明愛戀

江西中醫(yī)藥大學經(jīng)濟與管理學院

陳清華

江西中醫(yī)藥大學經(jīng)濟與管理學院

蔡明

江西中醫(yī)藥大學經(jīng)濟與管理學院

俞雙燕＊

江西中醫(yī)藥大學經(jīng)濟與管理學院

藥品上市后安全性研究（post-authorisation safety study，PASS）是指藥品上市后，為保障用藥安全對藥品安全風險進行識別和評價風險控制措施效果的研究，是藥物警戒中不可或缺的一環(huán)[1]。2007年7月，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥品注冊管理辦法》[2]，提出要對上市后新藥進行安全性管理。2011年5月，原衛(wèi)生部發(fā)布的《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》[3]規(guī)定，對于處于監(jiān)測期的國產(chǎn)新藥，應監(jiān)測和報告此藥上市后的不良反應，對于首次進口5年內(nèi)以及可能存在安全隱患的高風險藥品，應開展重點監(jiān)測，這在一定程度上推動了我國藥物警戒的發(fā)展和突發(fā)不良反應事件預警制度的建立。2017年6月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局加入國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會（ICH），這對我國藥品監(jiān)管制度提出了更高層次的要求。2019年8月，新修訂《藥品管理法》首次明確提出建立藥物警戒制度[4]，我國藥物警戒的發(fā)展前進了一大步。2020年1月，國家市場監(jiān)管總局發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》[5]規(guī)定，藥品上市許可持有人（MAH）應當主動開展藥品上市后研究，加強對已上市藥品的持續(xù)管理；2021年5月，國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家藥監(jiān)局）發(fā)布的《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》[6]（GVP） 闡釋了PASS 的定義，并對藥品上市后安全性研究有關細節(jié)作出詳細規(guī)定。為保障公眾用藥安全，我國藥品相關法律法規(guī)不斷完善，藥品安全主體責任也更加明確。

本文基于史密斯模型，分析PASS 政策框架及執(zhí)行過程中的影響因素，通過對4 個影響因素進行分析并提出相應建議，以期為PASS 政策執(zhí)行的優(yōu)化提供參考。

1 理論模型

1.1 史密斯政策執(zhí)行過程的分析框架

20世紀70年代，美國學者史密斯在《政策執(zhí)行過程》一文中，首次提出分析政策執(zhí)行過程及其影響因素的理論模型，該模型稱為“史密斯模型”，又稱“史密斯政策執(zhí)行過程模型”。史密斯認為，政策執(zhí)行受多方因素影響，主要體現(xiàn)在理想化政策、執(zhí)行機構、目標群體、政策環(huán)境等4 個變量，這4 個變量緊密相關，彼此互相作用與影響。史密斯模型通過分析上述4 個變量之間的關系，使政策分析的脈絡更加清晰，能用于更準確地分析和解決政策執(zhí)行過程中的問題。首先，理想化政策是指在毫無干擾的環(huán)境下達到的完美狀態(tài)，現(xiàn)實中難以實現(xiàn)，這是政策執(zhí)行前最重要的一環(huán)。其次，執(zhí)行機構是指政府中具體負責政策執(zhí)行的機構，涉及執(zhí)行人員的情況以及領導者的領導模式、技巧等。再次，目標群體是指政策執(zhí)行的實施對象，即受政策影響最大的群體。最后，政策環(huán)境是指與政策執(zhí)行有關聯(lián)的影響因子，包括政治、經(jīng)濟、社會、文化因素等。

1.2 藥品上市后安全性研究政策執(zhí)行分析框架

史密斯認為，政策執(zhí)行過程是上述4 種變量之間互相作用、互相協(xié)調(diào)的過程。在此過程中，無論是政策參與者還是執(zhí)行者，都會受到過程變量的影響，這兩者之間的政策張力以及因此帶來的沖突可能會引發(fā)“緊張”的政策關系。針對這種“緊張”的政策關系，可利用制度化或非制度化的措施處理出現(xiàn)的過程性問題并進行問題反饋，通過協(xié)調(diào)與修正變量之間的關系，使政策得以有效執(zhí)行?；谑访芩鼓Ｐ椭械? 個影響因子，構建PASS 政策執(zhí)行分析框架，如圖1所示，這4 個影響因子會對PASS 政策執(zhí)行產(chǎn)生一定的影響。

圖1 史密斯模型的藥品上市后安全性研究政策執(zhí)行分析框架

2 藥品上市后安全性研究政策執(zhí)行影響因素分析

2.1 理想化政策

2019年新修訂《藥品管理法》實施后，MAH 制度開始在全國范圍實施[7]。MAH 制度實施前，藥品上市后階段涉及藥品流通質(zhì)量管理、上市后監(jiān)測、風險管理、批準后研究等，其責任主體包括藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機構等，但未規(guī)定研發(fā)者對上市后藥品的義務和責任。MAH 制度實施后，藥品上市后階段的責任主體為MAH。根據(jù)《藥品管理法》第七十七條，MAH 應當制定藥品上市后風險管理計劃，主動開展藥品上市后研究，對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進行進一步確證，加強對已上市藥品的持續(xù)管理[4]。2020年新修訂《藥品注冊管理辦法》進一步細化了MAH 制度的框架、適用范圍等。MAH 制度的實施，降低了藥品研發(fā)機構的成本投入，激發(fā)了藥品研發(fā)積極性。然而，MAH 主動收集不良反應并報告的意識仍有待提高，作為藥品安全“第一責任人”，部分MAH 未貫徹落實《藥品管理法》相關規(guī)定[8]。

GVP 是我國建立藥物警戒制度以來出臺的第一個藥物警戒規(guī)范性文件，論述了PASS 相關內(nèi)容。但與美國、日本等國家相比，我國對于PASS 還沒有詳細的規(guī)定?！端幤饭芾矸ā返谝话偃臈l規(guī)定，MAH未按照規(guī)定開展藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）監(jiān)測或者報告疑似ADR的，責令限期改正，給予警告；逾期不改正的，責令停產(chǎn)停業(yè)整頓，并處十萬元以上一百萬元以下的罰款。可見，目前我國對MAH 違法行為的處罰措施限于警告和罰款，對MAH 的激勵、警示和威懾作用仍有待加強。

2.2 執(zhí)行機構

PASS 政策的執(zhí)行機構主要是國家藥監(jiān)局、省級藥品監(jiān)管部門以及衛(wèi)生行政部門等。藥品監(jiān)管部門和衛(wèi)生行政部門的工作職責包括保障公眾用藥安全，并對ADR 監(jiān)測和報告進行監(jiān)督和管理。藥物警戒貫穿藥物發(fā)展全過程，包括上市前和上市后階段，其中上市后監(jiān)管包括ADR 監(jiān)測和報告。MAH 制度實施前，我國藥物警戒工作存在一些不足，如相關法律法規(guī)不完善、信息系統(tǒng)不成熟、藥物警戒體系不健全等[8]，ADR 報告和監(jiān)測以被動為主，對于新的、嚴重的ADR 分析能力有限，藥物警戒相關法律法規(guī)制定刻不容緩；MAH 制度的實施為建立健全藥物警戒相關法律法規(guī)提供了依據(jù)，促進了我國GVP 的出臺，推動我國藥物警戒發(fā)展進入新階段。同時，MAH 在ADR 監(jiān)測和報告方面的主動性也有所提高，但其主動性意識仍需進一步加強。

隨著MAH、醫(yī)療機構以及患者對ADR 的重視，ADR 事件報告的數(shù)量逐年增加。藥品不良事件是指在藥物治療過程中發(fā)生的任何不幸的醫(yī)療衛(wèi)生事件，而這種事件不一定與藥物治療存在因果關系[9]。根據(jù)國家藥監(jiān)局統(tǒng)計，1999～2021年，全國ADR監(jiān)測網(wǎng)絡累計收到《藥品不良反應/事件報告表》1883 萬份[10]，且每年ADR 事件數(shù)量不減反增，2011～2021年全國不良反應/事件報告數(shù)量增長趨勢如圖2所示。2021年，全國不良反應/事件共196.2 萬份，較2020年增長17.1%，但來源于MAH 的報告數(shù)量僅占同期總數(shù)的4.1%，較2020年的3.9% 并沒有明顯增長。由此可見，我國對ADR 的監(jiān)測亟需進一步加強。2013～2021年，國家藥監(jiān)局發(fā)布的國家ADR監(jiān)測年度報告來源情況如圖3所示。數(shù)據(jù)顯示，近10年來，醫(yī)療機構報告的ADR 事件占大多數(shù)，其次是藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)；近3年來，MAH 報告的ADR 數(shù)量雖有所增加，但增幅不大，報告數(shù)量所占比例仍較低，我國GVP制度的落地還需要不斷完善相關配套制度和規(guī)范。

圖3 2013～2021年國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告事件來源比例

在MAH 制度實施前，ADR報告的責任主體是藥品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機構、個人及其他，但從ADR 報告的數(shù)量來看，藥品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)報告數(shù)量較少，主要原因在于企業(yè)追求利益最大化，不愿在ADR 監(jiān)測和報告中投入更多人力、物力和財力，部分企業(yè)認為公眾知曉ADR 報告會影響產(chǎn)品銷量和企業(yè)形象。相信隨著MAH 制度的持續(xù)推進，上述狀況將得到改善。

2.3 目標群體

目標群體是指政策執(zhí)行的實施對象。PASS 實施對象包括MAH、醫(yī)療機構及藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)等。郭莎莎等[11]認為，河北省僅有少部分MAH 開展風險評估，原因可能是MAH 把更多的資源和精力投入到藥品上市前研究階段，而減少了藥品上市后風險管控的投入。方樂敏等[12]認為，上海市部分MAH 存在未對藥品安全數(shù)據(jù)進行回顧性評價、未實施評價和控制等問題，即使有些MAH 發(fā)現(xiàn)藥品存在風險信號，也沒有進行控制，無法實現(xiàn)風險管理的閉環(huán)。目前，我國ADR 報告來源以醫(yī)療機構為主，藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)為輔，存在收集渠道不健全、漏報瞞報、信息利用率低、主動監(jiān)測意識不足等問題[13]。而藥物警戒制度的核心內(nèi)容是藥品風險管理，MAH 需要探測藥品全生命周期中的隱患信號，在未發(fā)生嚴重ADR 事件時就加以控制，確保藥品上市前與上市后的安全性。

藥品生產(chǎn)企業(yè)是保障藥品安全的責任主體。部分藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥品上市前安全性研究的投入比上市后多，認為藥品上市后安全性研究投入會增加企業(yè)負擔。企業(yè)加大對藥物警戒的資金投入，可能不會給企業(yè)帶來直接的經(jīng)濟利益，但可以保障企業(yè)獲得更大的經(jīng)濟利益。藥品生產(chǎn)企業(yè)有必要對上市后的藥品進行監(jiān)測，降低藥品上市后的安全性風險。

2.4 政策環(huán)境

我國藥品監(jiān)管由國家藥監(jiān)局、省級藥監(jiān)局、市縣藥監(jiān)部門三級管理[4]。由于各省份、城鄉(xiāng)之間醫(yī)療水平不同、資源分布不均、監(jiān)管能力存在差異等，加之跨省監(jiān)管協(xié)作機制仍有待完善，MAH制度順利實施的難度較大[14]。目前，我國藥品監(jiān)管部門對藥品的審批更加嚴格，并加強了上市后監(jiān)管。然而，每年ADR 報告數(shù)量仍在增加，原因之一是ADR安全性評價機制仍有待完善。少數(shù)醫(yī)療機構為了通過審批偽造材料，加之審批時間縮減，導致藥品審批監(jiān)管難度加大，藥品質(zhì)量和安全性受到影響[15-16]。新藥上市前安全性研究需要經(jīng)過臨床試驗階段，試驗會受到時間、用藥人群等影響，導致新藥上市后的風險不能被準確估量；而隨著上市后用藥人群的擴大，風險隱患也在增加。因此，相關部門有必要開展PASS 研究。

隨著人們生活質(zhì)量的提高，醫(yī)療衛(wèi)生需求日益增加，國家出臺了一系列保證藥品質(zhì)量和安全的政策，同時加深了人們對藥品安全的認識。GVP 強調(diào)了在開展PASS 過程中的風險評估和控制，如MAH 應當監(jiān)測PASS期間的安全性信息，發(fā)現(xiàn)任何可能影響藥品獲益-風險平衡的新信息，應當及時開展評估，并采取適宜風險控制措施；研究中發(fā)現(xiàn)可能嚴重危害患者生命安全或公眾健康的藥品安全問題時，MAH 應當立即采取暫停銷售和使用、召回等緊急控制措施，并將召回和處理情況向省級藥品監(jiān)管部門和ADR 監(jiān)測機構報告[6]。為了確保受試者或用藥者的安全，MAH 要在整個PASS 過程中貫徹風險管理理念，并對藥品全生命周期進行監(jiān)測。

3 藥品上市后安全性研究政策執(zhí)行建議

3.1 完善PASS 政策，出臺PASS 管理規(guī)范和條例

我國的PASS 法律體系是以法律為主、法規(guī)為輔，共同指導MAH 進行PASS，同時由相關部門指導和監(jiān)督研究全過程。MAH 應建立藥品安全體系，對藥品上市后安全進行監(jiān)測，包括ADR 監(jiān)測與報告流程規(guī)范、藥品上市前后風險管理相關文件、藥品上市后再評價相關規(guī)定等[16]。MAH 制度的不斷完善，有利于MAH 開展PASS。

如上所述，目前我國在PASS 政策執(zhí)行過程中，對違法行為的行政處罰方式僅是警告和罰款。為保證PASS 政策的實施，建議在藥品監(jiān)管相關法律法規(guī)中對PASS 作出更詳細的規(guī)定，對違法行為制定更嚴厲的處罰措施（如停止銷售相關產(chǎn)品、吊銷《藥品生產(chǎn)許可證》等），以進一步督促MAH 自覺遵守PASS 相關規(guī)定。同時，建議相關部門出臺PASS 相關管理規(guī)范等，從而更好指導MAH 開展PASS。

3.2 加強MAH 責任落實及對PASS 的監(jiān)管，加大PASS 投入

MAH 是藥物警戒的責任主體，職責包括對ADR 進行監(jiān)測和報告。從已發(fā)生的ADR 事件來看，開展ADR 監(jiān)測不僅有助于發(fā)現(xiàn)上市前受環(huán)境等因素影響未被發(fā)現(xiàn)的安全性問題，還有助于發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品在流通或用藥過程中出現(xiàn)的問題。同時，ADR 監(jiān)測和報告的結果可作為藥品安全性評價的依據(jù)，從而保障藥品質(zhì)量和公眾用藥安全。此外，藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)在開展ADR 監(jiān)測時，還可向公眾展示最新的產(chǎn)品信息，這種具有主動性、自覺性的做法有利于企業(yè)樹立良好形象，增加公眾對企業(yè)的信任。因此，從長遠來看，加大對PASS 的投入有利于企業(yè)發(fā)展。

3.3 提高藥品上市后的風險管理

在PASS 政策執(zhí)行過程中，需要進行藥品上市后風險管理，包括識別藥品風險信號、啟動風險管理計劃、藥品安全性再評價、風險效益再評價等[17]。MAH 實施藥物警戒制度時需改變思想觀念，由被動轉變?yōu)橹鲃颖O(jiān)測、識別、評估與控制藥品風險。在監(jiān)測階段，MAH 應主動收集藥物警戒相關信息并按要求上報，完善ADR 網(wǎng)絡信息系統(tǒng)和藥品監(jiān)測機制，全面監(jiān)測藥品風險。在識別風險階段，MAH 應增強對監(jiān)測信息的分析能力，識別信息中是否存在潛在風險信號。在評估階段，MAH 應重點關注具有潛在風險的信息，研究風險發(fā)生機制，定期對藥品開展風險評估，包括藥品安全性評價、藥品潛在風險識別、主動開展PASS 等。在控制階段，MAH 應根據(jù)風險評估結果，對存在的風險采取相應的解決措施，并撰寫年度ADR 報告，減少藥品對公眾健康的危害。

3.4 健全藥品上市后安全性評價體系

ADR 數(shù)據(jù)信息是開展藥物警戒工作的基礎。2016年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評價中心開發(fā)了中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)（CHPS），通過該系統(tǒng)可主動監(jiān)測是否存在ADR 風險。該監(jiān)測手段靈敏度高、便于數(shù)據(jù)分析，優(yōu)化了醫(yī)療機構上報ADR 事件的流程，提高了醫(yī)療機構對ADR的監(jiān)測水平，為藥品上市后安全性評價提供了數(shù)據(jù)信息支撐。

藥品上市后安全性評價體系的構建和完善是PASS 的內(nèi)容之一，對于開展PASS 具有重要意義。藥品上市前和上市后都需要進行風險評價，上市后安全性評價有利于識別和確認藥品上市后是否存在安全隱患，如存在安全隱患，則需要采取暫停銷售、召回藥品等措施，從而有效防止更嚴重的ADR 事件發(fā)生。在藥品審批階段，建議藥品監(jiān)管部門加強對申請資料的審查，確保資料真實可靠。為保證安全性評價的真實性和準確性，建議選擇德才兼?zhèn)?、?jīng)驗豐富的醫(yī)師作為藥品安全性評價專家。此外，建議藥品監(jiān)管部門完善新藥上市后安全性評價體系，定期對藥品開展抽檢和ADR 監(jiān)測[18]。

近年來，我國不斷出臺規(guī)范藥物警戒相關文件，藥物警戒體系逐漸完善，相關法律法規(guī)不斷成熟，為MAH 開展PASS 提供了保障。MAH 制度雖已被寫入《藥品管理法》中，但仍處于推進階段，還需要不斷完善。GVP 的頒布，促進了MAH 制度和PASS制度的推行，但同時需要注意，ADR 監(jiān)測和管理方面還需完善，需要出臺PASS 管理規(guī)范等來進一步明確PASS 相關內(nèi)容，加強對PASS 的監(jiān)管和風險管理，建立健全藥品上市后安全性評價體系，從而最大程度地降低藥品安全風險，保障公眾生命安全與健康。