王 磊，李 騭，張連珊，佟苗苗，付 炎，李力更*

1.河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，河北 石家莊 050017

2.天津大學(xué)藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，天津 300072

3.河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北 石家莊 050017

占地球表面積超過70%的海洋是生命的發(fā)源地。從海洋中開始出現(xiàn)生命特征開始計，已經(jīng)歷約40 多億年的歷史。據(jù)專家調(diào)查，海洋中現(xiàn)有生物總種類超過1000 萬種，生物總量約占地球總生物量的90%。正是海洋中如此巨大的資源，特別是海洋特殊的生態(tài)環(huán)境，使得更多的科學(xué)家越來越重視海洋生物的研究，海洋生物的次生代謝產(chǎn)物也成了藥物研發(fā)者寄予希望的領(lǐng)域，非常渴望能從其中獲得重大發(fā)現(xiàn)[1-2]。

近年來對海洋毒素（marine toxins）的研究越來越引起科學(xué)家們的重視。海洋毒素是海洋生物次生代謝產(chǎn)物中非常重要的一大類物質(zhì)，指某些海洋生物體內(nèi)具有特殊活性、對其他生物體具有敏銳刺激甚至滅絕作用的次生代謝產(chǎn)物。相對于蛋白類毒素，海洋毒素屬于相對分子質(zhì)量較低的化合物，絕大部分具有新穎奇特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，而且這些特殊結(jié)構(gòu)的化合物大多數(shù)僅僅在海洋生物的次生代謝產(chǎn)物中被發(fā)現(xiàn)。從化學(xué)結(jié)構(gòu)角度，海洋毒素可以分聚醚類、生物堿類、大環(huán)內(nèi)酯類等，但是大多數(shù)為結(jié)構(gòu)復(fù)雜的聚醚類成分，所以海洋毒素最初以及現(xiàn)在主要所指的是這類化合物。也可以根據(jù)人類對海洋毒素產(chǎn)生的中毒癥狀不同，大致分類為腹瀉性貝毒、麻痹性貝毒、神經(jīng)性貝毒、記憶缺失性貝毒等[3]。

從生物活性角度看，海洋毒素大多是海洋生物對其他生物進(jìn)行捕殺或者對天敵進(jìn)行防御的化學(xué)物質(zhì)，海洋生物在釋放這些毒素時，由于巨量的海水稀釋作用，所以海洋毒素即使在濃度極低的情況下仍然會顯示出極大的毒性即殺傷力。對已發(fā)現(xiàn)的海洋毒素進(jìn)行藥理研究表明，海洋毒素大多具有非常高的生物活性選擇性以及特異的細(xì)胞毒性，主要作用于其他生物體的神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)，海洋毒素不僅可以作為開發(fā)抗癌、心血管等藥物的先導(dǎo)化合物，同時也可以為藥物研發(fā)提供更多的基礎(chǔ)試劑[4-5]。

海洋生物也是人類重要的食物來源，人類在食用海洋食物時也會遇到海洋生物體內(nèi)的各種代謝產(chǎn)物即毒素的侵害。本文對目前發(fā)現(xiàn)的對人類有較大影響的代表性海洋毒素，從化學(xué)結(jié)構(gòu)角度進(jìn)行了簡要總結(jié)，為其進(jìn)一步研發(fā)提供一定的參考。

1 聚醚類海洋毒素（polyether marine toxins）

從化學(xué)結(jié)構(gòu)角度分析，海洋毒素主要指海洋聚醚類化合物，即分子結(jié)構(gòu)中含有多個含氧醚環(huán)的海洋天然產(chǎn)物。此類化合物的雜原子與碳原子的比例很高，相對分子質(zhì)量較大，生物活性廣泛，作用機(jī)制獨(dú)特，大多對神經(jīng)或心血管系統(tǒng)有高特異性作用，是海洋天然產(chǎn)物中最主要、最重要的一類毒性成分。海洋聚醚類毒素分子按照化學(xué)結(jié)構(gòu)，又分為梯形聚醚、線形聚醚、大環(huán)內(nèi)酯聚醚等。目前已經(jīng)公開報道海洋聚醚成分近200 個，其中具有明顯毒性且特殊結(jié)構(gòu)特征的10 余個。以下簡要總結(jié)介紹代表性聚醚類海洋毒素。

1.1 梯形聚醚類（ladder-like polyethers）

此類海洋毒素分子結(jié)構(gòu)骨架由多個含氧5～9元的醚環(huán)相互稠合而成，形成一種陡坡式的梯形，醚環(huán)之間以反式構(gòu)型連續(xù)稠和，相鄰醚環(huán)上的氧原子交替位于環(huán)的上端或下端，分子梯形的兩端大多為連有醛酮酯、硫酸酯、羥基等極性基團(tuán)。

短裸甲藻毒素（brevetoxin）A（BTX-A，1）、B（BTX-B，2）是從墨西哥海域中生長的渦鞭毛藻Gymnodinium breve（Ptychodiscus brevis）中分離得到的海洋毒素，結(jié)構(gòu)見圖1。1981年哥倫比亞大學(xué)Nakanishi Koji（中西香爾）教授用X-衍射法首先確定了BTX-B 的化學(xué)結(jié)構(gòu)[6]。中西香爾教授是當(dāng)代最著名的天然產(chǎn)物化學(xué)家，對天然產(chǎn)物化學(xué)的發(fā)展做出了杰出貢獻(xiàn)，包括確定了250 多個結(jié)構(gòu)獨(dú)特且具有良好生物活性的天然產(chǎn)物等。BTX-A 和BTX-B的骨架結(jié)構(gòu)類似于梯狀，其中一端都是易于發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的α,β-不飽和醛，但是BTX-A 的另一端是五元飽和內(nèi)酯，而BTX-B 的另一端是六元不飽和內(nèi)酯。美國Nicolaou 教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊歷經(jīng)12年于1995年首先完成了BTX-B 的全合成[7]，后在1998年又完成了BTX-A 的全合成[8]。BTX-A 和BTX-B 屬于神經(jīng)性毒素，可造成肌肉麻痹，通過食用受此類毒素污染的貝類嚴(yán)重威脅生命安全，而且有可能通過沿海地區(qū)的氣溶膠傳播，對呼吸道產(chǎn)生刺激作用。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)約10 個短裸甲藻毒素類化合物的類似物[9-11]。

圖1 BTX-A(1)、BTX-B(2)的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.1 Chemical structures of BTX-A(1)and BTX-B(2)

1989年，日本科學(xué)家Yasumoto Takeshi（安元?。﹫F(tuán)隊從4000 kg 鰻魚Gynnothorax jauanicus內(nèi)臟中純化出0.35 mg 西加毒素（又稱雪卡毒素，ciguatoxin，CTX，3，圖2）[12-14]，并最終確定了其化學(xué)結(jié)構(gòu)，也屬于梯形聚醚類化合物。此前美國科學(xué)家曾經(jīng)從1100 kg 鰻魚的75 kg 內(nèi)臟中分離出1.3 mg 西加毒素，但是僅僅確定了相對分子質(zhì)量，沒有能夠確定結(jié)構(gòu)式。CTX 的半數(shù)致死量（median lethal dose，LD50）為0.45 μg/kg，比河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）的毒性還要強(qiáng)100 倍，是重要的神經(jīng)毒素。另外，CTX 的生物毒性比較特殊，對人類的神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等有較高的選擇性作用，屬于新型電壓依賴性Na+通道激動劑，目前在藥理毒理研究中常作為研究細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)與功能、局麻藥作用機(jī)制的分子探針使用。據(jù)調(diào)查，CTX 每年大約造成5 萬人中毒，是造成人類中毒分布最廣、人數(shù)最多的一種海洋毒素之一。2001年日本科學(xué)家Hirata Masahiro（平田正博）完成了CTX 的全合成。目前發(fā)現(xiàn)CTX 的類似物有30 余個[15-18]。

圖2 CTX 的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.2 Chemical structure of CTX

1992年日本科學(xué)家安元健團(tuán)隊從海澡Gambierdiscus toxicus中發(fā)現(xiàn)了刺尾魚毒素（maitotoxin，MTX，4，圖3），MTX 的相對分子質(zhì)量高達(dá)3422，是一個非常引人關(guān)注的梯形聚醚，特別是其毒性非常強(qiáng)烈，LD50僅為0.05 μg/kg，是目前毒素中毒性最強(qiáng)、相對分子質(zhì)量最大的非蛋白類化合物。藥理實驗表明，MTX 屬于Ca2+離子通道激動劑，可作為研究Ca2+藥理活性的特異性工具藥，MTX 還可以參與神經(jīng)生長因子的生物作用[19-21]。MTX 是目前發(fā)現(xiàn)的最為復(fù)雜的海洋聚醚類化合物，其結(jié)構(gòu)的成功確定標(biāo)志著現(xiàn)代結(jié)構(gòu)鑒定技術(shù)的最高水平[22]。

圖3 MTX 的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.3 Chemical structure of MTX

2005年從赤潮甲藻Karenia mikimotoi中分離出1 個結(jié)構(gòu)中含有15 個連續(xù)飽和醚環(huán)的梯形聚醚gymnocin B（5，圖4），這個化合物是已知含有連續(xù)醚環(huán)最多的聚醚類分子，其結(jié)構(gòu)的一端連接的側(cè)鏈中含有不飽和雙鍵且與醛基共軛。實驗表明其具有明顯的細(xì)胞毒作用[23]。

圖4 Gymnocin B 的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.4 Chemical structure of gymnocin B

1.2 線性聚醚類（linear polyethers）

此類海洋毒素的分子結(jié)構(gòu)中僅部分具有醚環(huán)結(jié)構(gòu)，醚環(huán)一般為孤立或者與其他醚環(huán)以螺環(huán)的結(jié)構(gòu)連接，同時醚環(huán)上大多還連接羥基或者側(cè)鏈，且側(cè)鏈也大多連接游離的羥基或不飽和雙鍵。

1981年，日本科學(xué)家Yoshimasza Hirata（平田義正）和美國科學(xué)家Richard E.Moore 幾乎同時報道了巖沙海葵毒素（palytoxin，PTX，6，圖5）的立體結(jié)構(gòu)。PTX 最早是從海洋生物軟體生物巖沙海葵Palythoa toxica分離得到的海洋毒素，其分子結(jié)構(gòu)中含有64 個手性碳和7 個不對稱雙鍵，是一個復(fù)雜的長鏈聚醚類化合物[24-25]。藥理實驗發(fā)現(xiàn)其LD50為0.15 μg/kg，比TTX 的毒性還要高一個數(shù)量級，也是毒性最強(qiáng)的代表性非蛋白毒素之一。更多生物活性研究表明，PTX 對離子通透性的作用與TTX 相反，能使Na+通道開放；也是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的冠脈收縮劑，作用強(qiáng)度比血管緊張素II強(qiáng)約100 倍；還具有明顯的抗腫瘤活性[26-27]；PTX 還是一種新型的溶細(xì)胞素[28]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PTX 的類似物大約有10 個。

圖5 PTX 的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.5 Chemical structure of PTX

美國哈佛大學(xué)的Yoshito Kishi（岸義仁）領(lǐng)導(dǎo)的28 人團(tuán)隊歷經(jīng)14年終于在1994年完成了PTX的全合成。PTX 是一個非常復(fù)雜的線性聚醚類分子，理論上應(yīng)該有271個立體異構(gòu)體，是目前成功完成全合成的天然產(chǎn)物中相對分子質(zhì)量最大、手性碳最多的化合物。PTX 的全合成堪稱成功攀登有機(jī)合成領(lǐng)域的珠穆朗瑪峰[29-30]。

20世紀(jì)70～80年代在日本及歐洲等地發(fā)生多起食用海鮮貝類引起腹瀉的事件發(fā)生，初步判斷可能是食用的貝類中有某種毒素造成的，后來經(jīng)過深入研究，發(fā)現(xiàn)了其中的海洋毒素大田軟海綿酸[31]（okadaic acid，OA，7，圖6）。從化學(xué)角度看，OA 是1 個具有38 個碳的線型聚醚類化合物，特別是結(jié)構(gòu)中的一端還有1 個羧基。由于其最先是在1981年從大田軟海綿Halichondria okadai中分離得到，因此得名。進(jìn)一步對生物鏈研究表明，OA 最初由海洋微藻產(chǎn)生，然后海綿通過濾食微藻而將其濃集于體內(nèi)[32-33]，海洋貝類再食用藻類而蓄積在體內(nèi)，最終造成食用者中毒。藥理研究表明，OA 能抑制人體內(nèi)的蛋白激酶，具有非常強(qiáng)的細(xì)胞毒性，OA 可引起許多類型細(xì)胞生長抑制或凋亡，包括腸細(xì)胞、神經(jīng)元、肝細(xì)胞、血細(xì)胞等。該過程涉及的機(jī)制包括調(diào)節(jié)特定基因表達(dá)、降低線粒體膜電位、活化多個半胱天冬酶亞型、細(xì)胞色素C 從線粒體膜間隙釋放到細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)、抑制蛋白質(zhì)合成和破壞細(xì)胞骨架。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)OA 的類似物約有20 個，它們均具有相似的生物活性[34-36]。1995年在愛爾蘭發(fā)生因食用海洋食品貽貝Mytilus edulis的中毒事件，中毒癥狀主要是惡心、嘔吐伴隨腹瀉及胃部痙攣等[37-38]，科學(xué)家后來從可能造成中毒的貝類中提取到了原多甲藻酸（azaspir acid，AZa-1，8，圖7）[39-40]，目前已發(fā)現(xiàn)10 余個類似物（9～18，圖7）[41-42]。此類毒素也是線形聚醚結(jié)構(gòu)，但是在結(jié)構(gòu)的一端連接含有不飽和羧基的側(cè)鏈，另一端為1 個含有氮原子的六元環(huán)與1 個含氧五元形成螺環(huán)結(jié)構(gòu)。藥理研究表明，AZA-1 未顯著改變電壓門控的Na+、Ca2+的流量，說明這種毒素并非依賴電壓門控通道而影響突觸在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳遞[43]。

圖6 OA 的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.6 Chemical structure of OA

圖7 AZa-1(8)及其類似物(9～18)的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.7 Chemical structures of AZa-1(8)and its analogs(9—18)

1.3 大環(huán)內(nèi)酯聚醚類（macrolide polyethers）

此類海洋毒素的分子中不但含有多個醚環(huán)，而且醚環(huán)首尾相連或局部以酯鍵成環(huán)形成大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。食用貝類造成腹瀉的海洋毒素還包括扇貝毒素類（pectenotoxins，PTXs）和蝦夷扇貝毒素類（yessotoxins，YTXs），中毒嚴(yán)重者還會造成肝臟受損，因此也稱其為肝毒性貝毒（hepatotoxic shellfish poisoning）[44-45]。研究表明，此2 類海洋毒素并不是由海洋貝類產(chǎn)生，而是海洋貝類在食用某些海洋甲藻后在體內(nèi)積蓄導(dǎo)致的，毒素是某些甲藻在生長代謝過程中產(chǎn)生的。PTXs 不但具有聚醚類的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，而且其分子中多個醚環(huán)首尾相連或局部成環(huán)，形成大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，可歸屬于大環(huán)內(nèi)酯聚醚類。扇貝毒素（pectenotoxin，PTX）及其類似物（19～28）的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖8。藥理實驗證明此類海洋毒素對腫瘤細(xì)胞有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡程度高于同一組織的正常細(xì)胞，推測肌動蛋白骨架是PTXs 的主要分子作用靶點(diǎn)[46]。

圖8 PTX 類似物(19～28)的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.8 Chemical structures of PTX’s analogs(19—28)

蝦夷扇貝毒素（yessotoxin，YTX，29，圖9）是1986年從扇貝Patinopecten yessoensis的消化腺中發(fā)現(xiàn)的[47]。YTX 是典型的梯形結(jié)構(gòu)的聚醚類海洋毒素，骨架中含有11 個連續(xù)的醚環(huán)，結(jié)構(gòu)中的一端含有2 個硫酸半酯基，另一端是含具有3 個雙鍵的不飽和側(cè)鏈，具有親脂性和一定的親水性。YTX 可引起多種細(xì)胞的凋亡，如神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞BE(2)-M17、人宮頸癌HeLa S3 細(xì)胞、小腦神經(jīng)元、鼠成肌細(xì)胞L6、小鼠腦瘤細(xì)胞 BC3H1、小鼠成纖維細(xì)胞NIH3T3、犬腎細(xì)胞MDCK、乳腺癌細(xì)胞MCF-7 和人肝癌細(xì)胞HepG2、Bel7402、HL7702 等，被認(rèn)為是研究多種細(xì)胞死亡途徑的寶貴工具[48]。目前已鑒定出近40 個類似物[49]。

圖9 YTX 的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.9 Chemical structure of YTX

1.4 長鏈多羥基聚醚（polyethers with long-chain and multi-hydroxyl groups）

近年從海洋生物特別是藻類中發(fā)現(xiàn)較多長鏈多羥基聚醚類化合物，它們很可能是聚醚的前體化合物。例如，從海洋甲藻Amphidinium carterae菌株中分離出的多羥基魚毒素carteraol E（30，圖10），其69 個碳原子組成的線性骨架上連接3 個四氫吡喃環(huán)和19 個羥基、1 個羰基，實驗表明carteraol E 具有非常強(qiáng)的魚毒性（ichthyotoxicity，LD50＝0.28 μmol/L）和抗真菌活性[50]。

圖10 Carteraol E 的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.10 Chemical structure of carteraol E

1.5 螺胺類聚醚（spiroimine polyethers）

此類海洋毒素的化學(xué)特征是分子中含有氮原子的螺胺（spiroimine）結(jié)構(gòu)，其毒性類似TTX，屬于神經(jīng)性毒素。1975—1981年日本人因吃牡蠣Pinna pectinata而發(fā)生食物中毒的多達(dá)2500 人[51-52]，1995年日本科學(xué)家從牡蠣中分離出 4 個毒性成分pinnatoxins A～D（31～34，圖11）[53-54]，其中pinnatoxins B、C（32、33）的結(jié)構(gòu)中更是有α-氨基酸側(cè)鏈。2014年從中國南海采集的藻類Vulcanodinium rugosum中又分離得到了pinnatoxin H（35，圖11）[55]。從新西蘭海域采集的牡蠣中分離得到的gymnodimine（36，圖12）結(jié)構(gòu)中除含有螺亞胺環(huán)外，還含有1 個不飽和五元內(nèi)酯環(huán)側(cè)鏈[56]。1995—1996年，在對軟體動物提取物中毒性化合物的常規(guī)監(jiān)測中，從加拿大東南沿海捕獲的扇貝Placopecten magellanicus和貽貝Mytilus edulis內(nèi)臟中又分離出若干個螺胺的化合物（37～42，圖13）及其可能的前體物或水解物（43、44，圖13）[57-58]。

圖11 Pinnatoxins A～D(31～34)、H(35)的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.11 Chemical structures of pinnatoxins A—D(31—34)and H(35)

圖12 Gymnodimine 的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.12 Chemical structure of gymnodimine

圖13 化合物37～44 的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.13 Chemical structures of compounds 37—44

此類海洋毒素分子中氮原子在螺環(huán)結(jié)構(gòu)中大多以亞胺的形式存在，有的毒素同時還含有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，藥理實驗表明，此類毒素大多具有明顯的增加Ca2+通道功能[59]。目前已發(fā)現(xiàn)的螺胺類海洋產(chǎn)物約100個[60]。這些螺胺類海洋毒素雖然也可以列為生物堿類化合物，但是從結(jié)構(gòu)上分析，大多也符合聚醚類骨架的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。

2 其他結(jié)構(gòu)類型的海洋毒素

2.1 海洋生物堿類毒素（marine alkaloid toxins）

海洋毒素除了聚醚類成分占主要外，也有其他結(jié)構(gòu)類型的毒素成分對人類造成危害。在海洋生物體中也存在如陸生植物中數(shù)量眾多、生理活性特殊、結(jié)構(gòu)新穎且復(fù)雜的生物堿類化合物，已發(fā)現(xiàn)的海洋生物堿總數(shù)量約占海洋天然產(chǎn)物總量的15%。海洋生物堿大多具有抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗炎等活性。其中最著名的生物堿類海洋毒素為TTX（45，圖14）。

圖14 TTX 的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.14 Chemical structure of TTX

海洋生物是日本的主要食物來源之一，而在因食用海洋食物引起的中毒事件中，TTX 占據(jù)主要原因。據(jù)統(tǒng)計，僅1972—1993年的22年間日本全國發(fā)生食用河豚（puffer）中毒而死亡竟高達(dá)近300 人。早在1909年研究者將從河豚的魚卵中提取得到的毒性成分命名為河豚毒素，但是結(jié)構(gòu)一直沒有被確定[61]。直到1964年在日本召開的第3 屆國際天然產(chǎn)物化學(xué)大會上，日本的Hirata Yoshimasa（平田義正）、Tsuda Kyosuke（津田恭介）、美國的Woodward 3 個研究團(tuán)隊同時報道了TTX 的結(jié)構(gòu)，一時引起科學(xué)界的轟動。TTX 的分子式為C11H17N3O8，相對分子質(zhì)量為319，是1 個含有胍基、結(jié)構(gòu)高度緊湊且呈籠形的原酸酯類生物堿。TTX 分子中幾乎所有的碳均為手性碳原子，在堿性和強(qiáng)酸性溶劑中不穩(wěn)定，在有機(jī)溶劑和水中都不易溶解而僅溶于醋酸等弱酸性溶劑，在游離狀態(tài)下可能以3 種形態(tài)相互平衡的混合物存在（圖14），是在自然界中發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)最奇特的分子之一。1972年完成了TTX 外消旋體的全合成，2003年美國科學(xué)家和日本名科學(xué)家分別采用不同的路線完成了TTX 的不對稱全合成[62]。

藥理實驗發(fā)現(xiàn)，TTX 的LD50為8.7 μg/kg，是氰化物的1000 倍，對人的最小致死量（minimum lethal dose，MLD）為10 000 MU（相當(dāng)TTX 結(jié)晶約2 mg），是毒性最強(qiáng)的小分子非蛋白神經(jīng)毒素之一。TTX 能選擇性地抑制Na+通過神經(jīng)細(xì)胞膜，但卻允許K+通過，可作為神經(jīng)生物學(xué)和藥理學(xué)研究的工具藥。TTX 局部麻醉作用是普魯卡因（procaine）的4000 倍，臨床上可用于治療各種神經(jīng)疼痛、創(chuàng)傷及緩解晚期腫瘤患者的疼痛等。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TTX類似物10 余個[63-64]。

另一個重要類型的生物堿類海洋毒素是石房蛤毒素（saxitoxin，STX，46）和新石房蛤毒素（neosaxitoxin，neo-STX，47），結(jié)構(gòu)見圖15。有人在食用某些貝類后出現(xiàn)神經(jīng)麻痹性中毒，很短時間內(nèi)即會出現(xiàn)中毒癥狀，嚴(yán)重者造成死亡。后來經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)了STX 和neo-STX，這2 個毒素是海洋毒素中毒性最強(qiáng)的麻痹性毒素之一[65]。其分子結(jié)構(gòu)是高度緊湊的立體籠狀分子，1 個含有胍基的六元環(huán)與另1 個含有胍基的五元環(huán)彼此駢聯(lián)，另有1 個碳酰半胺通過碳酰半酯鍵與含有胍基的六元環(huán)相連構(gòu)成一個側(cè)鏈。根據(jù)進(jìn)一步研究推測，STX 及其類似物可能最初還是產(chǎn)生于海洋藻類，后經(jīng)食物鏈傳遞被貝類食用后在體內(nèi)蓄積。藥理實驗也表明，此類毒素的作用機(jī)制與TTX 類似，使神經(jīng)傳導(dǎo)發(fā)生困難，對人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生麻痹，造成人或其他生物呼吸衰竭甚至死亡。研究發(fā)現(xiàn)STX 還具有高效的鎮(zhèn)痛、局麻或解痙等作用，已成為藥理學(xué)研究的工具藥以及外科手術(shù)的輔助藥物。據(jù)報道，約0.5 mg 的STX 即可使人斃命，其毒性與人工合成的神經(jīng)毒氣沙林（sarin，LD50＝0.172 mg/kg）相同，在國際條約中已被列為禁用的化學(xué)武器。目前已發(fā)現(xiàn)STXs 類化合物約30 多個，如2008年從加拿大海域生長的貽貝Alexandrium tamarense中又檢測出5 個STX 的類似物[66]。

圖15 STX(46)和neo-STX(47)的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.15 Chemical structures of STX(46)and neo-STX(47)

2.2 海洋氨基酸（marine amino-acid）和多肽類毒素（polypeptide toxins）

20世紀(jì)80年代末，在加拿大發(fā)生因食用海洋貽貝Mytilus edulis造成百人食物中毒的事件，中毒癥狀主要是嘔吐、腹瀉且同時有記憶喪失癥狀，嚴(yán)重者處于昏迷狀態(tài)，最終造成3 人死亡?？茖W(xué)家對可能引起中毒的食物進(jìn)行研究后，于1989年從中毒者食用的貽貝中分離得到了含有氨基酸骨架的羧酸類成分軟骨藻草酸（又稱多莫酸，domoic acid，DA，48，圖16）。進(jìn)一步的調(diào)查發(fā)現(xiàn)DA 的最初來源是貽貝濾食的藻類[67-69]。藥理研究表明，DA 的LD50約10 mg/kg，具有一定興奮作用及驅(qū)蟲作用，可作為神經(jīng)傳導(dǎo)研究的工具試劑[70]。

圖16 DA 的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.16 Chemical structure of DA

1970年在斐濟(jì)島曾發(fā)生一起食用海洋生物海兔Dolabella auricularia導(dǎo)致的食物中毒事件，主要表現(xiàn)為全身刺痛、發(fā)熱、嘔吐、腹瀉，嚴(yán)重者會出現(xiàn)肌肉麻痹、神經(jīng)紊亂、呼吸困難等癥狀。后來從海兔Dolabella auricularia 中分離得到18 個含有特殊氨基酸的肽類化合物海兔毒素（dolastatins 1～18）[71]?？鼓[瘤實驗表明，其中海兔毒素10（49，圖17）的IC50為0.5 nmol/L，具有較強(qiáng)烈抑制腫瘤細(xì)胞生長的活性[72]。

圖17 海兔毒素10 的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.17 Chemical structure of dolastatin 10

目前發(fā)現(xiàn)的芋螺毒素類（conotoxins，CTXs）由7～41 個甚至更多氨基酸殘基組成，此類毒素主要存在于海洋軟體生物芋螺的腺體中。芋螺毒素屬于神經(jīng)毒素，能造成人類或其他動物神經(jīng)性麻痹，嚴(yán)重者死亡。芋螺在全球廣泛分布，大約有數(shù)百種之多。每種芋螺的體內(nèi)產(chǎn)生的芋螺毒素成分為多肽類分子的混合物，而且多肽的種類及數(shù)量各有不同，其中可能在幾十甚至上百種之多。目前的研究表明，芋螺毒素具有相對分子質(zhì)量較小，但生物活性及選擇性高的特點(diǎn)，能特異性地作用于乙酰膽堿受體、其他神經(jīng)遞質(zhì)的各種受體亞型及鈉、鉀和鈣等多種離子通道，不僅可直接作為藥物，還可作為理想的分子模板用于開發(fā)新藥先導(dǎo)化合物，對研究神經(jīng)生物學(xué)具有較大意義[73-74]。由于芋螺毒素的提取分離以及結(jié)構(gòu)研究非常困難，對其更深入的研究正在進(jìn)行中。

3 討論

3.1 海洋毒素的生物來源或生物合成途徑

海洋毒素特別是海洋聚醚類毒素與已發(fā)現(xiàn)的陸生天然產(chǎn)物毒素有明顯的不同，不但化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎奇特，而且毒性和機(jī)制各有不同。對海洋毒素深入了解后，發(fā)現(xiàn)化學(xué)結(jié)構(gòu)仍可能存在更為復(fù)雜的骨架結(jié)構(gòu)。例如，1988年從微藻Prorocentrum lima中分離得到的prorocentrolide（50，圖18）是1 種既含有亞胺氮原子又含有大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，同時還含有多個醚環(huán)的新型骨架的分子[75]，1996年從另一種微藻P.maculosum中分離得到了具有類似結(jié)構(gòu)的化合物prorocentrolide B（51，圖18）[76]，這2 個化合物均可以在幾分鐘內(nèi)致大鼠死亡，目前這種快速致毒機(jī)理還在研究中[77]。

圖18 Prorocentrolides A(50)和B(51)的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.18 Chemical structures of prorocentrolides A(51)and B(52)

雖然人類可能是整個食物鏈中最后的中毒者，但是很多海洋毒素的前體物來自食物鏈最前端的海洋藻類，然后在下一個食物鏈生物體內(nèi)繼續(xù)轉(zhuǎn)化；或者海洋藻類產(chǎn)生的毒素直接在下一個食物鏈生物體內(nèi)不斷蓄積，從而影響下一個食物鏈的生物。對天然產(chǎn)物在生物體內(nèi)的代謝途徑包括其轉(zhuǎn)化途徑即生物合成途徑的研究，也是近年來科學(xué)家越來越重視的研究內(nèi)容，特別是針對海洋藻類的研究。

3.2 海洋毒素的應(yīng)用

很多已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的海洋毒素不僅可以作為藥物的先導(dǎo)化合物，而且可以直接作為生命科學(xué)的研究工具，如TTX、STX 已經(jīng)在神經(jīng)生物學(xué)、藥理學(xué)領(lǐng)域成為標(biāo)準(zhǔn)工具試劑，臨床上也可用于治療各種神經(jīng)肌肉痛、創(chuàng)傷及癌痛、局部麻醉藥等；CTX、刺尾魚毒素（maitotoxin）、巖沙?？舅兀╬alytoxin）等可作為研究興奮細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)與功能、抗腫瘤作用機(jī)理的分子探針，OA 可用作研究細(xì)胞調(diào)控的工具試劑等[78-80]。

通過研究芋螺毒素（conotoxins）的構(gòu)效關(guān)系后開發(fā)的具有高效鎮(zhèn)痛作用的ziconotide（52，圖19）已經(jīng)作為藥物（商品名Prialt）被美國FDA（2004年）、歐盟歐洲藥品評估局（European Agency for the Evaluation of Medicinal Products，EMEA）（2005年）批準(zhǔn)上市。Prialt 的鎮(zhèn)痛效果約為嗎啡的千倍，而且沒有成癮性，是第1 個來自于海洋的肽類藥物[2,81-82]。

圖19 Ziconotide 的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.19 Chemical structure of ziconotide

根據(jù)海兔毒素 10 開發(fā)的靶向抗腫瘤新藥brentuximab vedotin（商品名為Adcetris，53，圖20）已經(jīng)在2011年被美國FDA 批準(zhǔn)用用于治療霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma）和系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤[2,83]。

圖20 Brentuximab vedotin 的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.20 Chemical structure of brentuximab vedotin

4 展望

海洋是大自然賦予天然產(chǎn)物化學(xué)家進(jìn)行藥物研究的廣闊領(lǐng)域，特別是近幾十年來各國科學(xué)家對海洋生物如藻類、微生物、海綿、棘皮動物、腔腸動物、軟體動物、被囊類動物和苔蘚蟲類等進(jìn)行了廣泛的研究，從中分離和鑒定出了約30 000 余種海洋天然活性物質(zhì)，并且已有50 余種進(jìn)入了臨床和臨床前研究。對海洋聚醚毒素的深入研究已經(jīng)為化學(xué)、生命科學(xué)提供了一些從陸生天然產(chǎn)物中難以預(yù)料的信息，并且在心血管藥物、抗腫瘤藥物研發(fā)中發(fā)揮重要作用。對海洋毒素的研究不僅會促進(jìn)天然產(chǎn)物化學(xué)研究的發(fā)展，也會極大地促進(jìn)各個學(xué)科的發(fā)展[84-86]。浩瀚且深不可測的海洋必將不斷地為人類提供結(jié)構(gòu)新穎、生物活性獨(dú)特的海洋毒素，并貢獻(xiàn)出人類亟需的藥物[87-88]。

海洋生存環(huán)境的巨大差異意味著生物種類的多樣性，生物種類的多樣性意味著其次生代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的多樣性，次生代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的多樣性意味著其生物活性的多樣性，生物活性的多樣性意味著開發(fā)新藥的巨大可能性。相信海洋毒素或者海洋天然產(chǎn)物會給人類帶來更多的驚喜。

本文是作者所編寫的天然藥物化學(xué)史話系列文章之一。謹(jǐn)以此文紀(jì)念史清文教授（1964—2020）。

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