喻瑞 黎友倫

慢性阻塞性肺疾病簡稱慢阻肺，是一種嚴(yán)重危害人類健康的復(fù)雜全身性疾病，不同個體之間存在較多異質(zhì)性[1]。在其藥物治療中，雙支氣管舒張劑被認(rèn)為具有更好的療效以及安全性。但在雙支氣管舒張劑治療的慢阻肺患者中，是否存在顯著異質(zhì)性及療效差異尚不明確。

主成分因子分析以一種線性投影的方式，在不丟失原始數(shù)據(jù)信息量的同時實現(xiàn)數(shù)據(jù)的降維。聚類分析則是一種無監(jiān)督的數(shù)據(jù)分組方法，通過計算各組特征，將特征相似的對象歸為一類。現(xiàn)均被廣泛應(yīng)用于慢阻肺異質(zhì)性研究中[2-3]。

因此，本研究擬通過主成分因子及聚類分析對雙支氣管舒張劑治療的慢阻肺患者進(jìn)行歸類，探究不同類別患者預(yù)后差異。

資料與方法

一、研究對象

收集2020年6月1日至2021年2月1日因急性加重于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科住院的慢阻肺患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥40歲；吸入支氣管舒張劑后，第1秒用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)低于70%；住院期間及出院后予以茚達(dá)特羅/格隆溴銨或烏美溴銨/維蘭特羅吸入治療；臨床資料完整；患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤、活動性肺結(jié)核、哮喘、肺纖維化及其它限制性肺通氣功能障礙的疾??；近期有不穩(wěn)定型心絞痛或急性心肌梗死、嚴(yán)重心律失常；合并消化道出血、嚴(yán)重肝腎功能不全；嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙及精神行為異常；臨床資料不完整。本研究獲得重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(2021-155)。

二、研究方法

1 資料收集

出院前24h收集患者的一般資料：年齡(歲)、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI，kg/m2)、吸煙指數(shù)(年支)、慢阻肺病程(年)、合并癥(高血壓、糖尿病、冠心病)、前1年急性加重次數(shù)、呼吸衰竭、住院時間(天)、靜脈激素劑量(mg)、抗生素使用時間(天)。實驗室指標(biāo)：嗜酸性粒細(xì)胞(EOS，個/μL)、動脈二氧化碳分壓(PaCO2，mmHg)。肺功能：FEV1(L)、FEV1實/預(yù)、FVC(L)、FVC實/預(yù)、FEV1/FVC實測值。由臨床醫(yī)生完善并記錄mMRC等級、CAT評分、ADL評分。

2 隨訪指標(biāo)

分別在患者出院后6個月及12個月通過電話隨訪，記錄首次急性加重住院時間，一年急性加重住院次數(shù)，完善CAT評分、ADL評分、MMAS-8評分。

三、統(tǒng)計方法

采用Matlab 2018B進(jìn)行主成分因子分析方法提取公因子，進(jìn)一步依據(jù)公因子進(jìn)行聚類分析。

結(jié) 果

一、基本資料

共81例慢阻肺患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)。其中男性65例(80.2%)，中位年齡73(69,78)歲，ABCD分組均為D組。比較不同GOLD等級患者臨床資料，四組患者僅在性別、合并癥數(shù)量、EOS、肺功能方面的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，如(表1)所示。

二、主成分因子及聚類分析

1 主成分因子分析

依據(jù)與慢阻肺疾病相關(guān)性，選取15個特征指標(biāo)。采用主成分因子分析方法提取公因子，以特征值>1為入選標(biāo)準(zhǔn)，原始的15個指標(biāo)篩選出6個公因子，累計解釋總方差為68.44%；當(dāng)以特征值>0.815為入選標(biāo)準(zhǔn)時，篩選出9個公因子，累計解釋總方差為85.92%，如(圖1)所示。

原始數(shù)據(jù)與降維數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)換矩陣如(表2)所示。將載荷系數(shù)絕對值>0.4分析每個因子占比成分。因子1主要與MMAS-8評分、抗生素使用時間相關(guān)；因子2主要與FEV1實/預(yù)、GOLD分級相關(guān)；因子3與年齡相關(guān)；因子4與吸煙指數(shù)、PaCO2相關(guān)；因子5與BMI、慢阻肺病程、EOS、CAT評分相關(guān)；因子6與年齡、慢阻肺病程、PaCO2相關(guān)；因子7與吸煙指數(shù)、EOS相關(guān)；因子8與年齡、CAT評分相關(guān)；因子9與BMI、EOS相關(guān)。

圖1 主成分因子分析結(jié)果

2 聚類分析

當(dāng)以15個特征指標(biāo)進(jìn)行高斯混合聚類，將所收集的81例病例聚為3類，如(圖2)所示。采用Silhouette(SIL)指標(biāo)描述聚類的凝聚性和分離性，當(dāng)SIL>0.5時，可以認(rèn)為聚類效果較好。對上述聚類結(jié)果進(jìn)行評價，其SIL值為0.178，可以認(rèn)為聚類效果差，如(圖4)所示。

表1 GOLD分級慢阻肺患者的基線資料特征

表2 旋轉(zhuǎn)成分矩陣

當(dāng)以主成分因子分析所得9個公因子為聚類變量，將所收集的81例病例聚為3類，如(圖3)所示。其SIL值為0.559，說明所聚的3個類別具有明顯的差異性，如(圖5)所示。

圖2 15個特征指標(biāo)聚類結(jié)果

圖3 9個公因子聚類結(jié)果

圖4 15個特征指標(biāo)聚類效果評價的Silhouette指標(biāo)

圖5 9個公因子聚類效果評價的Silhouette指標(biāo)

3 聚類分組患者基線資料

基于9個公因子聚類結(jié)果進(jìn)行基線比較，三類患者在前1年急性加重次數(shù)、合并癥數(shù)量、肺部感染、靜脈激素劑量、PaCO2、FEV1實/預(yù)(%)、FVC實/預(yù)(%)、ADL評分、MMAS-8評分方面差異具有顯著性(均P<0.05)，如(表3)所示。

三、預(yù)后分析

1 首次急性加重住院時間

記錄患者院外首次急性加重住院時間，繪制生存曲線分析。在聚類分組患者中，第1類患者累積臨床穩(wěn)定率最高(84.2%)，第2類累積臨床穩(wěn)定率為57.1%，第3類累積臨床穩(wěn)定率最低(37.5%)，3類患者在累積臨床穩(wěn)定率方面具有顯著差異(χ2=11.258，P=0.004)，如(圖6)所示。而在不同GOLD分級的患者中，組間累積臨床穩(wěn)定率差異未見統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.864，P=0.834)，如(圖 7)所示，四組慢阻肺患者的臨床穩(wěn)定率分別為58.3%、44.4%、54.3%、50.0%。

圖6 聚類分組患者首次急性加重住院生存曲線比較

圖7 GOLD分組患者首次急性加重住院生存曲線比較

2 CAT評分

在全組患者中，CAT評分均有下降。但在聚類分組中，如(圖 8)所示，與第3類相比，第1類慢阻肺患者CAT評分下降更顯著(P=0.042)。而在GOLD分級比較中，四組患者CAT評分改變未見統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.613)，如(圖9)所示。

3 ADL評分

全組患者在日常生活活動能力方面均有改善。但在聚類分組中，第1類較第3類患者改善更顯著(P=0.030)，如(圖10)所示。而在不同GOLD分級患者之間，生活活動能力改善水平未見差異(H=1.15，P=0.76)，如(圖 11)所示。

表3 聚類分組慢阻肺患者臨床資料

圖8 聚類分組患者CAT評分改變水平

圖9 GOLD分組患者CAT評分改變水平

4 院外一年急性加重住院次數(shù)

隨訪入組患者院外一年急性加重住院次數(shù)，聚類分組中，第1類慢阻肺患者與第2類(P=0.032)、第3類(P=0.001)相比，一年急性加重住院次數(shù)更少，如(圖 12)所示。而在GOLD分級患者之間，未見統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.942), 如(圖 13)所示。

圖10 聚類分組患者ADL評分改變水平

圖11 GOLD分組患者ADL評分改變水平

圖12 聚類分組患者院外急性加重住院次數(shù)

圖13 GOLD分組患者院外急性加重住院次數(shù)

四、聚類分組患者臨床特點總結(jié)

對比三類患者特征大致可概括為：第1類：中度肺功能損害、藥物依從性好、合并癥數(shù)量較多、較少的肺部感染、預(yù)后好；第2類：輕度肺功能損害、藥物依從性差、合并癥數(shù)量少、很多的肺部感染、預(yù)后較差；第3類：重度肺功能損害、藥物依從性差、合并癥數(shù)量多、較少的肺部感染、較高的PaCO2、預(yù)后差，如(表 4)所示。

表4 聚類分組慢阻肺患者的特點總結(jié)

討 論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在癥狀相似的三類患者中，仍存在較多與預(yù)后相關(guān)的特征差異，如肺功能損害程度、肺部感染、藥物依從性、合并癥數(shù)量等，而性別、炎癥標(biāo)志物也被證實與慢阻肺預(yù)后相關(guān)[4]。在第2類與第1類患者的比較中發(fā)現(xiàn)，氣流受限程度在預(yù)后評估方面難以判斷準(zhǔn)確，與先前的研究具有一致性[5-6]。

依從性可作為綜合評估慢阻肺患者病情及預(yù)后的指標(biāo)之一，提高依從性可降低慢阻肺患者死亡率[7]。行為依從性方面，如大力倡導(dǎo)慢阻肺患者戒煙，以顯著減少急性加重次數(shù)[8-10]。但在本研究中，有超過一半的患者在接受戒煙教育后仍長期大量吸煙，其中第2類患者最為顯著(92.9%)，而該類患者發(fā)生肺部感染的風(fēng)險最高。推測這一原因可能與煙草內(nèi)的多種化學(xué)物質(zhì)刺激呼吸道黏膜腺體增生，黏液分泌增加，但因纖毛變短而導(dǎo)致運動障礙，分泌物排除困難。同時炎性細(xì)胞大量浸潤，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，損傷正常細(xì)胞結(jié)構(gòu)。而煙霧中大量毒素物質(zhì)降低機體免疫力，增加了肺部感染風(fēng)險。藥物依從性方面，與第2類患者相比，雖第1類患者肺功能更差、合并癥數(shù)量更多，但其預(yù)后更好，進(jìn)一步說明藥物依從性對于預(yù)后的重要性。但藥物依從性影響因素較多，如：認(rèn)為藥物作用不大、經(jīng)濟(jì)困難、擔(dān)心藥物副作用等[11]。應(yīng)進(jìn)一步探究其相關(guān)因素并進(jìn)行特征性干預(yù)[12-13]，促進(jìn)其自我管理，有助于提高治療效果[14-15]。

主成分因子和聚類分析在探究慢阻肺特征集群方面具有較高的臨床價值。比如通過兩步聚類法探究慢阻肺合并癥群[16]，基于分類結(jié)果有助于改善治療策略[17]。通過分層聚類法進(jìn)行炎癥風(fēng)險分層[18]、骨骼肌分子康復(fù)反應(yīng)分層[19]，結(jié)果可用于指導(dǎo)疾病針對性治療，改善預(yù)后。

本研究仍存在一定的不足，比如樣本量小，對于數(shù)據(jù)結(jié)果的分析具有一定的局限性。其次，未進(jìn)一步探究影響慢阻肺患者藥物依從性的相關(guān)因素，比如地區(qū)、生活方式、收入、文化層次、工作環(huán)境等。

總之，雙支氣管舒張劑治療的慢阻肺患者中，主成分因子和聚類分析在其歸類研究和預(yù)測預(yù)后方面具有較多優(yōu)勢，而癥狀評分、肺功能、急性加重次數(shù)在反映其疾病復(fù)雜性方面仍有很多不足。依從性可作為綜合評估患者病情及預(yù)后的指標(biāo)之一，進(jìn)行針對性干預(yù)，促進(jìn)自我管理，應(yīng)該是慢阻肺治療的未來目標(biāo)。