曾天星 趙明棟 夏偉

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune Checkpoint Inhibitors, ICI)是惡性腫瘤治療的突破性進(jìn)展。常見ICI包括細(xì)胞程序性死亡蛋白1(Programmed Cell Death Protein 1,PD-1)抑制劑、細(xì)胞程序性死亡配體1(Programmed Death-Ligand 1, PD-L1)抑制劑、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4, CTLA-4)抑制劑。隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑的廣泛應(yīng)用，免疫相關(guān)不良反應(yīng)越來越多，免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎(Checkpoint Inhibitor Related Pneumonitis ,CIP)是其中重要的不良反應(yīng)。CIP在真實(shí)世界的發(fā)生率遠(yuǎn)高于臨床試驗(yàn)(9.5% VS 3%～5%)，有潛在的嚴(yán)重生命威脅，死亡率10%～17%[1]。目前已有較多的研究探索了CIP的危險(xiǎn)因素，本綜述歸納分析了這些研究結(jié)果，同時(shí)分析潛在的機(jī)制，以啟發(fā)進(jìn)一步研究。

一、治療因素

1 化療

一些研究提示化療能降低CIP風(fēng)險(xiǎn)。Long等的薈萃分析示，相比ICI單藥治療，化療聯(lián)合ICI顯著降低CIP風(fēng)險(xiǎn)(1～5級(jí)CIP ,OR=0.6;3～5級(jí)CIP,OR=0.44)[2]。Huang等的薈萃分析示，相比兩種ICI聯(lián)合治療，化療聯(lián)合ICI顯著降低CIP風(fēng)險(xiǎn)(1～5級(jí)CIP,OR=0.18; 3～5級(jí)CIP,OR=0.11)[3]?；熃档虲IP風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制可能是，和ICI聯(lián)合時(shí)，化療藥作為一種免疫抑制劑，可降低各淋巴細(xì)胞亞群的數(shù)量。一些研究發(fā)現(xiàn)CIP患者肺泡灌洗液淋巴細(xì)胞顯著增多，尤其是CD4+T淋巴細(xì)胞[4-5]，而化療可降低肺泡灌洗液淋巴細(xì)胞數(shù)量,因此可改變肺組織的免疫環(huán)境，從而減少CIP發(fā)生。另一方面，化療時(shí)常使用激素也可抑制免疫和炎癥反應(yīng)。

2 免疫治療

一些研究提示，相比PD-L1抑制劑， PD-1抑制劑發(fā)生CIP風(fēng)險(xiǎn)更高。有薈萃分析納入接受ICI治療的非小細(xì)胞肺癌患者，PD-1抑制劑組2級(jí)CIP發(fā)生率顯著高于PD-L1抑制劑組(22.7% VS 14.9%,P<0.01)， 3級(jí)以上CIP發(fā)生率也高 (8.6% VS 7.2% ,P=0.15)[6]。還有一些研究報(bào)道了PD-1抑制劑的CIP風(fēng)險(xiǎn)高于PD-L1抑制劑，盡管差異無(wú)顯著性[3,7]。PD-1可與PD-L1結(jié)合，也可與細(xì)胞程序性死亡配體2 (Programmed cell death-ligand 2,PD-L2)結(jié)合，PD-1與PD-L2親和力更高。PD-1與PD-L1/PD-L2的相互作用維持局部組織的免疫耐受。抑制PD-L2的結(jié)合可導(dǎo)致Th2淋巴細(xì)胞的功能增強(qiáng)[8]。PD-1抑制劑阻斷了PD-1與PD-L1的結(jié)合，促進(jìn)了外周組織T淋巴細(xì)胞的功能，同時(shí)阻斷了PD-1與PD-L2的結(jié)合，導(dǎo)致局部組織的免疫不耐受，促進(jìn)Th2淋巴細(xì)胞的功能增強(qiáng)。而PD-L1抑制劑僅阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，并不阻斷PD-1與PD-L2結(jié)合，一定程度保留了肺組織的免疫耐受，抑制了Th2淋巴細(xì)胞的功能，這可能是PD-1抑制劑CIP風(fēng)險(xiǎn)高于PD-L1抑制劑的機(jī)制。對(duì)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑不同劑量，崔鵬飛等的薈萃分析表明不同劑量PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑CIP風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異[9-10]。

一些研究提示CTLA-4抑制劑增加CIP風(fēng)險(xiǎn)。Huang等的薈萃分析示，在所有雙ICI方案中，納武利尤單抗+伊匹單抗(CTLA-4抑制劑)風(fēng)險(xiǎn)最高(1～5級(jí)CIP ,OR=2.34; 3～5級(jí)CIP ,OR=2.54)[3]。Han等的薈萃分析得出同樣的結(jié)果，含CTLA-4抑制劑的雙ICI方案顯著增加CIP風(fēng)險(xiǎn)(OR=3.62,P<0.01)[10]。CTLA-4和PD-1在抗腫瘤免疫反應(yīng)中的作用有明顯區(qū)別。CTLA-4主要在免疫反應(yīng)的早期調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的增殖，作用的部位主要在淋巴結(jié)。PD-1主要在免疫反應(yīng)后期抑制T淋巴細(xì)胞的功能，作用部位主要在外周組織[11]。CTLA-4抑制劑與PD-1抑制劑聯(lián)用時(shí)，T淋巴細(xì)胞的增殖、生存能力、免疫及促炎功能顯著增強(qiáng)，增加了CIP風(fēng)險(xiǎn)。

3 分子靶向治療

Jung等報(bào)道使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑后序貫使用分子靶向藥，酪氨酸激酶抑制劑增加藥物誘導(dǎo)肺炎的風(fēng)險(xiǎn)。242名接受ICI治療的患者，8周后使用酪氨酸激酶抑制劑，藥物誘導(dǎo)肺炎發(fā)生率高于使用化療藥(18.8% VS 7.4%)，發(fā)病更早(35天VS 62天,P=0.007)，導(dǎo)致的肺炎更嚴(yán)重(≥3級(jí)CIP:100% VS 0%,P=0.031)[7]。酪氨酸激酶抑制劑促進(jìn)肺泡和氣道上皮細(xì)胞的凋亡，抑制上皮細(xì)胞的增殖、分化和血管生成，阻斷了肺組織損傷修復(fù)機(jī)制，可能導(dǎo)致藥物誘導(dǎo)的肺損傷。Ohmori等研究發(fā)現(xiàn)，博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化癌癥小鼠，經(jīng)3周吉非替尼治療，肺纖維化和膠原沉積顯著加重。所以使用ICI后出現(xiàn)的間質(zhì)性肺損傷可能被序貫使用的酪氨酸激酶抑制劑擴(kuò)大了[12]。

4 放療

Jung等研究發(fā)現(xiàn)胸部大劑量放療(≥60Gy)后使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，CIP風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(OR=3.45 ,P=0.01)[7]。Saito等分析了29名胸部姑息性放療后使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的非小細(xì)胞肺癌患者，放療劑量為30Gy，不增加CIP風(fēng)險(xiǎn)[13]。所以胸部高劑量放療是CIP高危因素。另外需要注意的是放療后使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，可通過誘發(fā)先前照射區(qū)域的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致輻射召回肺炎[14]。肺泡組織對(duì)電離射線相對(duì)敏感，放射性肺損傷主要是劑量限制性的不良反應(yīng)。死亡或衰老的上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞釋放的促炎因子、趨化因子以及激活的免疫細(xì)胞共同促進(jìn)了放射性肺損傷[15]。在此基礎(chǔ)上，使用ICI后的免疫增強(qiáng)、肺組織淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致了CIP發(fā)生。

二、病理類型

Han等的薈萃分析示相比其它部位腫瘤，肺癌的CIP風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(OR=2.15,P=0.001)[10]。肺癌的CIP風(fēng)險(xiǎn)高于其它腫瘤，可能因?yàn)榉伟┗颊吒嗟谋┞队跓煵荩喜⑽鼰熞鸬姆螕p傷(慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化等)。對(duì)非小細(xì)胞肺癌，目前多數(shù)研究表明，不同肺癌病理類型之間CIP發(fā)生率無(wú)顯著差異。一些病例對(duì)照研究比較了CIP組和非CIP組不同病理類型(腺癌、鱗癌等)構(gòu)成，組間沒有顯著差異[16-18]。一些研究比較了腺癌或鱗癌對(duì)CIP的風(fēng)險(xiǎn)，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19- 21]。Chao等的研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1表達(dá)大于等于50%是CIP高危因素(OR=7.18,P=0.035)[20]。一些不支持PD-L1表達(dá)是CIP危險(xiǎn)因素的研究，只比較了PD-L1表達(dá)水平構(gòu)成在CIP組和非CIP組沒有顯著差異，或者分層值不一樣(PD-L1≥1%)[17,21-22]。PD-L1表達(dá)水平越高，免疫檢查點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致的免疫激活作用更強(qiáng)可能致使CIP風(fēng)險(xiǎn)更高。

三、肺部基礎(chǔ)疾病

1 間質(zhì)性肺病

一些研究提示間質(zhì)性肺病增加CIP風(fēng)險(xiǎn)。Yamaguchi等回顧性分析了125名接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的非小細(xì)胞肺癌患者，發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺病是CIP高危因素(OR=19.07,P<0.01),尤其是表現(xiàn)為特發(fā)性肺纖維化[21]。Atchley真實(shí)世界的研究得出類似的結(jié)論，其中肺纖維化風(fēng)險(xiǎn)最高(OR=6.61,P<0.05)[1]。Shimoji等研究了非肺部腫瘤接受PD-1抑制劑單藥治療的患者，發(fā)現(xiàn)肺間質(zhì)異常是CIP高危因素(OR=6.42,P<0.02)，其中網(wǎng)格影(OR=3.92,P=0.02)，磨玻璃影是獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=4.05,P=0.01)[23]。間質(zhì)性肺病中網(wǎng)格影病理學(xué)反映肺組織的纖維化和淋巴細(xì)胞性炎癥，磨玻璃影同樣存在淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，使用ICI后增強(qiáng)的免疫激活可能導(dǎo)致肺組織淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)增多，促進(jìn)CIP發(fā)生。

2 肺功能下降

一些研究提示肺功能下降增加CIP風(fēng)險(xiǎn)。Suzuki等的前瞻性隊(duì)列研究觀察138名接受PD-1抑制劑治療的非小細(xì)胞肺癌患者,發(fā)現(xiàn)第一秒用力肺活量(Forced Expiratory Volumes 1,FEV1)小于等于預(yù)計(jì)值的75.6%時(shí)CIP發(fā)生率增加4.85倍(P=0.0041)，用力肺活量(Forced Vital Capacity, FVC)小于等于預(yù)計(jì)值的77.6%時(shí)CIP發(fā)生率增加3.85倍(P=0.0081),合并呼吸困難評(píng)分大于等于2分時(shí)風(fēng)險(xiǎn)更高[22]。Atchley報(bào)道慢性阻塞性肺疾病患者CIP風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(OR=2.42,P<0.05)[1]，Chao等報(bào)道了類似的結(jié)論(OR=3.46,P=0.016)[20]。對(duì)于肺氣腫，多數(shù)研究不支持其為CIP高危因素[1,17,19]，這可能與影像學(xué)上的肺氣腫不代表都出現(xiàn)肺功能下降有關(guān)。另外Moda等報(bào)道，非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤侵犯中央氣道顯著增加CIP風(fēng)險(xiǎn)(OR=8.20,P=0.004)[19]，這也可能與肺功能下降密切相關(guān)。肺功能下降的患者往往有間質(zhì)性肺病、慢性阻塞性肺疾病等，本身肺組織存在慢性炎癥、組織損傷，可能是CIP高風(fēng)險(xiǎn)的原因。

四、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

Correale等回顧性分析發(fā)現(xiàn)人類白細(xì)胞抗原(Human Leukocyte Antigen, HLA)B*35分子和DRB1*11分子是CIP高危因素，HLA-B*35分子和DRB1*11分子陽(yáng)性患者CIP發(fā)生率顯著增高(分別為27.6%,P=0.06;21.0%,P=0.03)，HLA-B*35分子和DRB1*11分子同時(shí)陽(yáng)性，CIP發(fā)生率最高(P=0.008)[24]。B*35分子屬于高表達(dá)I類HLA，參與提呈抗原給細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和相關(guān)上游細(xì)胞，可激活網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，一個(gè)促進(jìn)炎癥細(xì)胞增殖的過程，見于很多自身免疫性損傷。DRB1*11分子屬于高表達(dá)Ⅱ類HLA，提呈抗原給CD4+T淋巴細(xì)胞，調(diào)節(jié)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞相互作用，可誘導(dǎo)產(chǎn)生抗脫氧核糖核酸(DNA)拓?fù)洚悩?gòu)酶1抗體。因此B*35分子和DRB1*11分子能誘導(dǎo)激活網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和炎癥前反應(yīng)，在其高表達(dá)的條件下，免疫檢查點(diǎn)抑制劑激活的免疫系統(tǒng)更容易導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎的發(fā)生。有報(bào)道白介素-8升高的患者CIP風(fēng)險(xiǎn)下降(OR=0.758,P=0.033)[20]。白介素-8是經(jīng)典的中性粒細(xì)胞趨化物,主要介導(dǎo)中性粒細(xì)胞性炎癥，這與其它研究報(bào)道CIP主要為肺泡淋巴細(xì)胞性炎癥是相符的[5]。Chu等發(fā)現(xiàn)一些CIP患者基線外周血嗜酸粒細(xì)胞顯著升高(OR=3.51,P<0.001)[18]。嗜酸粒細(xì)胞有調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的作用，可能促進(jìn)了CIP發(fā)生。另一方面，Naidoo等報(bào)道部分CIP患者肺組織病理呈現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)， 免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能導(dǎo)致了嗜酸細(xì)胞性肺炎[5]。Hara等報(bào)道1例腎細(xì)胞癌患者接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，四個(gè)周期后出現(xiàn)嗜酸細(xì)胞性肺炎，肺泡灌洗液和血嗜酸粒細(xì)胞均顯著升高[25]。

五、一般情況

目前多數(shù)研究表明年齡、性別、功能狀態(tài)評(píng)分不是CIP危險(xiǎn)因素，對(duì)吸煙，多數(shù)研究?jī)H簡(jiǎn)單分為有吸煙史和無(wú)吸煙史，得出結(jié)論，吸煙不是CIP危險(xiǎn)因素[20-21]。Okada等的研究發(fā)現(xiàn)吸煙50包年以上是CIP高危因素(OR=3.19,P=0.028)[16]。吸煙越多，可能代表患者存在吸煙相關(guān)肺損傷如慢性阻塞性肺疾病、吸煙相關(guān)肺纖維化等基礎(chǔ)疾病，可能是CIP高風(fēng)險(xiǎn)的原因。

六、總結(jié)與展望

通過文獻(xiàn)綜述發(fā)現(xiàn)，較為明確的CIP高危因素有：PD-1抑制劑、CTLA-4抑制劑、高劑量放療、間質(zhì)性肺病、肺功能下降、HLA-B*35分子和DRB1*11分子。需要注意的是分子靶向藥、放療本身可導(dǎo)致肺組織損傷和間質(zhì)性肺炎，對(duì)同一患者使用分子靶向藥、放療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑時(shí)需注意對(duì)肺損傷的疊加效應(yīng)。

目前，對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎的研究還存在很多問題。首先，缺乏明確的預(yù)測(cè)CIP的生物標(biāo)志物。目前研究的一些生物標(biāo)志物常與CIP等免疫相關(guān)不良反應(yīng)的機(jī)制密切相關(guān)。第二，免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎與腫瘤的治療反應(yīng)和預(yù)后之間的關(guān)系存在爭(zhēng)議。一些研究認(rèn)為發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)的非小細(xì)胞肺癌患者療效和預(yù)后更好。但是，不同于其它免疫相關(guān)不良反應(yīng)，CIP可能是嚴(yán)重的并發(fā)癥，可導(dǎo)致治療中斷，甚至威脅生命，縮短總生存期。第三，幾乎所有相關(guān)的研究都屬于回顧性分析，難免存在偏倚，導(dǎo)致結(jié)果不可靠。因此免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎領(lǐng)域的問題需要前瞻性、大樣本的研究的來明確。最后，鑒于患者發(fā)生CIP風(fēng)險(xiǎn)不同，如何結(jié)合患者的危險(xiǎn)因素選擇PD-1抑制劑還是PD-L1抑制劑，是否聯(lián)用CTLA-4抑制劑，是否聯(lián)用化療、放療、分子靶向藥等，選擇個(gè)體化的免疫治療方案需要更深入的研究。