顏士欣 夏亞飛 閻 姝△

癌癥是指人體正常組織中的細(xì)胞因外界因素的影響而發(fā)生突變，使細(xì)胞失去原有功能，異常增殖形成腫瘤，影響人體的正常生理功能[1]。目前惡性腫瘤在世界上的病死率排名第二，僅次于心腦血管疾病[2]。惡性腫瘤治療的主要方法是外科手術(shù)治療聯(lián)合化療、放療等。上述方法對(duì)癌癥雖然有效，但它也涉及各種各樣的不良作用，如惡心、嘔吐、腹瀉、脫發(fā)、手足綜合征、周?chē)窠?jīng)毒性等，導(dǎo)致劑量減少，延遲甚至終止化療，從而限制了其在臨床的應(yīng)用[3]。如何優(yōu)化惡性腫瘤的治療方案或預(yù)防放化療引起的毒副作用已成為迫切需要解決的問(wèn)題，采用中藥治療或中西醫(yī)結(jié)合治療的方法為之提供了新的思路。許多臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，中藥黃芪桂枝五物湯具有良好抗腫瘤作用，它不僅可以改善患者的生活質(zhì)量，在一定程度上延長(zhǎng)患者的生存期，還可以減輕許多化療藥物的毒副作用?，F(xiàn)將黃芪桂枝五物湯在腫瘤方面的臨床應(yīng)用綜述如下。

1 黃芪桂枝五物湯的方解

黃芪桂枝五物湯出自張仲景所著《傷寒雜病論》，該方由黃芪9 g,桂枝9 g,白芍9 g,生姜18 g,大棗4枚加水煎制而成，具有益氣溫經(jīng)、和血通痹的功效。方中黃芪益氣固衛(wèi)、振奮陽(yáng)氣為君藥，桂枝溫經(jīng)通陽(yáng)、協(xié)黃芪達(dá)表而運(yùn)行氣血為臣藥，芍藥養(yǎng)血和營(yíng)為佐藥，生姜驅(qū)散風(fēng)邪、大棗調(diào)和營(yíng)衛(wèi)為使藥[4]?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪桂枝五物湯具有抗炎、鎮(zhèn)痛、增強(qiáng)免疫、保護(hù)血管內(nèi)皮、防止微血栓、降低缺血再灌注損傷等作用[5]。該方傳統(tǒng)上主要用于治療周身疼痛、肢體無(wú)力、肌膚麻木、血痹等癥狀[6]。

2 黃芪桂枝五物湯及其加減方治療腫瘤的臨床應(yīng)用

2.1 對(duì)大腸癌術(shù)后患者免疫功能及腫瘤血管生長(zhǎng)的影響大腸癌在全球最致命的癌癥中排名第四，約占全球所有癌癥患者的10%[7]。術(shù)后化療藥物會(huì)導(dǎo)致患者免疫力低下，有研究表明黃芪桂枝五物湯可以提升患者的免疫功能。劉藝[8]選取104名大腸癌術(shù)后患者探究黃芪桂枝五物湯對(duì)大腸癌術(shù)后患者免疫功能的影響，研究發(fā)現(xiàn)黃芪桂枝五物湯可有效改善大腸癌術(shù)后患者的免疫功能，增強(qiáng)療效，促進(jìn)病情恢復(fù)。此外，腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移強(qiáng)烈依賴(lài)于血管生成，豐富的血管可以向腫瘤組織提供充足的營(yíng)養(yǎng)和氧氣。腫瘤細(xì)胞想要快速遷移到遠(yuǎn)端器官，除了需要預(yù)先存在的血管或淋巴外，還需建立新的血管系統(tǒng)。因此，血管密度在一定程度上可以作為腫瘤轉(zhuǎn)移潛能的參考，腫瘤中血管發(fā)展程度越高，轉(zhuǎn)移的發(fā)生率越高。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是血管生成必要的細(xì)胞因子，它的產(chǎn)生受氧氣供應(yīng)控制，腫瘤細(xì)胞缺氧可使它表達(dá)上調(diào)，從而促進(jìn)血管網(wǎng)絡(luò)的生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)展和轉(zhuǎn)移[9]。使用藥物來(lái)拮抗腫瘤血管生成已成為治療轉(zhuǎn)移性腫瘤的主要手段之一[10]。沈慧等[11]研究發(fā)現(xiàn)黃芪桂枝五物湯能有效降低大腸癌患者的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的血管生成，降低大腸癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率與轉(zhuǎn)移率。在該研究中，對(duì)照組患者僅接受化療，治療組患者在接受化療的同時(shí)隨化療周期服用黃芪桂枝五物湯。治療后，結(jié)果顯示治療組臨床總有效率為73.33%，對(duì)照組總有效率為43.33%，治療組總有效率顯著高于對(duì)照組(P=0.018<0.05)；且術(shù)后1年內(nèi)，治療組的復(fù)發(fā)率(3.33%)也顯著低于對(duì)照組(20.00%)。

2.2 對(duì)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的影響惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤發(fā)展至晚期的常見(jiàn)并發(fā)癥，骨骼是惡性腫瘤的第三大常見(jiàn)轉(zhuǎn)移病灶[12]。骨轉(zhuǎn)移通常與實(shí)體瘤一起發(fā)生，骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生時(shí)間平均為400 d。診斷為腫瘤IV期的患者發(fā)生率更高，有11%的患者在30 d內(nèi)被診斷出骨轉(zhuǎn)移[13]。骨轉(zhuǎn)移會(huì)縮短患者的生存期和期間剩余壽命，腫瘤一旦擴(kuò)散到骨骼，就很少能被治愈，并會(huì)發(fā)生多種并發(fā)癥，如劇烈疼痛、高鈣血癥、惡性截癱等，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。張艷等[14]對(duì)48例惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，治療組采用黃芪桂枝五物湯合獨(dú)活寄生湯聯(lián)合唑來(lái)膦酸鈉治療，對(duì)照組采用單純唑來(lái)膦酸鈉治療，對(duì)比2組患者鎮(zhèn)痛效果、生活質(zhì)量、毒副反應(yīng)發(fā)生率。治療后結(jié)果顯示2組患者的生活質(zhì)量評(píng)分均高于治療前，鎮(zhèn)痛評(píng)分均低于治療前，但治療組評(píng)分的變化幅度均顯著大于對(duì)照組；治療組僅有1例患者出現(xiàn)毒副反應(yīng)，毒副反應(yīng)發(fā)生率為4.17%，而對(duì)照組有6名患者出現(xiàn)毒副作用，發(fā)生率為25.00%，治療組毒副反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。本臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)黃芪桂枝五物湯可以治療患者的惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移，可有效緩解疼痛，提升患者生活能力，減少毒副反應(yīng)的發(fā)生。

2.3 對(duì)化療引起的周?chē)窠?jīng)病變的影響化療引起的周?chē)窠?jīng)病(Chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)是由于患者暴露于神經(jīng)毒性化學(xué)治療劑而引起的周?chē)窠?jīng)損傷，這是化學(xué)療法常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，也是化學(xué)療法最常見(jiàn)的長(zhǎng)期毒性之一。CIPN的發(fā)生會(huì)干擾疾病的最佳治療，并且可能導(dǎo)致長(zhǎng)期神經(jīng)衰弱，使患者生活質(zhì)量下降。到目前為止，還沒(méi)有公認(rèn)的有效措施來(lái)預(yù)防CIPN[15]。CIPN的發(fā)生率在不同的化療方案中有所不同，CIPN的發(fā)生通常與鉑類(lèi)藥物，紫杉烷類(lèi)，長(zhǎng)春新堿，埃坡霉素，沙利度胺和硼替佐米等藥物有關(guān)[16]。

鉑類(lèi)抗腫瘤藥物為金屬絡(luò)合物，周?chē)窠?jīng)親和力較強(qiáng)，極易蓄積在背根神經(jīng)節(jié)中，從而引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞的胞體、胞核及核仁等皺縮，引發(fā)周?chē)窠?jīng)病變。針對(duì)鉑類(lèi)藥物所引起的神經(jīng)毒性，須及時(shí)采取緩解措施，才能確保化療的順利進(jìn)行，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。Li等[17]對(duì)加味黃芪桂枝五物湯進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)加味黃芪桂枝五物湯可以減少奧沙利鉑引起的急性周?chē)窠?jīng)感覺(jué)毒性的發(fā)生。此外，有報(bào)道稱(chēng)黃芪桂枝五物湯的標(biāo)準(zhǔn)提取物AC591可以改善奧沙利鉑引起的周?chē)窠?jīng)病變，又可以提升奧沙利鉑的抗腫瘤活性。在該試驗(yàn)中，AC591治療組1～2級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率為25%，未見(jiàn)3～4級(jí)外周神經(jīng)毒性，而在對(duì)照組中，超過(guò)55%的患者出現(xiàn)了1級(jí)或2級(jí)的神經(jīng)毒性，8.33%的患者出現(xiàn)了3級(jí)或4級(jí)的神經(jīng)毒性。顯然，AC591治療組的發(fā)生神經(jīng)毒性的嚴(yán)重程度遠(yuǎn)低于對(duì)照組(P<0.01)。此外，該研究發(fā)現(xiàn)AC591的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制可能為下調(diào)炎癥和免疫反應(yīng)的多個(gè)分子靶點(diǎn)和通路，并指出黃芪桂枝五物湯可能在發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的同時(shí)發(fā)揮免疫應(yīng)答作用[18]。

TP方案是紫杉醇類(lèi)藥物與鉑類(lèi)藥物聯(lián)合的化療方案，為卵巢癌、乳腺癌、食管癌及非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤推薦的一線(xiàn)化療方案。紫杉醇類(lèi)藥物為有絲分裂紡錘體抑制劑，發(fā)生周?chē)窠?jīng)毒性可能與干擾神經(jīng)細(xì)胞微管合成有關(guān)。紫杉醇類(lèi)藥物與鉑類(lèi)藥物二者均具有明顯的神經(jīng)毒性，且隨著劑量逐漸累積神經(jīng)毒性越明顯[16]。諸多臨床研究表明，黃芪桂枝五物湯加減治療可以有效降低患者因TP方案化療所致的神經(jīng)毒性，保護(hù)神經(jīng)傳導(dǎo)速度。于濱等[19]對(duì)50例接受TP方案化療的食管癌、卵巢癌或非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)黃芪桂枝五物湯加減治療TP方案化療引起的周?chē)窠?jīng)毒性明顯優(yōu)于口服甲鈷胺片治療。李東華等[20]對(duì)83例乳腺癌患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示在化療3周期內(nèi)，黃芪桂枝五物湯加減治療組僅有3例患者發(fā)生1～2級(jí)神經(jīng)毒性，未見(jiàn)3～4級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生；而對(duì)照組有9例患者發(fā)生1～2級(jí)神經(jīng)毒性，1例患者發(fā)生3級(jí)神經(jīng)毒性，未見(jiàn)4級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生。在化療6周期內(nèi)，治療組1～2級(jí)神經(jīng)毒性的發(fā)生率為24.39%，3級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率為2.44%，對(duì)照組1～2級(jí)發(fā)生率為45.23%，3級(jí)發(fā)生率為9.52%，在化療的第3和第6周期內(nèi)，治療組的周?chē)窠?jīng)毒性反應(yīng)分級(jí)均明顯優(yōu)于對(duì)照組。此外，在化療第6個(gè)周期結(jié)束時(shí)，在腓神經(jīng)和正中神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度與感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度上，治療組患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著高于對(duì)照組。

2.4 對(duì)乳腺癌相關(guān)上肢淋巴水腫的影響乳腺癌相關(guān)上肢淋巴水腫(Breast cancer related upper extremities lymphedema，BCRUEL)是乳腺癌治療后淋巴引流系統(tǒng)受損導(dǎo)致的一種上肢慢性進(jìn)行性腫脹，患者腋窩淋巴結(jié)清掃和放射治療是其發(fā)生的主要原因[21]。BCRUEL影響了約66%的患者，且隨著乳腺癌治愈率的提升，其發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)[22]。BCRUEL會(huì)導(dǎo)致患者的身體、情緒功能逐漸下降，給患者的日常生活帶來(lái)了極大的影響。對(duì)于BCRUEL的治療，西醫(yī)一般單純對(duì)癥干預(yù)某些癥狀，尚無(wú)特效的治療方法。近年來(lái)，中藥開(kāi)始逐漸被用于治療BCRUEL，且效果較好。楊志崢等[23]選取138例患者對(duì)黃芪桂枝五物湯加減與內(nèi)消丸聯(lián)合治療BCRUEL做出療效評(píng)價(jià)，對(duì)照組采用西醫(yī)干預(yù)，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用黃芪桂枝五物湯加減與內(nèi)消丸外敷，研究結(jié)果顯示治療組上肢水腫改善有效率為91.30%，對(duì)照組有效率為71.01%，觀(guān)察組上肢水腫改善效果顯著高于對(duì)照組，且在生活質(zhì)量與中醫(yī)證候積分2方面治療組也明顯優(yōu)于對(duì)照組。謝江名[24]采用黃芪桂枝五物湯辨證內(nèi)服聯(lián)合地奧司明治療BCRUEL，結(jié)果顯示聯(lián)合組患者治療總有效率(95.35%)高于地奧司明組(79.07%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.044<0.05)。

2.5 對(duì)卡培他濱相關(guān)性手足綜合征的影響手足綜合征(Hand-foot syndrome，HFS)是某些抗腫瘤藥物在體內(nèi)積累后對(duì)患者造成的皮膚毒性反應(yīng)，在惡性腫瘤治療中發(fā)生率較高。輕者表現(xiàn)為麻木、感覺(jué)異常、刺痛等，重者表現(xiàn)為疼痛性紅斑、手掌及腳底腫脹、脫屑、潰瘍等[25]?？ㄅ嗨麨I、阿糖胞苷及阿帕替尼等是常見(jiàn)的會(huì)產(chǎn)生HFS的抗腫瘤藥物。關(guān)于HFS的致病機(jī)制尚不明確，因此目前缺乏有效的預(yù)防或治療手段[26]。研究發(fā)現(xiàn)黃芩桂枝五物湯加減浸泡患處對(duì)于HFS的治療可能有一定的效果。據(jù)報(bào)道，一名乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者，在口服卡培他濱治療后，出現(xiàn)了手足麻木、疼痛、表皮紅腫及皮膚破損等癥狀?；颊卟捎命S芪桂枝五物湯加減浸泡手足，7 d后手足麻木及疼痛明顯好轉(zhuǎn)，損傷的皮膚逐漸脫落；14 d后手足不再疼痛，稍有麻木感，損傷的皮膚長(zhǎng)出了新的表皮[27]。周麗琴[28]把黃芪桂枝五物湯加減浸泡手足治療HFS與甲鈷胺片治療比較。研究發(fā)現(xiàn)使用黃芪桂枝五物湯加減浸泡手足治療組在使用卡培他濱后出現(xiàn)Ⅱ度及以上HFS的概率為13.0%，而對(duì)照組的發(fā)生率為47.8%，2組數(shù)據(jù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03<0.05)。由此可見(jiàn)，采用黃芪桂枝五物湯加減浸泡手足可以在一定程度上減輕HFS的相關(guān)癥狀或降低HFS的發(fā)生率。

3 總結(jié)與展望

中醫(yī)理論認(rèn)為，惡性腫瘤早期多屬實(shí)證，而晚期多為虛證；腫瘤增殖迅速并向鄰近組織侵犯擴(kuò)散多為瘀毒內(nèi)阻；病情沉重難治則為氣血和陰陽(yáng)的虛衰。中醫(yī)藥辨證治療從整體上調(diào)節(jié)氣血陰陽(yáng)，治病求本，療效確切，作用持久，毒副反應(yīng)少，具有較大優(yōu)勢(shì)。黃芪桂枝五物湯是經(jīng)典方劑，臨床應(yīng)用于多種疾病，療效顯著，這充分體現(xiàn)了中醫(yī)“異病同治”的思路，充分發(fā)揮了中醫(yī)藥的特色。通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)黃芪桂枝五物湯可以通過(guò)多靶點(diǎn)作用于惡性腫瘤，延長(zhǎng)患者的生存期，減輕化療藥物的毒副作用，改善患者生活質(zhì)量。目前，許多研究者通過(guò)開(kāi)展臨床試驗(yàn)研究黃芪桂枝五物湯治療腫瘤的臨床療效，且已經(jīng)在一部分患者身上取得了令人滿(mǎn)意的成績(jī)。但也有一些不足：①上述臨床試驗(yàn)多數(shù)都是小樣本臨床觀(guān)察或醫(yī)案報(bào)告，缺乏多中心規(guī)范的大樣本、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)，說(shuō)服力較差。②不同的臨床試驗(yàn)對(duì)于腫瘤治療的觀(guān)察指標(biāo)不相同，缺乏統(tǒng)一的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，且大多偏于主觀(guān)性，缺少客觀(guān)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，降低了系統(tǒng)評(píng)價(jià)的可信度。③中藥成分較復(fù)雜，藥材的產(chǎn)地或炮制方法等都會(huì)影響藥效，湯劑的質(zhì)量更是難以監(jiān)控，可能會(huì)影響治療效果。并且中藥還存在保存難、不易攜帶等問(wèn)題,在以后的發(fā)展中要與現(xiàn)代技術(shù)結(jié)合起來(lái),保證中藥湯劑的質(zhì)量并盡量解決上述的不足，以更好地滿(mǎn)足臨床需求。