熊宏泰，高勁，于惠博，鄭紅剛

中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053

國際癌癥研究署（IARC）發(fā)表的《2020全球癌癥統(tǒng)計報告》預測全球癌癥新發(fā)病例到2040年將超過2 700萬人[1]?；瘜W療法是治療惡性腫瘤的主要手段之一，但化療后患者很可能出現(xiàn)不同程度的血細胞減少即骨髓抑制，從而發(fā)生免疫功能下降、感染、貧血、出血等現(xiàn)象[2]，導致化療被迫中斷，同時影響患者的生活質量。隨著惡性腫瘤中西醫(yī)結合治療的發(fā)展，中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制日益受到關注。古籍無“骨髓抑制”記載，醫(yī)家多根據(jù)其臨床表現(xiàn)如頭暈乏力、體重下降、腰膝酸軟或易出現(xiàn)低熱等，將其歸為“虛勞”“血虛”“內傷發(fā)熱”等范疇[3]，對應的中醫(yī)藥治法有較大差異。歸納和分析中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制文獻有利于研究者對該領域研究整體認識和把握。

知識圖譜是一種文獻計量學領域的結構化的數(shù)據(jù)表示形式，能夠通過知識提取、知識表示、知識推理、知識融合，并利用可視化圖譜形象地展示科研領域的熱點信息和發(fā)展趨勢[4]。CiteSpace和VOSviewer分別由陳超美教授和Van Eck教授牽頭開發(fā)[5-6]，二者均為知識圖譜研究中常用且影響力較高的分析軟件。本研究基于上述2款軟件，對近20年中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制研究文獻進行整理及分析，以期了解該領域的研究熱點、研究前沿及趨勢，為今后進一步研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與檢索策略

以中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）為數(shù)據(jù)來源進行檢索。檢索式：（“骨髓抑制”or“貧血”or“造血系統(tǒng)”or“血細胞”or“白細胞”or“粒細胞”or“紅細胞”or“血小板”or“血紅蛋白”）and（“化療”or“化學治療”）。學科限定為“中醫(yī)學”“中藥學”“中西醫(yī)結合”。檢索時間范圍：2002年1月1日－2021年12月31日；文章來源類型：學術期刊及學位論文；檢索時間：2022年3月13日。

1.2 文獻篩選標準

納入標準：①主題與中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制密切相關的文獻；②回顧性分析、臨床試驗、基礎研究、名醫(yī)案例等原始研究及醫(yī)案文獻；③有完整題錄信息的文獻。

排除標準：①系統(tǒng)綜述、數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡藥理學等非原始研究文獻；②學術理論分析類文獻；③年份、作者或關鍵詞等題錄信息缺失的文獻；④重復發(fā)表文獻。

1.3 數(shù)據(jù)錄入

2名研究者獨立按照納排標準對文獻進行篩選、提取，對于難以確定是否納入可視化分析的文獻，通過申請第三方閱讀全文后協(xié)商決定。將最終納入分析的文獻以Refworks格式批量導出，導出的文獻記錄包含發(fā)表年份、標題、作者、關鍵詞、摘要等信息。將具有相同含義但表達不同的關鍵詞合并，如“中醫(yī)證型”和“辨證分型”，“療效評價”和“療效評估”等。

1.4 數(shù)據(jù)分析

運用VOSviewer1.6.17軟件對納入文獻進行分析并構建作者合作網(wǎng)絡密度圖及關鍵詞共現(xiàn)圖譜。密度視圖中區(qū)域顏色的深淺代表區(qū)域內節(jié)點的數(shù)量和聯(lián)系的緊密程度；共現(xiàn)圖譜中節(jié)點大小代表關鍵詞出現(xiàn)的頻次，節(jié)點間的連線代表關鍵詞之間的關聯(lián)性。參數(shù)設置：Type of analysis（分析類型）選擇Co-authorship（作者合作分析）及Co-occurrence（關鍵詞共現(xiàn)分析），選擇Co-authorship時，Minimum number of documents of an author（作者最小發(fā)文量）設定為2；選擇Co-occurrence時，Minimum number of occurrences of a keyword（關鍵詞最小頻次）設定為5。根據(jù)普萊斯定律[7]可進一步計算核心作者的數(shù)量：其中M max為發(fā)文最多作者的發(fā)文數(shù)量，N為核心作者發(fā)文量最小值，發(fā)文量高于N值的作者即為該領域的核心作者。

運用CiteSpace5.8.R3軟件對納入的文獻進行關鍵詞中介中心性分析、關鍵詞聚類分析及突現(xiàn)詞分析。中介中心性是衡量節(jié)點在共現(xiàn)網(wǎng)絡中信息傳遞能力的關鍵指標，中介中心性>0.1可認為節(jié)點在整個網(wǎng)絡中發(fā)揮橋梁和樞紐的作用；聚類分析及突現(xiàn)詞分析可反映領域內知識結構及其動態(tài)變化過程。參數(shù)設置：Time Slicing（時間分區(qū)）選擇2002年1月－2021年12月，Years Per Slice（時間切片）設定為1年，Node Types（節(jié)點類型）選擇Keyword（關鍵詞），設定Pathfinder（尋徑剪裁）、Pruning the merged network（修剪合并網(wǎng)絡）、Pruning sliced networks（修剪切片網(wǎng)絡）3種修剪算法對圖譜進行剪切。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢得到5 743篇文獻，通過NoteExpress軟件剔除題名與作者同時重復的文獻，得到4 605篇初篩文獻。經(jīng)過逐層篩檢，最終納入分析文獻2 640篇，文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 納入文獻篩選流程

2.2 發(fā)文時間分布

2004年發(fā)文量最少，僅52篇，2016年發(fā)文量最多（221篇）。發(fā)文趨勢主要分為3個階段：①增長階段（2002－2010年）。雖然2004年及2008年發(fā)文量較前一年稍有下降，但本階段年發(fā)文量總體來說處于快速增長狀態(tài)，2010年發(fā)文量約為2002年發(fā)文量的3倍。②波動階段（2011－2016年）：本階段一直處于高發(fā)文量水平，但起伏波動較大。③下降階段（2017－2021年）：2016年發(fā)文量達近20年最高后，本階段發(fā)文量較前下降，2021年發(fā)文量與2012年基本持平。見圖2。

圖2 2002－2021年中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制研究文獻發(fā)文時間分布

2.3 作者合作網(wǎng)絡

2 640篇納入文獻包含5 584名作者，其中發(fā)文量最高的作者為賈英杰（21篇）、其次為李小江（13篇）和林麗珠（10篇）。已知發(fā)文最多的作者M max=21，根據(jù)普萊斯定律計算可得N=3.43，因此發(fā)文量≥4篇的作者可看作核心作者，共計125人。發(fā)文量≥2篇的作者合作網(wǎng)絡密度視圖見圖3，共涉及967位作者，形成13個較穩(wěn)定的研究團隊，分別以楊國旺、林洪生、徐凱、陳信義、侯麗等為核心研究者，其中發(fā)文量較多的楊國旺團隊由13位核心作者構成。侯麗團隊與陳信義團隊、林洪生團隊與楊國旺團隊已在領域內進行了學術合作。

圖3 2002－2021年中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制研究文獻作者合作網(wǎng)絡密度視圖（發(fā)文量≥2篇）

2.4 關鍵詞共現(xiàn)

2 640篇納入文獻包含3 745個關鍵詞，頻次≥5的關鍵詞共計349個，納入并構建關鍵詞共現(xiàn)圖譜，見圖4。

圖4 2002－2021年中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制研究文獻關鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡（頻次≥5）

剔除檢索主題詞后統(tǒng)計得到頻次>25的關鍵詞15個，見表1。其中頻次排名前5位的關鍵詞為乳腺癌（136次）、免疫功能（117次）、肺癌（99次）、腫瘤（97次）、生活質量（90次）。將防治化療后骨髓抑制的中醫(yī)療法按頻次排序，見表2。其中高頻中藥復方有八珍湯（25次）、當歸補血湯（19次）、歸脾湯（14次）、四君子湯（13次）；高頻中藥制劑有參芪扶正注射液（35次）、參麥注射液（22次）、艾迪注射液（20次）；高頻單味中藥有黃芪（21次）；高頻外治療法有艾灸（19次）、隔姜灸（15次）、針刺（8次）。

表1 2002－2021年中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制研究文獻高頻關鍵詞（頻次>25）

表2 2002－2021年中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制研究文獻中醫(yī)療法（頻次≥8）

排除不符合主題的關鍵詞，中介中心性>0.1的前15位關鍵詞見表3。其中排名前5位的關鍵詞分別為白血?。?.33）、毒副反應（0.25）、中醫(yī)治療（0.24）、中醫(yī)證型（0.24）、腫瘤（0.22），提示這些關鍵詞既是研究熱點，也是研究的知識基礎。

表3 2002－2021年中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制研究文獻關鍵詞中介中心性（中介中心性>0.1）

2.5 關鍵詞聚類

關鍵詞聚類分析得到67個聚類，剔除較小聚類后得到較大的15個聚類，關鍵詞聚類圖譜見圖5。結果顯示，聚類模塊值Q=0.840 8，聚類平均輪廓值S=0.947 9。其中Q>0.3說明圖譜聚類結構顯著，S>0.7說明聚類可信度高。聚類0：益血組方；聚類1：非小細胞肺癌；聚類2：健脾生血湯；聚類3：八珍湯；聚類4：小鼠；聚類5：歸脾湯；聚類6：穴位注射；聚類7：中藥湯劑；聚類8：臨床觀察；聚類9：益血升板湯；聚類10：肝癌；聚類11：鼻咽癌；聚類12：對照觀察；聚類13：疾病模型；聚類14：大腸癌。

圖5 2002－2021年中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制研究文獻關鍵詞聚類網(wǎng)絡

由于每個聚類標簽顯示的關鍵詞有限，不能包括所有同類型關鍵詞，因此進一步將15個聚類歸納為4個大類以探查研究關注的熱點，見表4。規(guī)模為包含的關鍵詞個數(shù)，年份為關鍵詞來源文獻平均年份。結果顯示，聚類的研究主題主要為4個方面。①中藥復方：益血組方、健脾生血湯、八珍湯、歸脾湯；②研究方法：小鼠、臨床觀察、對照觀察、疾病模型；③癌腫類型：非小細胞肺癌、肝癌、鼻咽癌、大腸癌；④外治療法：穴位注射。

表4 2002－2021年中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制研究文獻關鍵詞聚類標簽

2.6 關鍵詞突現(xiàn)

進一步進行突現(xiàn)分析得到突現(xiàn)詞圖譜（見圖6），可從3個方面認識中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制領域的研究前沿及趨勢。①研究方法：2002年－2011年，基于小鼠的藥物實驗是學者研究中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制的主要方法；2016年開始，學者把關注的重點從基礎實驗轉移至臨床研究，對中醫(yī)藥療效的臨床觀察開始成為研究熱點。②治療方法：中藥治療從2003年起成為研究熱點，屬開始時間較早、突現(xiàn)強度較高的關鍵詞；2014年開始出現(xiàn)以穴位注射為代表的新型治療方式；2018年開始，對艾灸和雷火灸防治骨髓抑制的探索逐漸增加，并一直持續(xù)。③癌腫類型：2010－2012年，中醫(yī)藥防治大腸癌患者化療后骨髓抑制的研究短暫成為熱點；2018年開始，對宮頸癌及胃癌的研究逐漸增加。

圖6 2002－2021年中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制研究文獻突現(xiàn)關鍵詞（前25位）

3 討論

本研究通過關鍵詞共現(xiàn)分析、中介中心性分析、聚類分析及突現(xiàn)分析，歸納整理了關鍵詞頻次、中介中心性、聚類標簽、突現(xiàn)詞起止時間及強度，較直觀呈現(xiàn)了中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制研究領域熱點和趨勢。

3.1 研究熱點

中醫(yī)證型是中介中心性較高的關鍵詞，明確辨證分型才能確定理法方藥，化療后骨髓抑制中醫(yī)證型研究仍然是當前熱點。目前學界主要將化療后骨髓抑制分為以下幾種證型[8]：①根據(jù)氣血津液辨證方法主要有氣虛、血虛、血瘀、痰濕4類證型，但以氣血兩虛、痰瘀互結的復合證型居多?；熕幬餁w屬“藥毒”范疇，其性峻猛，在殺傷腫瘤細胞的同時，會破壞機體衛(wèi)氣營血功能，使本就被癌毒之邪損傷的氣血生化乏源，化療藥毒又可與癌毒相互纏綿為害，加重毒聚之勢，釀生痰濕、瘀血等病理產(chǎn)物。②根據(jù)臟腑辨證方法主要有脾胃虛弱、脾腎虧虛、肝郁脾虛、肺脾兩虛等證候類型，其中脾虛為重要的證型要素。一方面，化療后骨髓造血能力普遍受到抑制，患者常見面色萎黃、倦怠、乏力、納差等脾氣不足的表現(xiàn)；另一方面患者血小板減少，易伴發(fā)出血、瘀斑等癥狀，也與脾主統(tǒng)血功能被抑制有關。

中藥復方是聚類規(guī)模最大且中介中心性較高的關鍵詞，提示中藥復方是目前緩解化療后骨髓抑制的主要中醫(yī)治療手段，從中醫(yī)療法頻次統(tǒng)計可知，目前臨床常用的中藥復方主要有八珍湯、當歸補血湯、歸脾湯等。牛占恩等[9]應用八珍湯聯(lián)合化療治療42例急性淋巴細胞白血病，治療后患者血常規(guī)檢查中白細胞、血小板及血紅蛋白檢測水平顯著高于對照組，且骨髓抑制Ⅲ級比例顯著低于對照組、0級比例顯著高于對照組。許卓等[10]通過對注射環(huán)磷酰胺的小鼠灌胃當歸補血湯，并檢測小鼠體內促紅細胞生成素、血小板生成素及粒細胞集落刺激因子水平，發(fā)現(xiàn)當歸補血湯能夠改善小鼠造血功能，使小鼠體內的造血干細胞呈現(xiàn)回巢及黏附狀態(tài)，并在多種細胞因子的作用下實現(xiàn)快速增殖。鄭雯等[11]對66例接受化療的乳腺癌患者分別予歸脾湯和利可君片，發(fā)現(xiàn)歸脾湯組骨髓抑制率為21.21%，低于利可君片組（54.55%），提示歸脾湯可顯著降低骨髓抑制發(fā)生率和骨髓抑制程度。

3.2 研究前沿及趨勢

擴展治療手段。研究早期，中藥湯劑是化療后骨髓抑制的主要治療方式，從2014年開始，穴位注射開始進入學者的視野，2018年開始，對艾灸及雷火灸的研究逐漸成為熱點，可見由單純內治療法到口服中藥聯(lián)合中藥注射液、針灸等外治療法的轉變，是研究的主流趨勢。陳紅宇等[12]觀察35例惡性腫瘤化療患者足三里穴位注射黃芪注射液后的白細胞計數(shù)及Karnorsky評分，發(fā)現(xiàn)治療組總有效率為84.8%，高于對照組（65.6%），提示黃芪注射液注射足三里可提高化療患者的白細胞水平，且無明顯不良反應。此外，作為傳統(tǒng)中醫(yī)外治療法，艾灸通過對穴位產(chǎn)生溫熱性刺激、激發(fā)經(jīng)氣活動，具有溫經(jīng)通絡、補益氣血進而防治骨髓抑制的效果。鄭藝等[13]將46例結直腸癌化療后骨髓抑制患者分為2組，對照組口服利生血片治療，實驗組在利生血片治療的基礎上，加入雷火灸關元、神闕、脾俞、足三里、三陰交等腧穴聯(lián)合治療，結果顯示實驗組疲乏、納呆、腹瀉分值低于對照組且外周多種血細胞數(shù)值高于對照組，說明雷火灸具有減輕化療反應、促進骨髓造血的作用。

重視臨床療效。2002－2011年，“小鼠”是突現(xiàn)強度較大的關鍵詞，說明學者熱衷于通過動物實驗研究中藥復方或單體緩解化療后骨髓抑制的效果，如觀察中藥灌胃后小鼠體內促紅細胞生成素、血小板生成素及粒細胞集落刺激因子水平等側面反映治療效果。從2016年開始，關鍵詞“療效”及“臨床研究”突現(xiàn)，說明臨床研究成為主要的研究方式，研究關注的對象也轉變?yōu)榛颊?，由此，更多難以在實驗動物上進行的治療方式如針刺、穴位注射、艾灸等可以得到研究，且對于療效的觀察更加直觀、確切。此外，近年開展的臨床研究多為隨機對照試驗，其方案設計較早期更加規(guī)范、樣本量更加充分、效應評價機制也更加完善。如陳劍等[14]將3年內收治的132例結直腸癌患者分為對照組、治療1組和治療2組，后兩組分別在化療開始前給予地榆升白片和芪膠升白膠囊，化療結束后對骨髓抑制分級、中醫(yī)證候評分及功能狀態(tài)評分進行統(tǒng)計，結果顯示治療組在上述三方面療效均優(yōu)于對照組。

3.3 建議

臨床研究方面：①規(guī)范中醫(yī)病名。化療后骨髓抑制作為現(xiàn)代醫(yī)學衍生的一類疾病，尚無規(guī)范的中醫(yī)病名，臨床上主要通過其表現(xiàn)的癥狀進行對癥處理與治療，缺乏根據(jù)病名指導的完備的辨證和治療體系，給用藥帶來了較大的不確定性和不規(guī)律性。骨髓抑制雖表現(xiàn)出多系統(tǒng)、多方面的癥狀，但其核心病機為化療藥毒損傷骨髓造血功能，只有規(guī)范中醫(yī)病名，才能以其核心病機出發(fā)，進行相應的辨證和治療。②以氣血陰陽辨證為綱，臟腑辨證為目。骨髓抑制是一個動態(tài)發(fā)展進程[8]，不能僅通過某一癥狀確定其中醫(yī)證型及治療方案，應根據(jù)疾病發(fā)展進程動態(tài)地辨證。如早期損傷血液，血不能生氣則氣血兩虛，氣不能行血則氣虛血瘀；中期損傷肝脾產(chǎn)生神疲懶言、自汗盜汗、口舌干燥等氣陰兩虛的證候；晚期則演進為畏寒肢冷的脾腎陽虛證候。因此，需要根據(jù)不同時期骨髓抑制的證候特點，以氣血陰陽辨證為綱，臟腑辨證為目，指導相應的遣方用藥。③完善自擬方質量評價體系。通過對納入文獻分析，發(fā)現(xiàn)各醫(yī)療機構自擬升白湯、升板湯等中藥復方對防治骨髓抑制有一定效果，但因選藥的自主性大，缺乏藥物配伍、用藥劑量的統(tǒng)一標準而不便于推廣，尚需開展更加完善的大樣本、高質量、多中心的隨機對照研究，詳細報告試驗相關數(shù)據(jù)，為臨床實踐提供更加可靠的循證證據(jù)。

實驗研究方面：①深入藥理學機制。臨床研究和療效是頻次較高的關鍵詞，也是從2016年開始突現(xiàn)強度較大的突現(xiàn)詞，說明中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制的臨床研究是當下熱點。臨床研究雖然能夠從宏觀角度證實中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制的作用，但在人體微環(huán)境下中醫(yī)藥療法發(fā)揮多靶點作用的機制仍缺乏探索。建議對臨床樣本進行藥理學、分子生物學等方面的研究，使臨床研究與實驗研究相互推動，共同促進領域的發(fā)展。②制備易推廣的中藥制劑。通過對關鍵詞頻次分析，發(fā)現(xiàn)臨床已經(jīng)開始應用參芪扶正注射液、艾迪注射液、康艾注射液等中藥復方制劑，中藥復方注射液不同于傳統(tǒng)中藥的口服給藥方式，具有起效快、生物利用度高的特點，然而學界目前對其安全性存在一定爭議。應繼續(xù)以中醫(yī)藥理論為指導，充分利用現(xiàn)有技術進行中藥組方優(yōu)化，采用現(xiàn)代科學制備工藝，從療效和安全性確定的中藥復方或單體中提取有效成分，結合藥理實驗、臨床循證研究等進行中藥制劑的開發(fā)和質量評價。

4 結語

本研究利用VOSviewer與CiteSpace軟件，對主要中文數(shù)據(jù)庫中近20年中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制研究文獻進行可視化分析。由于本研究未納入Web of Science、PubMed等英文數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)，且未檢索2002年以前的文獻，可能使結果有一定偏差，在今后研究中將持續(xù)關注、更新和完善。本研究總結該領域內作者合作情況、研究熱點、研究前沿及趨勢，并提出研究建議，希望為該領域研究者提供更多思路。