熊路

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

董武軍

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周曉艷

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王增學

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

胡延臣＊

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

神經(jīng)系統(tǒng)疾病是兒童常見疾病，病種繁多、發(fā)病機制和病情復雜，而且發(fā)病率不斷上升，同時由于兒童神經(jīng)系統(tǒng)尚處于發(fā)育階段且具有神經(jīng)功能變化較大等生理特征，其疾病譜、治療和預后均與成人有顯著差別[1]。兒童用神經(jīng)系統(tǒng)藥物品種少、適宜劑型和規(guī)格缺乏、不規(guī)范處方行為和不合理用藥等問題突出[2-3]。

為解決兒童用藥難題，2016年以來，我國發(fā)布了3 批《鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單》（以下簡稱《鼓勵研發(fā)清單》），總計106個品種，其中神經(jīng)系統(tǒng)藥物約占22%[4-6]。國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA） 多措并舉創(chuàng)新和優(yōu)化兒童用藥審評審批機制，持續(xù)釋放鼓勵兒童用藥創(chuàng)新研發(fā)的政策紅利，促使兒童用藥研發(fā)和審評審批保持高速增長勢頭。2021年，NMPA 批準47 個兒童用藥上市，其中14 個通過優(yōu)先審評審批程序獲批，創(chuàng)歷史新高[7-11]。2017年年初至2022年6月底，國家藥品監(jiān)管部門共批準用于治療兒童神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新化學藥品31 個，按批準文號計，共85 件，不斷滿足兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床用藥需求。

本文匯總了2017年年初至2022年6月底按照化學藥品注冊分類批準上市的治療兒童神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新化學藥品，根據(jù)藥品說明書以及相關文獻，簡要介紹這些兒童用新化學藥品的概況、適應癥、作用機制、劑型與規(guī)格、品種特點等相關情況。

1 批準上市的神經(jīng)系統(tǒng)兒童用新化學藥品基本概況

本文根據(jù)“國家藥品監(jiān)管數(shù)據(jù)共享平臺”數(shù)據(jù)庫檢索結果，結合年度藥品審評報告、加快審評程序公開信息和相關文獻，按照原料藥、劑型和規(guī)格統(tǒng)計，2017年年初至2022年6月底，國家藥品監(jiān)管部門共批準31 個用于治療兒童神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新化學藥品。按照適應癥統(tǒng)計，包括抗癲癇藥16 個、局部麻醉藥1 個、抗精神分裂藥1 個、鎮(zhèn)靜催眠藥9 個、注意缺陷多動癥治療藥1個和肌無力治療藥3 個。按化學藥品注冊分類統(tǒng)計，包括13 個5.1類新藥、2 個2.2 類改良型新藥、16 個5.2 類和3 類兒童適宜劑型規(guī)格仿制藥；按劑型統(tǒng)計，包括9 個口服溶液劑、8 個注射劑、11 個口服固體制劑、2 個糖漿劑和1 個灌腸劑（表1）；按批準文號統(tǒng)計，共有85 件，其中國產(chǎn)批準文號60 件、進口批準文號25 件。

表1 2017年年初至2022年6月底批準的神經(jīng)系統(tǒng)兒童用新化學藥品

續(xù)表

在31 個批準上市藥品中，有9 個品種已列入《鼓勵研發(fā)清單》，約占批準品種總數(shù)的29.0%；有17 個品種已列入國家醫(yī)保目錄，約占批準品種總數(shù)的54.8%；有18 個品種按照兒童用藥納入優(yōu)先審評審批程序，約占批準品種總數(shù)的58.1%。兒童用罕見病藥物有3 個，分別為諾西那生鈉注射液、利司撲蘭口服溶液用散和鹽酸芬戈莫德膠囊。

2 神經(jīng)系統(tǒng)兒童用新化學藥品簡介

2.1 抗癲癇藥

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病，大致可分為全面性發(fā)作、局灶性發(fā)作和未知起始發(fā)作[12]。目前，服用抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDs）是治療癲癇的主要方法[13-15]。我國癲癇患者已超過1000 萬人，兒童發(fā)病率較高[16]。同時由于兒童特殊生理特點和癲癇疾病臨床表現(xiàn)的多樣性和復雜性，癲癇治療領域兒童用藥物一直存在巨大的臨床需求。近5年國家藥品監(jiān)管部門批準了適宜兒童的抗癲癇新藥共計16 個品種，68 件批準文號。

2.1.1 丙戊酸鈉注射用濃溶液

概況：丙戊酸鈉注射用濃溶液于1996年在德國上市。NMPA 于2021年批準首個丙戊酸鈉注射用濃溶液仿制藥上市。

適應癥：用于治療癲癇，在成人和兒童中。

作用機制：主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其作用機制可能與增加γ-氨基丁酸的濃度有關。

劑型與規(guī)格：注射劑，3 ml∶0.3 g、4 ml∶0.4 g、5ml∶0.5g 和10ml∶1.0g。

品種特點：丙戊酸鈉為第一代AEDs，為癲癇診療指南一線用藥[13]。國內已上市丙戊酸鈉制劑包括普通片劑、緩釋片、口服溶液劑和凍干粉針劑。當癲癇患者不能服用口服制劑時，注射劑可用于替代口服劑型。與已上市的注射用丙戊酸鈉相比，本品為溶液型注射液，采用終端滅菌工藝，提高了制劑無菌保證水平；另外本品臨床使用中無需復溶，可直接稀釋使用，降低了使用過程中的風險，且增加了使用便捷性[17]。

2.1.2 左乙拉西坦注射用濃溶液和緩釋片

概況：左乙拉西坦注射液和緩釋片分別于2006年和2008年在美國首次批準上市。國家藥品監(jiān)管部門于2017年批準原研藥左乙拉西坦注射用濃溶液在國內上市，后于2019年批準左乙拉西坦緩釋片仿制藥上市[18]。

適應癥：①左乙拉西坦注射用濃溶液：用于成人及4 歲以上兒童癲癇患者部分性發(fā)作（伴或不伴繼發(fā)性全面性發(fā)作）的加用治療。②左乙拉西坦緩釋片：用于12 歲及以上的癲癇患者部分性發(fā)作的加用治療。

作用機制：左乙拉西坦抗癲癇作用的確切機制尚不清楚。有研究顯示，左乙拉西坦可能通過影響神經(jīng)元內鈣離子濃度而產(chǎn)生抗癲癇作用[14]。

劑型與規(guī)格：①注射劑：5ml∶500mg。②緩釋片：0.5g、0.75g。

品種特點：左乙拉西坦為第二代AEDs，是中國抗癲癇協(xié)會《臨床診療指南·癲癇病分冊》推薦的一線用藥[14]。左乙拉西坦片和口服溶液于2012年前已批準進口我國，用于兒童和成人的癲癇治療。左乙拉西坦注射用濃溶液于2016年5月被列入首批《鼓勵研發(fā)清單》。在鼓勵政策下，原研制劑于2017年按照兒童用藥優(yōu)先審評審批程序在國內批準上市。在臨床治療癲癇的過程中，口服藥物會經(jīng)常出現(xiàn)不適用的情形，如嘔吐、腹瀉、吸收障礙等，急需采用注射液作為短期替代劑型延續(xù)原有治療。該注射劑為國內左乙拉西坦口服制劑的替代選擇，在患者無法應用口服制劑時可將該濃溶液與0.9%氯化鈉注射液、乳酸鈉林格注射液或5%葡萄糖注射液稀釋后靜脈給藥?？诜挽o脈給藥可以直接轉換，無需逐步增加或減少藥物劑量。與普通口服制劑相比，左乙拉西坦緩釋片采用骨架型緩慢釋放機制，將服藥次數(shù)由2 次/日降低至1 次/日，提高了用藥依從性。

2.1.3 拉考沙胺片、注射液和口服溶液

概況：拉考沙胺的片劑、注射劑和糖漿劑最早于2008年在歐盟獲準上市，現(xiàn)已在全球超過70 個國家上市銷售。原研藥拉考沙胺片、注射液和口服溶液先后于2018年、2019年和2020年獲準在國內上市[19-21]。

適應癥：拉考沙胺片、注射液和口服溶液均用于4 歲及以上癲癇患者部分性發(fā)作的聯(lián)合治療。

作用機制：拉考沙胺體內抗癲癇作用的確切機制尚未充分闡明。體外電生理研究顯示，拉考沙胺可選擇性作用于慢失活鈉通道，減少鈉離子內流，降低神經(jīng)元興奮[15]。

劑型與規(guī)格：①片劑：50mg、100mg、150mg 和200mg。②注射劑：20ml∶0.2g。③口服溶液劑：200ml∶2g。

品種特點：拉考沙胺為第三代新型的AEDs。與傳統(tǒng)的鈉離子通道阻滯劑機制不同，本品通過選擇性作用于鈉通道的慢失活來穩(wěn)定神經(jīng)元細胞膜，降低神經(jīng)元持續(xù)興奮，且不影響鈉通道的快失活，在有效控制癲癇發(fā)作的同時不影響正常生理功能。另外，拉考沙胺不經(jīng)肝臟代謝，因此其不良反應更少、藥物耐受性更佳[14-15]。拉考沙胺片率先在國內上市，填補國內市場空白；當患者無法口服給藥時，拉考沙胺注射液作為口服制劑的一種替代給藥選擇；而拉考沙胺口服溶液可滿足低齡患者或有吞咽障礙受試者的治療需求。

2.1.4 吡侖帕奈片

概況：吡侖帕奈片于2012年在歐盟獲準上市，現(xiàn)已在美國、日本和加拿大等50 多個國家和地區(qū)上市銷售。2019年原研藥吡侖帕奈片首次在國內上市[22]。

適應癥：用于成人和4 歲及以上兒童癲癇部分性發(fā)作患者（伴有或不伴有繼發(fā)全面性發(fā)作）的治療。

作用機制：吡侖帕奈體內抗癲癇作用的確切機制尚不清楚。它是一種具有口服活性、非競爭性和高選擇性的α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸（AMPA） 受體拮抗劑。AMPA受體在調節(jié)皮質谷氨酸能神經(jīng)傳遞中起關鍵作用[14]。

劑型與規(guī)格：片劑，2mg、4mg。

品種特點：吡侖帕奈是目前唯一一個作用于AMPA 受體的第三代新型AEDs，其特殊的作用機制為抗癲癇藥物的聯(lián)合使用提供了更多的選擇[14]。有文獻報道，吡侖帕奈可用于兒童多種病因、多種發(fā)作類型的癲癇，也可用于嬰兒嚴重肌陣攣癲癇（Dravet 綜合征）和倫諾克斯-加斯托綜合征（Lennox-Gastaut 綜合征）等難治性癲癇綜合征[23]。吡侖帕奈符合一級藥代動力學特征，有研究顯示，2～12 歲兒童的吡侖帕奈藥代動力學特征與青少年和成人相似，吡侖帕奈的清除率與年齡體重等因素無關。而聯(lián)用酶誘導抗癲癇藥物（EIAEDs）會增加吡侖帕奈的清除率[23]?；诖?，本品的初始劑量不需要根據(jù)體重調整劑量，但可以根據(jù)體重范圍進行分層。此外，本品在聯(lián)用卡馬西平、奧卡西平、托吡酯等EIAEDs 時，無需改變起始劑量，可以考慮加快加量速度[23]。

2.1.5 氨己烯酸口服溶液用散

概況：氨己烯酸于1989年已經(jīng)在英國批準用于兒童和成人的癲癇難治性部分性發(fā)作的輔助治療，1996年被批準用于嬰兒痙攣癥的治療。2009年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準氨己烯酸散劑和片劑在美國上市。NMPA 于2021年批準首個氨己烯酸口服溶液用散仿制藥進口上市。

適應癥：用于嬰兒痙攣癥；當潛在獲益大于潛在視力損傷風險時，可用于1 個月到2 歲嬰兒痙攣癥患兒的單藥治療。

作用機制：氨己烯酸是γ-氨基丁酸（GABA）類似物，通過不可逆地與γ-氨基丁酸轉氨酶結合抑制γ-氨基丁酸的分解，導致腦內γ-氨基丁酸濃度增加而產(chǎn)生抗癲癇作用。

劑型與規(guī)格：散劑，500mg/袋。

品種特點：嬰兒痙攣癥又稱West 綜合征，是嬰兒時期特有的癲癇綜合征。嬰兒痙攣癥目前治療困難，一旦發(fā)作病情難以控制，70%～90%伴有嚴重的認知功能障礙，預后不良。氨己烯酸列為嬰兒痙攣癥的一線用藥[24]。氨己烯酸散劑于2017年被列入我國第二批《鼓勵研發(fā)清單》，2019年納入第二批臨床急需境外新藥名單。2021年首個氨己烯酸制劑在國內批準上市，劑型為散劑。臨床上本品用水配成50mg/ml 的溶液，用定量取藥器根據(jù)嬰兒體重準確量取劑量服用。氨己烯酸口服溶液用散批準上市為國內臨床應用提供了可獲得的治療選擇。

2.2 局部麻醉藥——鹽酸利多卡因粉末無針注射皮內給藥系統(tǒng)

概況：鹽酸利多卡因粉末無針注射皮內給藥系統(tǒng)于2007年通過505（b）（2）路徑（新劑型）獲準在美國上市，商品名為Zingo?，2022年獲準進口國內。

適應癥：用于3 歲至不滿18歲兒童的靜脈穿刺或外周靜脈插管前皮膚局部麻醉。

作用機制：利多卡因是一種酰胺類局部麻醉藥，通過阻斷神經(jīng)沖動的產(chǎn)生和傳導所需的鈉離子通道，產(chǎn)生局部麻醉作用。

劑型與規(guī)格：注射劑，0.5mg。

品種特點：國內已有鹽酸利多卡因注射液、膠漿、凝膠、氣霧劑、乳膏等劑型上市。本品為國內首個鹽酸利多卡因皮內給藥系統(tǒng)，由三部分組成，一個裝有0.5mg 粒徑約40μm 鹽酸利多卡因粉末的藥盒，一個高壓氦氣瓶和一個安全鎖組成的給藥裝置。采用氦氣高壓噴射原理，通過給藥裝置內的加壓氦氣加速作用使鹽酸利多卡因細粉穿透表皮到達作用部位而快速產(chǎn)生局部麻醉作用，以減輕或消除靜脈穿刺和插管操作引起的疼痛。可直接在手背或前臂給藥，給藥后1～3 分鐘，皮膚局部麻醉作用即起效，麻醉作用在給藥后10 分鐘內減弱。本品通過透皮給藥，無明顯痛感，起效快，為我國兒童特別是低齡兒童靜脈穿刺或外周靜脈插管前皮膚局部麻醉提供新的用藥選擇[25-26]。

2.3 抗精神分裂藥——阿立哌唑口服溶液

概況：阿立哌唑口服溶液最早于2004年在美國批準上市。2019年國內批準首個阿立哌唑口服溶液仿制藥上市。

適應癥：用于13～17 歲青少年和成人的精神分裂癥。

作用機制：阿立哌唑具有突觸前多巴胺激動和突觸后多巴胺D2拮抗作用，伴有5-羥色胺1A受體（5-HT1A）部分激動作用和5-羥色胺2A 受體（5-HT2A）拮抗作用。

劑型與規(guī)格：口服溶液劑，50ml∶50mg。

品種特點：阿立哌唑為非典型抗精神病藥物，國內已上市片劑、口崩片和膠囊劑。與上市的口服固體制劑相比，阿立哌唑口服溶液易于吞咽，能夠根據(jù)患者體重靈活調節(jié)劑量并確保給藥準確度，有利于提高患者用藥依從性，確保用藥安全及有效。

2.4 鎮(zhèn)靜催眠藥

水合氯醛和咪達唑侖均已列入英國《NICE 指南：兒童及青少年診療操作中的鎮(zhèn)靜》[27]和國內《熱性驚厥診斷治療與管理專家共識（2017 實用版）》[28]。2016年，水合氯醛口服溶液、口服混懸液、灌腸液和咪達唑侖口腔黏膜溶液均被列入首批《鼓勵研發(fā)清單》。

2.4.1 水合氯醛灌腸劑、水合氯醛/糖漿組合包裝

概況：水合氯醛已有超過120年的臨床應用歷史，國外上市劑型包括口服溶液劑、糖漿劑、栓劑、灌腸劑等。國內水合氯醛口服溶液、灌腸劑主要作為醫(yī)院制劑使用，廣泛用于兒科檢查的鎮(zhèn)靜催眠。NMPA 先后于2019年和2021年批準國內首個水合氯醛灌腸劑和水合氯醛/糖漿組合包裝制劑上市[9,11]。

適應癥：①水合氯醛灌腸劑：用于兒童檢查、操作前的鎮(zhèn)靜、催眠，以及監(jiān)護條件下抗驚厥。②水合氯醛/糖漿組合包裝：用于兒童檢查、操作前的鎮(zhèn)靜、催眠。水合氯醛灌腸劑和糖漿劑均被批準用于小于1 個月的早產(chǎn)兒、新生兒。

作用機制：水合氯醛為類似于巴比妥類的中樞神經(jīng)抑制作用的鎮(zhèn)靜催眠藥。作用機制尚不完全清楚，目前認為主要是由其活性代謝產(chǎn)物三氯乙醇產(chǎn)生中樞神經(jīng)抑制作用。

劑型與規(guī)格：①灌腸劑：1.34g∶0.5g。②糖漿劑：水合氯醛濃縮液0.671g∶0.5g，糖漿（稀釋液）4.5ml；水合氯醛濃縮液1.342g∶1g，糖漿（稀釋液）9ml。

品種特點：水合氯醛是我國臨床兒科檢查鎮(zhèn)靜首選藥物。水合氯醛/糖漿組合包裝采用新的處方工藝按照改良型新藥批準上市。改良制劑將活性成分與稀釋液分開包裝，可以有效提升產(chǎn)品質量穩(wěn)定性；使用時采用精密注射器量取臨床用量，以實現(xiàn)精確分劑量；處方中添加適宜矯味劑以矯正不良氣味，從而提高兒童用藥依從性。水合氯醛灌腸劑按照仿制藥在國內批準上市，制劑采用預灌封包裝，通過直腸給藥。水合氯醛灌腸劑可在患兒不能配合口服的情況下使用。臨床給藥方便，給藥劑量準確[29-30]。

2.4.2 咪達唑侖口服溶液

概況：咪達唑侖口服溶液于1998年在美國批準上市。2021年國內首個咪達唑侖口服溶液仿制藥獲批上市。

適應癥：用于兒童診斷或治療性操作前以及操作過程中的鎮(zhèn)靜/抗焦慮/遺忘；也可用于兒童術前鎮(zhèn)靜/抗焦慮/遺忘。

作用機制：咪達唑侖是一種短效的苯二氮?類中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，其中樞抑制作用是通過增強抑制性突觸的γ-氨基丁酸能神經(jīng)傳遞而介導的。當存在苯二氮?類藥物時，通過正向變構調節(jié)增強γ-氨基丁酸受體對神經(jīng)遞質的親和力，從而增強γ-氨基丁酸受體對突觸后跨膜氯離子通量的作用。

劑型與規(guī)格：口服溶液劑，10ml∶20mg、118ml∶236mg。

品種特點：咪達唑侖屬于第二類精神藥品。國內已有馬來酸咪達唑侖片和咪達唑侖注射液上市，其中片劑僅適用于成人用藥。在國內批準口服溶液劑前，臨床中常使用注射液混合果醬果汁口服給藥，來達到鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用。咪達唑侖口服溶液是專門針對兒科人群開發(fā)的新劑型，其通過在處方中增加矯味劑來掩蓋咪達唑侖的苦味，進而提高用藥依從性。

2.4.3 抗驚厥藥——咪達唑侖口頰粘膜溶液

概況：咪達唑侖口頰粘膜溶液于2010年在歐盟批準用于嬰幼兒驚厥發(fā)作。我國于2019年批準首個咪達唑侖口頰粘膜溶液仿制藥上市[9]。

適應癥：用于治療3 個月至18 歲兒童持續(xù)的急性驚厥發(fā)作。

作用機制：同咪達唑侖口服溶液。

劑型與規(guī)格：口服溶液劑，0.5ml ∶2.5mg、1ml ∶5mg、1.5ml∶7.5mg、2ml∶10mg。

品種特點：小兒驚厥常為突然發(fā)作，發(fā)作時通過靜脈注射、肌內注射、直腸灌注等方式給藥較為困難。咪達唑侖口頰粘膜溶液通過黏膜途徑給藥。本品采用無針預灌封包裝，通過將注射器的頂部伸入到患兒面頰內側和下部牙齦之間推入藥液。本品可在緊急并未建立靜脈通道情況下通過口腔黏膜給藥，臨床使用方便，生物利用度高，且吸收迅速，起效快?？陬a黏膜給藥方式可彌補靜脈注射、肌內注射等給藥途徑的不足，為兒童急性驚厥發(fā)作的治療提供一項新的、更為便捷的給藥方式[9]。

2.5 注意缺陷多動癥治療藥——鹽酸托莫西汀口服溶液

概況：鹽酸托莫西汀口服溶液于2013年在日本上市，2018年首次批準進口國內。

適應癥：用于治療6 歲及6歲以上兒童和青少年的注意缺陷/多動障礙（ADHD）。

作用機制：托莫西汀是一種具有高度選擇性的強效突觸前去甲腎上腺素轉運體抑制劑，其對5-羥色胺或多巴胺轉運體無直接影響，對其他去甲腎上腺素能受體或對其他神經(jīng)遞質轉運體或受體的親和力極小。

劑型與規(guī)格：口服溶液劑，100ml∶400mg。

品種特點：注意缺陷多動癥主要表現(xiàn)為難以集中注意力、活動過度及沖動。臨床常用中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑哌甲酯作為治療藥物。文獻顯示，哌甲酯和鹽酸托莫西汀口服溶液均能持續(xù)改善注意缺陷多動癥的癥狀，提高患者執(zhí)行功能表現(xiàn)[31]。鹽酸托莫西汀膠囊為首個非興奮劑類注意缺陷多動癥治療藥物，原研膠囊劑于2006年已批準進口我國。與已上市的膠囊劑相比，鹽酸托莫西汀口服溶液具有可依據(jù)患者體重準確調整劑量及服用方便的特點，為吞咽困難或低齡兒童提供了新的治療選擇[32]。

2.6 罕見病藥物和臨床急需藥物

2018年5月我國發(fā)布《第一批罕見病目錄》，其中就包含脊髓性肌萎縮癥和多發(fā)性硬化。

2.6.1 諾西那生鈉注射液

概況：諾西那生鈉注射液于2016年在美國批準上市，2018年納入我國第一批臨床急需境外新藥名單，2019年首次批準進口我國[9,33]。

適應癥：用于治療5q 脊髓性肌萎縮癥，也可用于脊髓性肌萎縮癥兒科患者的治療。

作用機制：體外試驗和脊髓性肌萎縮癥轉基因動物模型試驗顯示，諾西那生鈉是一種反義寡核苷酸，可調節(jié)運動神經(jīng)元存活基因2（SMN2） 信使RNA（mRNA） 剪接，促使7 號外顯子編入mRNA 中，從而增加SMN2 基因產(chǎn)生全長蛋白的數(shù)量，達到治療脊髓性肌萎縮癥的目的。

劑型與規(guī)格：注射劑，5ml∶12mg。

品種特點：脊髓性肌萎縮癥是由于運動神經(jīng)元存活基因（SMN）突變導致SMN 蛋白功能缺陷引起的遺傳性神經(jīng)肌肉病，主要臨床特征是肌無力和肌萎縮。脊髓性肌萎縮癥發(fā)病率為1/10000～1/6000，是造成嬰幼兒死亡最常見的常染色體隱性遺傳疾病之一。諾西那生鈉為18 個修飾的寡核苷酸組成的RNA，屬反義寡核苷酸藥物。本品通過鞘內注射給藥，為國內第一個脊髓性肌萎縮癥治療藥物，緩解國內無藥可用的臨床現(xiàn)狀。

2.6.2 利司撲蘭口服溶液用散

概況：利司撲蘭口服溶液用散于2020年8月率先在美國批準上市，2021年6月基于國際多中心臨床試驗結果并通過優(yōu)先審評審批程序在國內批準上市[11]。

適應癥：用于2月齡及以上患者的脊髓性肌萎縮癥（SMA）。

作用機制：利司撲蘭是SMN2 的剪接修飾劑，直接靶向疾病的潛在分子缺陷，增加中樞組織和外周組織的功能性SMN蛋白的產(chǎn)生[34]。

劑型與規(guī)格：散劑，60mg/瓶。

品種特點：與鞘內給藥的諾西那生鈉注射液相比，利司撲蘭是一種口服生物利用度高的小分子化合物。臨床上將利司撲蘭口服溶液用散配制成0.75mg/ml 濃度的口服溶液，然后通過口服或者鼻胃管給藥。本品能為無法接受重復鞘內注射的患者提供獲益，也適合脊髓性肌萎縮癥所有年齡組經(jīng)皮胃造瘺插管或經(jīng)鼻胃管喂養(yǎng)的患者。除預期的影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，本品通過口服給藥產(chǎn)生全身暴露，還會影響外周肌肉和組織，獲得更大的臨床獲益。

2.6.3 鹽酸芬戈莫德膠囊

概況：鹽酸芬戈莫德膠囊于2010年在俄羅斯獲準上市，目前已在80 多個國家獲得上市許可。鹽酸芬戈莫德膠囊于2018年列入我國第一批臨床急需境外新藥名單，2019年首次進口我國。

適應癥：用于10 歲及以上患者復發(fā)型多發(fā)性硬化（RMS）的治療。

作用機制：在體內芬戈莫德被鞘氨醇激酶代謝為活性代謝物芬戈莫德-磷酸酯。芬戈莫德-磷酸酯是鞘氨醇-1-磷酸受體調節(jié)劑，并且與鞘氨醇-1-磷酸受體1、3、4、5 高親和力結合[35]。

劑型與規(guī)格：膠囊劑，0.5mg。

品種特點：多發(fā)性硬化是一種免疫介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘性疾病，病因不明。病變具有空間多發(fā)和時間多發(fā)特點。病理表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)多發(fā)髓鞘脫失，可伴有軸突及神經(jīng)細胞受損。《罕見病診療指南》中推薦用于多發(fā)性硬化修正治療的口服化學藥物中，芬戈莫德是唯一一個批準用于兒童的多發(fā)性硬化治療化學藥物[36]。

3 總結

2017年年初至2022年6月底，國家藥品監(jiān)管部門批準治療兒童神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新化學藥品共計31 個品種、85 件批準文號。按照適應癥統(tǒng)計，其中抗癲癇藥約占51.6%、鎮(zhèn)靜催眠藥約占29.0%。按照制劑類型統(tǒng)計，液體制劑占比達到64.5%，包括口服溶液劑、注射劑、糖漿劑和灌腸劑。此外，還有2 個口服溶液用散在使用時配制成溶液服用。這主要是由于液體制劑具有可根據(jù)兒童體重準確調整劑量的優(yōu)點，而成為兒童用藥開發(fā)的熱點方向。另外，還批準上市了2種針對兒童生理特征和神經(jīng)系統(tǒng)疾病特點專門設計的新型遞藥系統(tǒng)：口頰粘膜溶液和無針注射皮內給藥系統(tǒng)。

這31 個兒童用新化學藥品，填補了國內神經(jīng)系統(tǒng)疾病某些治療領域和兒童適宜劑型規(guī)格的空白，一定程度上緩解了兒童用藥短缺問題。在已批準上市的品種中，按照臨床優(yōu)勢改良型新藥或者質量和療效與參比制劑一致的仿制藥批準上市的約占70.6%（按批準文號計），且目前已有17 個品種納入國家醫(yī)保目錄，其中包括罕見病藥物諾西那生鈉注射液和臨床急需藥物鹽酸芬戈莫德膠囊，不僅提升了用藥可及性還極大地減輕了患兒家庭的經(jīng)濟負擔。