘀為致病的重要因素。由各醫(yī)家及經(jīng)典記載可歸納，消渴骨痿病變的主要病位在腎，與肝、脾有關(guān)，病性本虛標(biāo)實(shí)，病機(jī)總結(jié)為消渴日久，肝腎陰虛為本，致骨生化乏源；津血同源，陰虛不能化血，瘀血內(nèi)生為標(biāo)，血行受阻，難以滋養(yǎng)骨絡(luò)，而骨失所養(yǎng)，故發(fā)為骨痿。

1.3 辨證分型

消渴合并骨痿的中醫(yī)辨證分型至今未有一個(gè)統(tǒng)一的說法，但近些年研究的人越來(lái)越多，部分醫(yī)家通過臨床研究對(duì)其證型進(jìn)行了歸納整理。2016年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)[17]將DMOP歸納為陰陽(yáng)兩虛證、肝腎虧虛證、氣滯血瘀證3個(gè)證型。曲震等[18]通過對(duì)100例DOP患者進(jìn)行分析，最終將其證型總結(jié)為脾氣虛型、氣陰兩虛型、血瘀型、痰濕壅盛型、肝郁脾濕型。李昕欣[19]對(duì)52例DMOP患者辨證，得出氣陰兩虛證、肝腎陰虛證、脾虛痰濕證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、脾腎陽(yáng)虛證、肺胃熱盛證6個(gè)證型，其中以氣陰兩虛證為主。申浩等[20]對(duì)DOP臨床研究進(jìn)行總結(jié)得出其證型以“氣陰兩虛伴有血瘀證”為主。張毅[21]對(duì)205例DMOP患者從體重指數(shù)正常、體重指數(shù)超重、男性患者、女性患者分類分別進(jìn)行證候分析，研究結(jié)果示其虛性病性證素主要是氣虛、陰虛、陽(yáng)虛、血虛，實(shí)性病性證素主要是血瘀、濕、痰、熱。陳智能等[15]等根據(jù)姚新苗教授從“治痿獨(dú)取陽(yáng)明”學(xué)術(shù)思想出發(fā)的治療經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為DOP主證為脾腎虧虛證與血瘀證。辯證分型多以虛實(shí)劃分，臟腑虛實(shí)及病理產(chǎn)物大多與腎、脾、肝三臟虛損為本，瘀、痰為標(biāo)病機(jī)相符，其來(lái)源為學(xué)會(huì)總結(jié)、臨床實(shí)驗(yàn)、臨床經(jīng)驗(yàn)、參考古籍，其中通過體重指數(shù)及性別分別總結(jié)的臨床研究也為辯證分型研究提供了新思路。

1.4 各家中醫(yī)治法

陳葉等[22]分析趙恒俠教授臨床經(jīng)驗(yàn)：根據(jù)“腎主骨生髓”理論，認(rèn)為DMOP的患者治法上應(yīng)益精填髓，滋陰補(bǔ)腎。徐文霞等[23]從“治痿獨(dú)取陽(yáng)明”理論出發(fā)，認(rèn)為DOP患者在治法上應(yīng)注重先后并補(bǔ)，即補(bǔ)益脾。汪四海等[24]總結(jié)方朝暉教授臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為糖尿病性骨質(zhì)疏松應(yīng)從腎、肝、脾論治，用藥喜用熟地，并加用一些活血化瘀之藥。孫穎等[25]歸納李教授臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為糖尿病性骨質(zhì)疏松健脾益腎兼行氣血，瘀去血生，標(biāo)本兼治。崔元元等[26]整理苗建英教授對(duì)于DMOP患者多年的治療經(jīng)驗(yàn)，得出其從脾腎論治的特點(diǎn)，同時(shí)重視蟲類及藤類藥物的使用，取其補(bǔ)益肝腎、破血消癥之效。由各醫(yī)家的經(jīng)驗(yàn)治療可得出DMOP治法的關(guān)鍵在于滋陰，尤治肝腎之陰，肝藏血，腎藏精，乙癸同源，精血相互滋生，使骨生化有源，同時(shí)兼顧化瘀，瘀去則新血生，充養(yǎng)骨絡(luò)，助新骨生。

2 實(shí)驗(yàn)研究

2.1 單藥研究

侯偉等[27]以高中低3種劑量的刺芒柄花素對(duì)DMOP小鼠進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果示高劑量組骨鈣素及性激素水平改善最優(yōu)，與正常未造模小鼠接近，通過降低維生素D限速酶CYP24A1的表達(dá)可能是其機(jī)制，從而對(duì)骨質(zhì)疏松起治療作用。王澤鳳等[28]研究示紅景天苷可以激活Fox01/β-catenin通路從而實(shí)現(xiàn)對(duì)DOP大鼠氧化應(yīng)激的改善，使疾病緩解。曹語(yǔ)珈等[29]研究出多花黃精多糖能降低2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松(type 2 diabetes mellitus and osteoporosis，T2DMOP)的斑馬魚的血糖，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，加快骨重建。

2.2 藥對(duì)研究

趙元等[30]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法分析山藥-黃芪藥對(duì)2型糖尿病性骨質(zhì)疏松(type 2 diabetic osteoporosis，T2DOP)的作用，篩選出其最可能的作用通路為PI3K-Akt信號(hào)通路、鈣信號(hào)通路及雌激素信號(hào)通路。戴璇等[31]就馬錢苷與黃連素藥對(duì)對(duì)DM小鼠骨代謝的研究，發(fā)現(xiàn)其通過抑制骨吸收活性起到改善骨質(zhì)量的作用，其作用機(jī)制可能與AGEs/RAGE/NF·κB信號(hào)通路有關(guān)。

2.3 復(fù)方研究

孫勤國(guó)等[32]用滋陰補(bǔ)腎方治療去卵巢DMOP大鼠，發(fā)現(xiàn)其機(jī)制可能是通過抑制NF-κB炎癥通路，同時(shí)激活Wnt/βcatenin信號(hào)通路來(lái)產(chǎn)生作用。王雅婷等[33]研究認(rèn)為葛根芩連湯通過調(diào)高BMP-2/Smad通路，對(duì)于DOP大鼠具有降糖、減輕胰島素抵抗以及增加骨密度、鈣含量的作用。羅蒙等[34]研究去卵巢DMOP大鼠運(yùn)用滋陰補(bǔ)腎方可減輕糖尿病癥狀，增強(qiáng)胰島分泌功能，并改善其骨代謝。許騰飛等[35]發(fā)現(xiàn)參芪復(fù)方能抑制DOP大鼠TNF-α、IL-6的表達(dá)，增加GLP-1、IGF-1的表達(dá)，從而使大鼠骨密度得以提高。越來(lái)越多醫(yī)家加入中醫(yī)藥防治糖尿病合并骨質(zhì)疏松的機(jī)制研究中，因其多成分、多途徑、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)。但研究通路較為局限及重復(fù)，相關(guān)綜述及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析較少，鮮少見藥對(duì)類研究。

3 臨床研究

3.1 辨證療效研究

蘇風(fēng)兵[36]通過觀察72例DOP患者，試驗(yàn)組通過辨證論治運(yùn)用不同的方藥治療，結(jié)果證實(shí)傳統(tǒng)西醫(yī)治療上加中醫(yī)辨證論治能顯著改善DOP患者的療效及預(yù)后。劉弘毅等[37]通過對(duì)100例2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者辨證論治后，結(jié)果示觀察組大腸桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌均較對(duì)照組改善，最終可以達(dá)到降糖、增加骨密度骨的作用。由此可證明通過辨證論治特異性地治療患者較現(xiàn)代醫(yī)學(xué)非特異性治療的療效更加顯著，上述研究運(yùn)用中藥調(diào)節(jié)腸道菌群，考慮大腸為傳導(dǎo)之官，傳化糟粕，肺與大腸相表里，傳導(dǎo)功能通達(dá)有助于肺氣宣降，肺主水，通調(diào)水道，調(diào)節(jié)全身水液的輸布，滋養(yǎng)臟腑及骨絡(luò)，使消渴得陰改善，而骨有所養(yǎng)，故能治療DMOP。

3.2 單證療效研究

陳郭勛等[38]研究觀察氣滯血瘀型DOP患者各50例，試驗(yàn)組加用身痛逐瘀湯，療效較對(duì)照組顯著，能有效提高患者BMD及血鈣、血磷水平，緩解臨床癥狀。肖雪云等[39]研究觀察DOP患者試驗(yàn)組103例和對(duì)照組86例，治療組加用益腎活血方，結(jié)果顯示明顯改善試驗(yàn)組DOP患者臨床癥狀并有助于降低FBG及HbA1c水平，同時(shí)增加骨密度。趙進(jìn)東等[40]通過收集193例腎虛血瘀型T2DMOP患者的中藥處方，得出基于“通則不痛”“榮則不痛”，以甘味為主、寒溫并用的補(bǔ)腎健脾活血類中藥治療，加上補(bǔ)瀉兼顧，標(biāo)本兼治的用藥規(guī)律。房其軍等[41]對(duì)55例DOP患者，在基礎(chǔ)治療上治療組加用補(bǔ)腎活血方，研究結(jié)果示補(bǔ)腎活血方有效緩解DOP患者的疼痛，增加骨密度，改善骨代謝，且無(wú)明顯肝損作用。汪四海等[42]觀察72例脾腎兩虛夾瘀證T2DOP患者，治療組加用復(fù)方補(bǔ)腎健脾活血顆粒，結(jié)果示其療效顯著，能緩解疼痛癥狀，改善骨代謝水平，增加骨密度，抗氧化應(yīng)激。趙嘉晶等[43]觀察80例腎虛血瘀型DOP患者，治療組加用補(bǔ)腎通絡(luò)方，結(jié)果示補(bǔ)腎通絡(luò)方減少尿鈣的排出，增加了骨密度，調(diào)節(jié)血液流變學(xué)。

基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)[44]對(duì)近年來(lái)各家對(duì)于DMOP組方規(guī)律進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)益藥及活血藥常被選用，其中淫羊藿、黃芪、熟地黃、骨碎補(bǔ)、杜仲、當(dāng)歸、山藥、牛膝、補(bǔ)骨脂、山茱萸運(yùn)用頻次最高。

4 針灸、推拿等中醫(yī)療法研究

劉婷[45]通過足少陽(yáng)經(jīng)分時(shí)電針干預(yù)DM大鼠結(jié)果示治療組血糖下降，同時(shí)增加其對(duì)胰島素的敏感性，雖然對(duì)骨密度影響不顯著，但可能對(duì)骨鈣素有影響，有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。程斌等[46]研究發(fā)現(xiàn)針刺夾脊穴可以促進(jìn)骨鈣素表達(dá)，抑制破骨細(xì)胞組織蛋白酶K的表達(dá)，通過調(diào)節(jié)骨代謝從而有效改善糖尿病大鼠骨質(zhì)流失。張柱基等[47]研究80例T2DM合并OP的患者，試驗(yàn)組加用牛萸散穴位貼敷治療，結(jié)果示較單純常規(guī)治療患者癥狀改善更明顯、骨量更高、ALP更低。聶焱等[48]研究發(fā)現(xiàn)溫和灸脾俞穴和腎俞穴，其治療DOP的作用機(jī)制可能與調(diào)控骨保護(hù)素的表達(dá)有關(guān)。彭冉東等[49]研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)用八段錦功能鍛煉可以降低絕經(jīng)后T2DMOP患者的血糖水平，增加骨密度。唐宏志等[50]運(yùn)用溫針聯(lián)合玉液湯治療DMOP，發(fā)現(xiàn)其調(diào)節(jié)糖脂代謝，增加骨密度。

5 總結(jié)與展望

由于全球加速老齡化以及人們?nèi)找嬖鲩L(zhǎng)的生活質(zhì)量，糖尿病患者占比逐年增高，糖尿病并發(fā)癥更是威脅人們生活質(zhì)量的罪魁禍?zhǔn)?，因此DMOP也越來(lái)越受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。骨質(zhì)疏松是危害老年人健康的危險(xiǎn)因素之一，尤其是骨折。中醫(yī)的整體觀念及辨證論治讓中醫(yī)藥治療具有綜合性、個(gè)體選擇性等特點(diǎn)，并且中醫(yī)治療價(jià)格適中、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)讓患者依從性增高。目前已有大量臨床及實(shí)驗(yàn)研究[27-50]證明中醫(yī)治療對(duì)DMOP的療效，但中醫(yī)治療DMOP仍有許多未涉及的研究領(lǐng)域，如病因病機(jī)方面各家眾說紛紜，沒有一個(gè)統(tǒng)一的說法，并且相關(guān)大家臨床經(jīng)驗(yàn)文章少見；在疾病的辨證分型方面未達(dá)成權(quán)威的統(tǒng)一，而有關(guān)辨證分型的研究目前尚缺乏；在臨床試驗(yàn)方面僅僅局限于某些最常見的骨代謝指標(biāo)及骨密度，鮮少有人探究一些更新的指標(biāo)以及更深入的分子、通路，并且許多試驗(yàn)臨床樣本不夠多；在機(jī)制研究方面，近幾年研究的通道及通路下蛋白多不具有創(chuàng)新性，相關(guān)藥對(duì)類研究缺乏；而在針灸、推拿、敷貼、導(dǎo)引術(shù)等中醫(yī)療法方面的相關(guān)研究證明其確有療效，但相關(guān)研究少見，其機(jī)制更是有待進(jìn)一步探究。除了以上治療，中醫(yī)注重調(diào)暢情志，《靈樞》本神篇提到：“恐懼不解則傷精，精傷則骨酸痿厥”，并且恐則傷腎，情志療法治療此疾病等待進(jìn)一步探索。并且目前還未有一個(gè)權(quán)威且系統(tǒng)的診治指南可完整地論述糖尿病引起骨質(zhì)疏松的具體機(jī)制，以及如何從DMOP中鑒別出DOP。

對(duì)于未來(lái)研究的展望：①擴(kuò)大樣本量、多地合作、全面系統(tǒng)地進(jìn)行一次大數(shù)據(jù)收集，總結(jié)出一個(gè)共識(shí)性高的指南，用于指導(dǎo)臨床；②臨床實(shí)驗(yàn)探索更多新指標(biāo)及更深層次的細(xì)胞、分子、通路研究，擴(kuò)大樣本，使實(shí)驗(yàn)說服力更強(qiáng)；③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探尋一些新的通路或者尋找新的下游通路蛋白，藥物乃至復(fù)方的機(jī)制有待進(jìn)一步挖掘；④中醫(yī)療法方面希望越來(lái)越多的人加入到研究梯隊(duì)，明確其機(jī)制及療效；⑤中醫(yī)情志療法有待研究。

隨著人們對(duì)DMOP的關(guān)注度逐漸上升，相信日后將會(huì)有越來(lái)越多的人投入到這個(gè)疾病的研究，患者的依從性也會(huì)越來(lái)越好，此疾病的診療機(jī)制也會(huì)得到完善，而中醫(yī)在治療此類疾病方面的優(yōu)勢(shì)也會(huì)逐漸凸顯。