徐浩然，程國良，黃志偉，李 冰,，賈 彬，李莎莎，金慧子，王義忠*，嚴(yán)詩楷,,，肖 雪*

1.廣東藥科大學(xué)中醫(yī)藥研究院，廣東 廣州 510006

2.魯南制藥集團(tuán)股份有限公司 中藥制藥共性技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 臨沂 276000

3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510120

4.上海交通大學(xué)藥學(xué)院，上海 200240

女貞Ligustrum lucidumAit.是木犀科女貞屬的木本植物，又名冬青樹、蠟樹等[1]，是我國常用的藥用植物。女貞主要藥用部位為果實(shí)和葉，其花、樹皮及樹根等部位亦常做藥用，在保健品、輕工業(yè)及食品加工等已有較多應(yīng)用[2]。女貞主要含三萜類、環(huán)烯醚萜類及苯乙醇苷類等化學(xué)成分，具有抗炎、抗氧化、保護(hù)肝臟、提高免疫及調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂等藥理作用，臨床應(yīng)用廣泛[3-4]。目前已有多種臨床療效顯著的上市藥品，如胃祥寧顆粒[5]、泰脂安膠囊[6]及扶正女貞素片[7]等。然而，關(guān)于女貞及其相關(guān)上市藥品研究進(jìn)展的報(bào)道較少。本文從女貞的果實(shí)、葉、花等不同部位入手，對女貞的化學(xué)成分和藥理作用，女貞相關(guān)上市藥物的工藝、質(zhì)量研究及其臨床研究以及該植物在不同領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述，為女貞的綜合開發(fā)提供借鑒。

1 女貞藥用價(jià)值概要

1.1 不同藥用部位概況

《本草綱目》記載：“此木嶺冬青翠，有貞守之操，故以女貞狀之”[8]。女貞的常用藥用部位為女貞子Ligustri Lucidi Fructus和女貞葉。女貞子最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為上品，其性涼，味甘苦，歸肝、腎經(jīng)，具有滋補(bǔ)肝腎、明目烏發(fā)之功效[9]。女貞葉，別名爆竹葉、土金剛?cè)~、冬青葉等，始載于《本草綱目》，性平，味微苦，無毒，具有明目解毒、消腫止咳功效，主治風(fēng)熱赤眼、口舌生瘡、牙齦腫痛、瘡腫潰爛、水火燙傷[10-11]。

女貞的樹皮和樹根分別為女貞皮、女貞根，為非常用中藥，但也有藥用記載。女貞皮性涼，味微苦，具有強(qiáng)筋健骨、清熱解毒之功效，主治腰膝酸痛、兩腳無力、水火燙傷。《本草圖經(jīng)》謂之“浸酒，補(bǔ)腰膝”[12]，其與木犀科中藥秦皮易混淆，常充當(dāng)秦皮的偽品混入中藥市場[13]。女貞根性平，味苦，無毒，能治鹽齁、乳齁、經(jīng)閉及咳嗽等，《重慶草藥》載明其“散氣血，止氣痛”“治齁病、咳嗽、白帶”[12]。女貞花和女貞的樹枝也具有不同的功效和作用特點(diǎn)，但本草相關(guān)研究較少。

1.2 不同藥用部位的主要化學(xué)成分

女貞所含化學(xué)成分種類豐富，主要為三萜類、環(huán)烯醚萜類、苯乙醇類、黃酮類等[14]?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)女貞中的三萜類化合物有50 余種，主要為五環(huán)三萜和四環(huán)三萜，女貞子、葉、花、樹皮中均有報(bào)道。常見三萜類成分包括齊墩果酸、熊果酸、乙酰齊墩果酸、白樺脂醇、α-香樹素及β-香樹素等[15-16]。女貞子、女貞葉中齊墩果酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.65%～1.89%和0.15%～0.28%，熊果酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)則為0.10%～0.38%和0.45%～0.85%[11,17]。

女貞中富含近百種環(huán)烯醚萜類化合物，主要分為環(huán)烯醚萜和裂環(huán)環(huán)烯醚萜2 種。女貞子中所含環(huán)烯醚萜苷類化合物種類最多，也極具代表性，如女貞苷、新女貞苷及特女貞苷等[18]。女貞葉、女貞花和女貞樹皮中也含有幾種不同的環(huán)烯醚萜，如女貞花和女貞葉中有10-羥基橄欖苦苷等[15-16]，女貞樹皮中有borreriagenin 等[19]。特女貞苷、橄欖苦苷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別占女貞子的 0.73%～4.83%和0.01%～0.29%[20]。作為代表性成分，《中國藥典》2020年版中規(guī)定女貞子中特女貞苷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)不得低于0.70%[21]。

黃酮類成分為女貞中比較常見的一類化合物，其果實(shí)、葉、花、樹枝和樹皮中含有20 多種黃酮類成分，如木犀草素、槲皮素及其衍生物等[15-16]。女貞的果實(shí)、葉子和花中總黃酮的質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別占其自身的0.62%～4.80%、0.03%～4.41%和13.64%～14.95%[22-23]。女貞中也含有多種苯乙醇類化合物，在果實(shí)、葉和樹皮中均有分布。女貞子和女貞樹皮中均含有北升麻寧[19]等，女貞葉和女貞子中均有松果菊苷、毛蕊花糖苷等，女貞子中還含有酪醇、羥基酪醇及紅景天苷等[15-16]。女貞子中酪醇、羥基酪醇及紅景天苷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為0.57%～3.78%、1.17%～3.06%和0.76%～2.35%[24]。研究表明，經(jīng)炮制后女貞子中的特女貞苷會(huì)轉(zhuǎn)化為紅景天苷[25]。

1.3 不同藥用部位的臨床應(yīng)用及藥理作用

女貞不同部位防治代謝性疾病的臨床療效顯著，同時(shí)，對腫瘤、皮膚損傷及呼吸道、消化道等疾病具有良好的治療效果?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)表明，女貞子對高脂血癥、高血糖、冠心病、反復(fù)呼吸道感染、皮膚炎癥、腫瘤等疾病具有一定的治療作用[26-27]。女貞葉治療皮膚外傷、呼吸道感染、消化道感染等疾病的臨床效果顯著，在高脂血癥、冠心病等疾病的治療與恢復(fù)過程中也具有良好療效[28-29]。女貞樹根皮油膏可以治療燒傷[30]，女貞花能預(yù)防和治療代謝綜合征[31]。

女貞具有廣泛的生物活性，其果實(shí)、葉子、花和嫩枝均具有抗氧化作用，女貞子和女貞葉均具有抗炎、抗菌、調(diào)血脂、抗病毒及抗腫瘤等藥理活性[4,32-33]。女貞子中多糖、三萜、環(huán)烯醚萜及黃酮等成分對肝、腎及血管等具有一定的保護(hù)作用，還可調(diào)節(jié)機(jī)體的糖脂代謝，促進(jìn)動(dòng)物骨、肌肉及毛發(fā)的生長等，具體表現(xiàn)為抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗抑郁、抗骨質(zhì)疏松、抗衰老、保肝、增強(qiáng)免疫、調(diào)節(jié)糖脂代謝等藥理作用[27,34-35]。女貞葉還具有祛痰鎮(zhèn)咳和酶抑制作用[36-37]，女貞皮有抗瘧、退熱等作用[28]。

2 女貞相關(guān)上市藥物的研究進(jìn)展

2.1 上市藥品概述

女貞不同藥用部位可發(fā)揮保肝護(hù)肝、調(diào)血脂、增強(qiáng)免疫及抗腫瘤等功效，具有良好的成藥性。特別是女貞子、女貞葉，現(xiàn)已有多款藥品上市，具有良好的臨床效果。此外，女貞中的有效成分齊墩果酸、熊果酸等已開發(fā)成具有保肝護(hù)肝、抗腫瘤的藥物，臨床應(yīng)用廣泛。常見女貞相關(guān)的藥物品種見表1，其中批文數(shù)量信息收集自國家藥品監(jiān)督管理局（截止時(shí)間2022年8月31日）。本文著重論述源于藥用植物女貞的藥品研究進(jìn)展。

表1 女貞相關(guān)的上市藥物匯總Table 1 Summary of marketed drugs derived from Ligustrum lucidum

2.2 上市藥品工藝與質(zhì)量研究

2.2.1 工藝研究 中藥批文的女貞相關(guān)藥品提取工藝以水提或醇提為主，通過水提可得到女貞中較多的水溶性成分，如有機(jī)酸、紅景天苷等成分，經(jīng)醇提可得到一些脂溶性成分，如齊墩果酸、熊果酸等，后續(xù)制劑工藝因劑型略有差異。女貞子膏是由女貞子（酒蒸）水煎液配合蔗糖加熱調(diào)制而成的煎膏；女貞子糖漿為女貞子（酒蒸）水提液濃縮至清膏而后加入蔗糖、羥苯乙酯，經(jīng)煮沸、濾過、加水稀釋等所得的液體制劑。胃祥寧顆粒是女貞子經(jīng)水提、濃縮、干燥后，加入輔料，混勻，制粒，干燥得到的顆粒劑。女貞葉醇提取物用乙醇復(fù)溶并與聚乙二醇6000 混勻，再回收乙醇、冷卻、固化及過篩等，即得泰脂安膠囊。

化學(xué)藥批文的3 種藥物均是齊墩果酸制劑。齊墩果酸屬于五環(huán)三萜類化合物，可直接從女貞子醇提物的石油醚部位分離得到[38]。齊墩果酸經(jīng)制劑工序可制得齊墩果酸片或齊墩果酸膠囊。而扶正女貞素片的工藝則較復(fù)雜，其由女貞子粗粉用乙醇回流提取3 次，經(jīng)酸化、堿洗、水洗、抽濾等步驟得到結(jié)晶，加入淀粉、糊精等制備而成[39]。

2.2.2 質(zhì)量研究 源于女貞子和女貞葉的中藥制劑，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)具有鮮明的中藥特色，主要包括性狀、鑒別、檢查、含量測定等。女貞子膏現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為WS3-B-1500-93，鑒別項(xiàng)下注明本品與溴酚藍(lán)乙醇反應(yīng)顯黃色，與醋酐-硫酸反應(yīng)由紫色漸變?yōu)槲劬G色。前者是對女貞子中有機(jī)酸的顯色，后者是對女貞子中甾體皂苷的檢測，這說明女貞子經(jīng)水提后，會(huì)得到較多的甾體皂苷類物質(zhì)；【檢查】項(xiàng)下相對密度則要求不低于1.10。女貞子糖漿 [WS-11071（ZD-1071）-2002]則主要采用薄層色譜法，要求供試品與女貞子對照藥材色譜相應(yīng)位置上顯相同斑點(diǎn)；【檢查】項(xiàng)下相對密度則要求不低于1.31。

胃祥寧顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)自2010年列入《中國藥典》，現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)為《中國藥典》2020年版?！捐b別】要求供試品在與女貞子對照藥材和齊墩果酸對照品相應(yīng)的位置，能顯現(xiàn)相同顏色的斑點(diǎn)。水提工藝也可提取得到女貞子中的齊墩果酸，因胃祥寧顆粒中水溶性成分紅景天苷的含量較高且便于檢測，批文中以紅景天苷為指標(biāo)對該品種進(jìn)行含量控制；【含量測定】項(xiàng)采用高效液相色譜法，測定每袋（3 g）含女貞子以紅景天苷（C14H20O7）計(jì)，不得少于8.0 mg[21]。泰脂安膠囊中總?cè)祁惢衔镆孕芄嵊?jì)，不得少于70.0 mg，熊果酸和齊墩果酸的含量應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%～110.0%[6]。

作為化學(xué)藥，齊墩果酸片、齊墩果酸膠囊、扶正女貞素片中化學(xué)成分單一，主要成分均是齊墩果酸。齊墩果酸片、扶正女貞素片的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)是衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)二部第3 冊，齊墩果酸膠囊現(xiàn)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)WS-10001-（HD-0526）-2002，【含量測定】項(xiàng)規(guī)定，采用滴定法測定齊墩果酸的含量，含量應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%～110.0%[41]。

2.3 上市藥品臨床應(yīng)用進(jìn)展

2.3.1 保肝護(hù)肝 過量攝入藥物、化學(xué)性物質(zhì)、酒精以及病毒入侵均能誘發(fā)肝臟損傷，持續(xù)發(fā)展會(huì)產(chǎn)生脂肪肝、肝纖維化、肝硬化等疾病，肝臟長期處于損傷狀態(tài)將危害機(jī)體健康[42-43]。女貞相關(guān)上市藥能保護(hù)肝臟，阻止肝細(xì)胞變性壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞再生并修復(fù)壞死的肝細(xì)胞，抑制肝損傷的發(fā)生、發(fā)展，還可降低氨基轉(zhuǎn)移酶的活性，改善肝功能，產(chǎn)生護(hù)肝效果，對慢性肝炎、乙肝及肝功能異常等疾病具有一定的治療作用。

齊墩果酸片對慢性肝炎的治愈率為48%，基本治愈率為18%，總有效率為66%，復(fù)發(fā)率為26%[43]。扶正女貞素片與聯(lián)苯酸酯聯(lián)合治療乙型肝炎病毒表面抗原HBsAG（＋）伴谷氨酸轉(zhuǎn)移酶升高和乙肝患者的有效率為93.4%[44]。齊墩果酸能顯著降低D-氨基半乳糖誘導(dǎo)的肝損傷小鼠血清中谷氨酸轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的活性及肝組織中丙二醛的含量，緩解肝細(xì)胞壞死病變程度，其作用機(jī)制可能與抗氧化、抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和抗炎有關(guān)[45]。

泰脂安膠囊單獨(dú)治療原發(fā)性高脂血癥伴轉(zhuǎn)移酶輕度升高患者和輔助阿托伐他汀治療伴肝功能異常高脂血癥患者，均能顯著降低轉(zhuǎn)移酶的含量，能產(chǎn)生護(hù)肝作用并改善肝功能[46-47]。泰脂安膠囊可通過降低肝纖維化大鼠肝組織膠原纖維和金屬蛋白酶組織抑制因子1 的表達(dá)，顯著降低丙二醛、一氧化氮含量，抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1 和血小板源性生長因子等的表達(dá)（P＜0.01），起到保肝護(hù)肝作用[48]。

2.3.2 提高免疫力 免疫力是機(jī)體的一項(xiàng)基本功能，主要負(fù)責(zé)殺死入侵機(jī)體的異物，清除體內(nèi)衰老、凋亡以及異常病變細(xì)胞、組織等，保障機(jī)體的健康狀態(tài)[49-50]。齊墩果酸片、扶正女貞素片等具有增強(qiáng)免疫力的作用，齊墩果酸片可改善女性圍絕經(jīng)期綜合征免疫功能，給藥3 個(gè)月后患者免疫功能增強(qiáng)，外周血T 細(xì)胞亞群CD4+、CD4+/CD8+明顯增加，血清中白細(xì)胞介素-2、γ 干擾素等上升[51]。扶正女貞素片能顯著升高反復(fù)呼吸道感染患兒血清免疫球蛋白G、免疫球蛋白A、外周血T 細(xì)胞亞群CD3、CD4以及CD4/CD8值，降低CD8（P＜0.05、0.01），增強(qiáng)患兒免疫力，臨床觀察無明顯不良反應(yīng)[52]。

扶正女貞素等女貞藥品還能促進(jìn)免疫功能的恢復(fù)，增強(qiáng)腫瘤患者巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的功能，促進(jìn)腫瘤患者的治療。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，患者巨噬細(xì)胞功能顯著增強(qiáng)（P＜0.05），多數(shù)患者服藥后一般狀況好轉(zhuǎn)，食欲增進(jìn)，肝功能無異常變化，是比較理想的生物調(diào)節(jié)劑[7]。扶正女貞素片聯(lián)合放射治療鼻咽癌患者后，腫塊的全消率超過70%，扶正女貞素片結(jié)合放療的治療效果顯著優(yōu)于單純化療的效果（P＜0.05）[53]。

研究報(bào)道齊墩果酸強(qiáng)化植物血凝素、刀豆素A等誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖，降低抑制性T 細(xì)胞對淋巴細(xì)胞增殖的抑制作用[54]。齊墩果酸還能顯著增強(qiáng)正常小鼠巨噬細(xì)胞的吞噬功能、淋巴細(xì)胞的活性和荷瘤小鼠的細(xì)胞免疫功能。腫瘤患者服用齊墩果酸膠囊后，可增強(qiáng)其T 淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能。扶正女貞素片對模型小鼠體質(zhì)量、脾臟系數(shù)降低，游泳時(shí)間的縮短均有明顯的改善作用，對小鼠的血清抗綿羊紅細(xì)胞抗體生成的減少有一定的對抗作用（P＜0.05、0.01），能增強(qiáng)小鼠的免疫功能[55]。

2.3.3 調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂 糖脂代謝紊亂以糖代謝、脂代謝紊亂為主要特點(diǎn)，具有肥胖、2 型糖尿病、高血脂、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化及非酒精脂肪肝病等表現(xiàn)形式，可誘發(fā)多種并發(fā)癥，嚴(yán)重影響身體健康[56]。女貞子膏、泰脂安膠囊、齊墩果酸片等可顯著調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂。女貞子水提物具有良好的調(diào)血脂效果[57]。泰脂安膠囊能顯著改善肝腎陰虛、陰虛陽亢型的高脂血癥患者總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇（P＜0.05、0.01）水平，且未見不良反應(yīng)[58]。泰脂安膠囊聯(lián)合半量辛伐他汀或半量非諾貝特等對糖尿病患者發(fā)揮調(diào)血脂作用時(shí)，還能降低辛伐他汀、非諾貝特等的不良反應(yīng)[59]。

分析經(jīng)齊墩果酸片干預(yù)的高脂血癥患者血脂水平發(fā)現(xiàn)，治療后生長激素釋放激素、兩性蛋白及纖維膠凝蛋白3 等21 個(gè)mRNA 發(fā)生變化，參與谷胱甘肽代謝、脂肪酸代謝、膽固醇代謝及氧化磷酸化等途徑[60]。齊墩果酸調(diào)血脂所涉及的代謝途徑還包含糖代謝的途徑，女貞子提取物能通過保護(hù)胰島β 細(xì)胞、刺激胰島素分泌發(fā)揮降血糖作用，齊墩果酸是女貞子發(fā)揮降血糖作用的有效成分之一，其降血糖的機(jī)制可能與提高非特異性免疫、清除自由基、增強(qiáng)抗氧化、保護(hù)肝臟、腎臟和胰腺細(xì)胞等作用有關(guān)[61-62]。

2.3.4 保護(hù)胃黏膜功能 胃黏膜可以保護(hù)胃免受飲食、藥物及酒精的損害，保障機(jī)體正常的消化功能，若胃黏膜遭到破壞，會(huì)導(dǎo)致胃炎、胃潰瘍甚至胃出血[63]，源于女貞子的胃祥寧顆粒能對胃黏膜產(chǎn)生一定的保護(hù)作用。胃祥寧顆粒治療慢性胃炎和消化性潰瘍所致胃脘痛臨床療效確切，對乙醇、水楊酸和醋酸等所致的胃炎及幽門結(jié)扎導(dǎo)致的消化性潰瘍有保護(hù)作用，可減少胃酸水平、胃蛋白酶活性，抑制酒石酸銻鉀引發(fā)的疼痛[64]。胃祥寧顆粒具有用藥方便、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)[65]。

2.3.5 其他應(yīng)用 單服女貞藥品或結(jié)合常規(guī)療法對多種疾病均具有較好的治療作用。泰脂安膠囊能顯著降低患者血栓烷素B2和血小板聚集率水平（P＜0.01），可預(yù)防動(dòng)脈血栓的形成，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[66]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明泰脂安膠囊可改善高脂血癥新西蘭雄兔主動(dòng)脈粥樣硬化作用，其機(jī)制可能與降低主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中巨噬細(xì)胞表達(dá)水平（P＜0.05）有關(guān)[67]。

扶正女貞素片等輔助化療藥物可提高肺結(jié)核病患者的治療效果[68]，扶正女貞素片配合胸腺肽還能降低尖銳濕疣患者的復(fù)發(fā)率[69]。扶正女貞素片強(qiáng)化肺結(jié)核治療和預(yù)防尖銳濕疣復(fù)發(fā)可能與增強(qiáng)機(jī)體免疫有關(guān)，但其具體的作用機(jī)制尚不清楚。

3 女貞及其相關(guān)上市藥品亟需深入研究

3.1 加強(qiáng)女貞相關(guān)藥物防治疾病的藥效確證與機(jī)制研究

3.1.1 采用現(xiàn)代科技手段，明確已上市藥物防病治病的優(yōu)勢與原理 目前中藥制劑的研究較多，其防治病種多樣，臨床療效確切，但其作用機(jī)制尚不明確，因此對于女貞相關(guān)的上市藥品建議開展系統(tǒng)深入研究。針對其明確的臨床適應(yīng)證，利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對接技術(shù)等，構(gòu)建女貞“成分-靶點(diǎn)-通路”網(wǎng)絡(luò)，為女貞藥品的機(jī)制研究提供理論依據(jù)。結(jié)合細(xì)胞、動(dòng)物模型等藥效實(shí)驗(yàn)，對女貞藥品防治疾病的藥效進(jìn)行驗(yàn)證，為女貞藥品的安全評價(jià)等提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

構(gòu)建血液、尿液、糞便及不同組織的樣本前處理方法和基于不同樣本的分析方法等，研究女貞在不同組織、器官中吸收、分布、代謝及排泄等藥動(dòng)學(xué)規(guī)律。蛋白組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)及代謝組學(xué)等多組學(xué)研究用于發(fā)現(xiàn)女貞治療重大疾病的生物標(biāo)志物，結(jié)合血清藥化研究，反映生物標(biāo)志物及其通路中相關(guān)成分的含量變化，明確其可能的作用機(jī)制。

3.1.2 基于中醫(yī)理論探討女貞已上市藥物的臨床新應(yīng)用研究 開展在中醫(yī)理論指導(dǎo)下的以臨床療效為導(dǎo)向的上市中藥制劑精準(zhǔn)適應(yīng)癥研究，是深入挖掘中藥制劑優(yōu)勢的路徑之一。如女貞子和女貞葉，二者均入肝經(jīng)，肝上系于目，肝藏血，主疏泄，血養(yǎng)筋，肝主筋，表明其在上述系統(tǒng)疾病具有良好的應(yīng)用前景。女貞子膏、女貞子糖漿和胃祥寧顆粒應(yīng)從女貞子的傳統(tǒng)功效著手，參考女貞子的功能主治拓展其潛在的臨床適應(yīng)證。泰脂安膠囊因其為乙醇提取，化學(xué)成分多為熊果酸等萜類成分，除防治原發(fā)性高脂血癥外，可在滋補(bǔ)肝腎等方面開展應(yīng)用研究。

3.2 加強(qiáng)現(xiàn)有上市藥品工藝與質(zhì)量研究

女貞相關(guān)的上市藥品，其質(zhì)量提升和工藝控制仍存在較大的提升空間，尤其是加強(qiáng)女貞中藥效成分的挖掘和主要成分的質(zhì)控等研究，能夠有效解決現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)中質(zhì)控指標(biāo)單一、缺乏藥效成分的含量控制等問題。

3.2.1 構(gòu)建女貞不同藥用部位的質(zhì)量評價(jià)體系 上市藥物的有效性、安全性及其質(zhì)量的優(yōu)劣離不開對源頭的質(zhì)量控制，因此需要重點(diǎn)關(guān)注女貞的質(zhì)量研究、評價(jià)與控制。當(dāng)前，女貞的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系尚不完善，其花、樹皮、樹枝等部位的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)尚未確定。針對女貞的不同藥用部位，構(gòu)建其藥材、飲片及制劑的指紋圖譜，鑒定不同部位的特征性化學(xué)成分。對其特征成分進(jìn)行定性和定量分析，制定女貞不同部位的質(zhì)控指標(biāo)，建立女貞不同藥用部位的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)及該植物的質(zhì)量評價(jià)體系。

3.2.2 構(gòu)建全面的女貞上市藥品的質(zhì)量評價(jià)體系目前，源于女貞的上市制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存有一定的提升空間，主要體現(xiàn)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目較少，不能從整體上表征和控制制劑質(zhì)量，或檢測方法可進(jìn)行優(yōu)化提升。胃祥寧顆?？稍诂F(xiàn)有的質(zhì)量控制基礎(chǔ)上，增加指紋圖譜等控制指標(biāo)，以從整體上全面評估其質(zhì)量。女貞子膏、女貞子糖漿的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中缺乏定量指標(biāo)，建議開展指紋圖譜研究和指標(biāo)成分定量研究。女貞涉及的3 個(gè)化學(xué)藥，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中均采用滴定法測定齊墩果酸含量，可采用液相色譜法或液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法進(jìn)行定量分析，也可以采用原位檢測、光譜技術(shù)等實(shí)現(xiàn)這些化藥品種質(zhì)控指標(biāo)的快速檢測與質(zhì)量評價(jià)。同樣，雜質(zhì)成分的分析、評價(jià)與控制也是重要的研究方向之一。

為系統(tǒng)剖析中藥成分與其有效性之間的關(guān)系，采用分子、細(xì)胞及動(dòng)物模型等多種研究方法，探索女貞及其藥物的藥效成分。結(jié)合女貞不同有效部位（群）及其相關(guān)藥物的指紋圖譜，明確藥物治療疾病的“譜-效”關(guān)系，挖掘女貞藥物的質(zhì)量標(biāo)志物，構(gòu)建一套全面包含特征成分和藥效成分的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。此外，還要重視從生產(chǎn)過程中引入的潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，加強(qiáng)生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制，保障最終制劑的產(chǎn)品質(zhì)量。

3.2.3 構(gòu)建全流程化的質(zhì)控體系，采用過程分析技術(shù)，保障生產(chǎn)過程產(chǎn)品質(zhì)量 工藝參數(shù)和質(zhì)量參數(shù)貫穿于藥物制劑形成的整個(gè)過程中，是影響藥物制劑質(zhì)量穩(wěn)定性、一致性的關(guān)鍵因素。重視中藥質(zhì)量從源頭到制劑的傳遞過程，實(shí)現(xiàn)女貞相關(guān)藥物生產(chǎn)全流程化的質(zhì)控系統(tǒng)。建議改進(jìn)藥物的生產(chǎn)參數(shù)，增強(qiáng)藥物提取、制備工藝條件等的適用性，能促進(jìn)女貞藥物生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。加強(qiáng)提取、制備等生產(chǎn)過程中工藝參數(shù)的控制，對提升女貞提取物的質(zhì)量，降低藥物成分的差異性有促進(jìn)作用。嚴(yán)格監(jiān)管女貞上市藥生產(chǎn)過程中的質(zhì)量變化，降低輔料中雜質(zhì)的含量，減小實(shí)際操控過程中的人為誤差、有效成分的流失以及無關(guān)雜質(zhì)的引入等也是保障女貞藥物質(zhì)量的有效措施。

目前常用的過程分析技術(shù)，除了經(jīng)典的傳感技術(shù)外，在線色譜、原位質(zhì)譜、光譜技術(shù)等也越來越多的應(yīng)用于藥物生產(chǎn)全過程，已初步取得較好的應(yīng)用效果。運(yùn)用現(xiàn)代分析技術(shù)和在線儀器等，對原料藥的精選、提取、分離、濃縮、純化、混合、制劑等工藝階段進(jìn)行在線/旁線/線內(nèi)測量和控制。結(jié)合主成分分析、多元線性回歸、偏最小二乘法、模式識(shí)別、大數(shù)據(jù)分析、專家系統(tǒng)、深度學(xué)習(xí)等技術(shù)，通過對生產(chǎn)過程中產(chǎn)物的關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行評估，加深對工藝的理解，優(yōu)化生產(chǎn)工藝關(guān)鍵工藝參數(shù)，為提高產(chǎn)品質(zhì)量提供堅(jiān)實(shí)的研究基礎(chǔ)。

3.3 女貞具有綜合開發(fā)價(jià)值

3.3.1 常用藥用部位的深入開發(fā) 女貞常用藥用部位為女貞子和女貞葉，均已有相應(yīng)的上市藥物。其中，女貞子是以水提取制得的有效部位開發(fā)成女貞子膏、女貞子糖漿和胃祥寧顆粒；女貞葉則以乙醇提取而得泰脂安膠囊。女貞常用藥用部位或其單體成分在保健品等行業(yè)也具有廣泛的應(yīng)用。熊果酸等成分在美容護(hù)膚方面效果顯著，能有效預(yù)防和治療皮炎[70]。現(xiàn)已將女貞子提取物應(yīng)用于動(dòng)物飼料中，可增強(qiáng)豬、雞等動(dòng)物的消化系統(tǒng)功能、機(jī)體免疫力以及調(diào)節(jié)動(dòng)物的生長狀態(tài)[71]。還研發(fā)出了女貞子相關(guān)的藥酒[72]、果醋[73]及飲料[74]等，具有良好的深入開發(fā)潛力。

針對女貞子特定的有效組分（群），可選用適宜的提取分離純化技術(shù)，獲得高純度的提取物，便于后續(xù)綜合開發(fā)。如本課題組選用超臨界二氧化碳萃取技術(shù)獲得了女貞子的油脂提取物，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其具有良好的保肝護(hù)肝、保護(hù)胃黏膜等作用，提示女貞子油具有潛在的成藥性。此外，基于女貞子抗氧化、調(diào)節(jié)動(dòng)物生長狀態(tài)、提高免疫及保護(hù)消化系統(tǒng)等作用，表明其具備開發(fā)為大健康產(chǎn)品的良好潛質(zhì)。

女貞葉具有明目解毒、消腫止咳等功效，已有報(bào)道女貞葉醋酸乙酯提取物對冠心病有明確療效[75]，水煎劑可用于炎癥的治療[76]，女貞葉鮮用可治療急性痢疾[77]，外用則具有較好的治療燒燙傷價(jià)值[78]。針對上述應(yīng)用，明確其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，選擇合適的提取方式和制劑工藝，有針對性地進(jìn)行藥物開發(fā)。同樣，作為一種綠化植物，女貞葉還能緩解環(huán)境污染問題，分離分析女貞葉中具有保護(hù)環(huán)境作用的成分，有助于推動(dòng)環(huán)保噴霧劑的開發(fā)與推廣。

3.3.2 非常用藥用部位的開發(fā)與應(yīng)用 女貞花、嫩枝、樹皮、根等部位具有不同的成分和作用，具備研發(fā)為大健康產(chǎn)品的潛力。女貞花具有抗氧化作用，能抑制皮膚氧化進(jìn)程，結(jié)合其本身特征香氣，可煉制精油或精制提取物，用于化妝品和食品防腐劑。基于其抗氧化作用，還可開發(fā)為中藥制劑用于壓瘡的預(yù)防和治療[79]。氧化應(yīng)激是導(dǎo)致畜禽生產(chǎn)能力下降和免疫力下降的主要原因之一，開發(fā)女貞花相關(guān)的抗氧化劑對動(dòng)物養(yǎng)殖業(yè)具有重要意義[80]。女貞花具有預(yù)防或治療代謝綜合征的作用，可直接開發(fā)為中藥代茶飲或提取其藥效部位，用于開發(fā)防治代謝綜合征的藥品。

女貞嫩枝、花等多個(gè)部位均具有抗氧化功效，可開發(fā)植物女貞抗氧化的有效部位群，用于對抗機(jī)體在氧化壓力引起的器官衰竭、組織氧化等，如心血管、糖尿病患者的腎臟氧化、肝臟氧化以及頭皮毛囊組織在氧化壓力下老化進(jìn)而導(dǎo)致的脫發(fā)等[81-82]。女貞皮抗瘧、退熱的藥效成分有待深入研究，為治療瘧疾、高燒的藥物制劑、復(fù)方制劑等提供新思路。女貞根則可精煉油膏，應(yīng)用于皮膚燙傷并逐步發(fā)展為治療多種皮膚損傷的醫(yī)藥產(chǎn)品。

4 結(jié)語與展望

女貞子作為我國常用大宗藥材之一，其基原植物女貞也是中藥二次開發(fā)重要的研究對象。鑒于植物女貞不同藥用部位的潛在應(yīng)用價(jià)值，亟需開展系統(tǒng)和深入研究，實(shí)現(xiàn)女貞植物的綜合利用和開發(fā)。為更好地逐步實(shí)現(xiàn)女貞的綜合利用，建議優(yōu)先開展如下研究：（1）采用現(xiàn)代分離分析技術(shù)，構(gòu)建女貞不同藥用部位及其上市藥品的多維多息指紋圖譜，整體表征女貞不同部位質(zhì)量；（2）系統(tǒng)開展女貞不同藥用部位的化學(xué)成分研究，闡明其不同功效的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，并探索及優(yōu)化有效組分（群）的制備工藝；既可以為上市藥的二次開發(fā)提供研究基礎(chǔ)，也可為新產(chǎn)品的研發(fā)做好儲(chǔ)備；（3）針對現(xiàn)有上市藥的臨床適應(yīng)證，臨床試驗(yàn)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)并行開展，采用多組學(xué)與分子生物學(xué)等技術(shù)相結(jié)合的方式，闡明其復(fù)雜作用機(jī)制，明確其作用優(yōu)勢，實(shí)現(xiàn)上市藥的精準(zhǔn)臨床定位，助力打造優(yōu)質(zhì)大品種；（4）基于安全性和功效研究，建議全面開發(fā)女貞相關(guān)的大健康產(chǎn)品，推進(jìn)其在不同行業(yè)及領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突