牟相 趙明棟

間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung diseases, ILD)是一組主要累及肺間質(zhì)及肺泡腔，導(dǎo)致肺泡-毛細(xì)血管功能單位喪失的異質(zhì)性肺部疾病，其分類包括200多種亞型。纖維化性間質(zhì)性肺疾病(fibrosing interstitial lung diseases, FILD)是肺部高分辨CT(high-resolution CT, HRCT)表現(xiàn)為纖維化的一大類間質(zhì)性肺疾病的總稱，以肺功能迅速下降、生活質(zhì)量惡化和早期死亡為主要特點(diǎn)[1]。FILD中主要包括特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)、結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病(connective tissue disease-associated ILD，CTD-ILD)、過敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis, HP)、非特異性間質(zhì)性肺炎和分類不明的ILD等[2-3]。在FILD中，IPF是常見且目前被廣泛研究的類型，它是一種原因不明的、持續(xù)進(jìn)展的纖維化性疾病，中位生存期為3～5年[4]；近年來，臨床醫(yī)師及學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，除IPF外，其它非IPF類型的FILD也可發(fā)展為進(jìn)展性纖維化表型，出現(xiàn)類似于IPF的自然病程，這些患者在接受了激素和免疫抑制劑的治療后，病情仍會(huì)持續(xù)進(jìn)展，主要表現(xiàn)為肺功能、呼吸癥狀及胸部CT的進(jìn)行性惡化，這類病人死亡率更高，生存周期更短。為了提高對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)對(duì)此類疾病的管理，2018年Wells等[5]首次公開提出了進(jìn)展性肺纖維化性間質(zhì)性肺疾病(progressive fibrosing interstitial lung diseases，PF-ILD)這一概念，用來囊括這些存在類似臨床疾病行為的非IPF的FILD。近年來，F(xiàn)ILD的發(fā)病率有上升的趨勢，這可能與人們對(duì)此疾病認(rèn)識(shí)的提高、醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及人口老齡化等問題有關(guān)。PF-ILD致死率高，對(duì)人類的健康造成極大的威脅，因此，對(duì)其早期危險(xiǎn)因素的識(shí)別尤為重要。本文就PF-ILD的流行病學(xué)及相關(guān)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜述。

一、PF-ILD的流行病學(xué)

盡管ILD分布廣泛，但是目前除了IPF外，PF-ILD的流行病學(xué)資料很少，部分原因可能是其罕見性和診斷的復(fù)雜性[6]。加拿大一項(xiàng)報(bào)道納入了2746名FILD患者，發(fā)現(xiàn)在隨訪的前24個(gè)月內(nèi)，有50%(1376例)進(jìn)展為PF-ILD，其中HP患者中58%發(fā)生進(jìn)展，分類不明的ILD患者中51%發(fā)生進(jìn)展，CTD-ILD患者中45%發(fā)生進(jìn)展[7]。Gagliardi等[8]對(duì)359名非IPF的FILD患者的纖維化進(jìn)展情況進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)有19%(68例)發(fā)生了纖維化進(jìn)展，其中36%的CTD-ILD患者發(fā)生進(jìn)展，22%的HP患者發(fā)生進(jìn)展，20%的分類不明的ILD患者發(fā)生進(jìn)展。荷蘭學(xué)者Wijsenbeek等[9]于2017年聯(lián)合多個(gè)國家進(jìn)行了一項(xiàng)網(wǎng)上調(diào)查，發(fā)現(xiàn)18%～32%的非IPF的FILD患者會(huì)發(fā)展成進(jìn)展性纖維化表型，這些病人從確診為ILD到發(fā)展為PF-ILD的時(shí)間為11～15個(gè)月，而被診斷為PF-ILD后則只有30～45個(gè)月的生存期。一項(xiàng)利用歐洲硬皮病數(shù)據(jù)庫對(duì)826名系統(tǒng)性硬化相關(guān)間質(zhì)性肺疾病(systemic sclerosis related interstitial lung disease, SSc-ILD)患者進(jìn)行長期隨訪的研究[10]顯示，在12個(gè)月期間，有23%～27%的患者出現(xiàn)纖維化進(jìn)展。國內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于FILD預(yù)后因素的前瞻性隊(duì)列研究[11]顯示，經(jīng)過為期1年的隨訪，在入組的58例患者中，有20.69%(12例)發(fā)生了進(jìn)展性纖維化。從以上資料可以看出，PF-ILD發(fā)病率高，對(duì)人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。這些研究所得出的發(fā)病率差別較大，可能是由于采納的PF-ILD診斷標(biāo)準(zhǔn)不同、病例數(shù)量過少以及人種差異等所致。以上數(shù)據(jù)并不能代表整個(gè)PF-ILD的患病率，還需對(duì)PF-ILD的流行病學(xué)進(jìn)行大數(shù)據(jù)分析。

二、PF-ILD的危險(xiǎn)因素

1 年齡

PF-ILD多發(fā)生于年齡較大的人群，其發(fā)病率隨著年齡的增加而增長，且患者年齡越大，生存率越低[12-13]。英國一項(xiàng)研究[14]納入了398名SSc-ILD患者，對(duì)他們進(jìn)行了長達(dá)15年的隨訪，在發(fā)生纖維化顯著進(jìn)展的多因素分析中發(fā)現(xiàn)，年齡大于55歲成為具有臨床意義的顯著預(yù)測因子。Sato等[15]對(duì)497名皮肌炎相關(guān)ILD患者的死亡預(yù)測因素進(jìn)行了調(diào)查，結(jié)果顯示，大部分患者的死亡原因都是由間質(zhì)性肺疾病導(dǎo)致的急性呼吸衰竭，在死亡組中，53例年齡大于60歲(69.7%)；在存活組，167例年齡大于60歲(39.6%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)及意義(P<0.01)。說明年齡是病情發(fā)生急性進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2 胃食管反流

胃食管反流(gastroesophageal reflux,GER)，是指胃內(nèi)容物反流至上食管括約肌以上部位(包括口鼻腔、咽喉、氣管、肺等)的現(xiàn)象，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。以往研究證實(shí)，除消化道癥狀外，胃食管反流還能誘發(fā)一系列呼吸道癥狀，其機(jī)制與反流誤吸直接造成的氣道炎癥，以及反流物長期刺激引起的神經(jīng)源性炎癥等導(dǎo)致的氣道上皮損傷相關(guān)[16]。GER被認(rèn)為是FILD發(fā)生和發(fā)展的危險(xiǎn)因素，尤其是在IPF和SSC-ILD中，反復(fù)微吸入可導(dǎo)致肺炎，增加上皮細(xì)胞通透性，刺激纖維化增生，最終導(dǎo)致疾病進(jìn)展，加重肺纖維化[17-19]。Lee[20]等的一項(xiàng)研究表明，IPF急性加重患者的支氣管肺泡灌洗液樣本中的胃蛋白酶濃度高于IPF穩(wěn)定組(P=0.04)。另外一項(xiàng)研究[21]將242名IPF患者隨機(jī)分成兩組，一組接受抗酸治療，另一組接受安慰劑治療，30周后，發(fā)現(xiàn)接受抗酸治療組FVC下降較安慰劑組慢(0.06L VS 0.12L，P=0.05)，且急性加重事件更少(0事件vs 9事件，P<0.01)。在一項(xiàng)前瞻性研究中，Marie等[22]評(píng)價(jià)了胃食管反流和肺功能之間的關(guān)系，并評(píng)估了胃食管反流對(duì)肺損傷的預(yù)測作用，結(jié)果顯示，有嚴(yán)重胃食管反流的SSC患者的DLCO(平均68%)低于無胃食管反流的SSC患者(平均103.7%，P=0.04)，另外，HRCT顯示，有嚴(yán)重胃食管反流的SSC患者的肺纖維化發(fā)生率(57.14%)顯著高于無胃食管反流的SSC患者(18.18%，P=0.03)。

3 藥物毒性與輻射

許多藥物都與間質(zhì)性肺疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，由藥物導(dǎo)致的間質(zhì)性肺疾病稱為藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病(drug-induced interstitial lung diseases，DILD)，其主要累及肺泡壁，同時(shí)波及細(xì)支氣管、肺泡腔、肺小血管的炎癥和間質(zhì)纖維化[23]。據(jù)報(bào)道，抗腫瘤藥(博來霉素、奧沙利鉑等)、抗微生物藥(呋喃妥因、磺胺類等)、心血管藥物(胺碘酮等)、免疫抑制劑(甲氨蝶呤等)及生物制劑等都可導(dǎo)致肺纖維化，從而使FILD患者疾病發(fā)生進(jìn)展[23-24]。博來霉素是一種具有肺毒性的多肽類抗腫瘤藥物，使用博來霉素治療期間肺纖維化的發(fā)生率高達(dá)10%[24]，其致纖維化機(jī)制可能與其誘導(dǎo)DNA的斷裂，產(chǎn)生自由基導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)[25]，博來霉素也是目前最常用的誘導(dǎo)肺纖維化動(dòng)物模型的藥物；奧沙利鉑的主要副作用是周圍神經(jīng)病變、全血細(xì)胞減少和胃腸道反應(yīng)等，由其導(dǎo)致的肺損傷發(fā)生率低但致死率高，一篇關(guān)于奧沙利鉑相關(guān)性肺損傷的Meta分析結(jié)果表明，奧沙利鉑引起的肺損傷多發(fā)生第(7.5±4.5)個(gè)化療周期，32例患者中有13例出現(xiàn)了纖維化病變，治療后死亡率為40.6%[26]。在抗微生物藥中，最常導(dǎo)致肺纖維化的是呋喃妥因、磺胺類等，由它們導(dǎo)致的急性肺毒性事件發(fā)生率較低，通常以慢性肺損害為特征，最常見的是不可逆的肺纖維化[24]。胺碘酮是一種廣譜抗心律失常藥，其主要副作用為肺纖維化，發(fā)生率約3.5%～11%，主要病理機(jī)制為阻礙磷脂在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，使磷脂在細(xì)胞內(nèi)聚集，通過細(xì)胞毒性和免疫機(jī)制導(dǎo)致肺纖維化[27]。據(jù)報(bào)道，甲氨蝶呤及某些生物制劑，如英夫利昔單抗、利妥昔單抗等風(fēng)濕系統(tǒng)疾病常用藥的使用也有誘發(fā)及加重肺纖維化的風(fēng)險(xiǎn)[28]。一項(xiàng)研究表明，在服用甲氨蝶呤的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，DILD的發(fā)病率為0.43%[29]。另外，電離輻射也是肺纖維化進(jìn)展的又一危險(xiǎn)因素，據(jù)報(bào)道，胸部惡性腫瘤行放射治療后，約30%的患者在放療結(jié)束后會(huì)發(fā)生晚期放射性肺纖維化[30]。近年來，各種新型藥物的應(yīng)用，使得肺纖維化的發(fā)病率不斷上升，促使纖維化患者病情發(fā)生進(jìn)展，因此，對(duì)其早期識(shí)別并干預(yù)尤為重要。

4 感染

當(dāng)前的研究顯示，很多呼吸系統(tǒng)疾病的進(jìn)展都與微生物感染有關(guān)，已有學(xué)者提出，感染也可能是FILD急性進(jìn)展的潛在誘因。David[31]等進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究，首次確認(rèn)了肺內(nèi)微生物群的變化與纖維化疾病進(jìn)展之間的因果關(guān)系，證實(shí)了肺內(nèi)高細(xì)菌含量有助于纖維化進(jìn)展；他們將68名FILD患者按肺泡灌洗液中細(xì)菌含量的高低分為高細(xì)菌含量組和低細(xì)菌含量組，并對(duì)兩組患者的病情進(jìn)行了觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高細(xì)菌含量組發(fā)生纖維化進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于低細(xì)菌含量組(HR=3.58，P=0.01)，他們還應(yīng)用了無菌的纖維化小鼠模型來探索肺內(nèi)微生物群變化與纖維化之間的時(shí)間先后關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠肺內(nèi)微生物群失調(diào)早于肺損傷高峰，并在纖維化的建立過程中持續(xù)存在(P=0.04)。一項(xiàng)回顧性研究的數(shù)據(jù)顯示[32]，在非IPF的FILD患者中，10%～30%的病情進(jìn)展是由感染性原因引發(fā)的。Wang等[33]在一項(xiàng)關(guān)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病(RA-ILD)肺部纖維化進(jìn)展機(jī)制的研究中，發(fā)現(xiàn)感染是導(dǎo)致RA患者纖維化進(jìn)展的重要原因。另外也有報(bào)道稱，F(xiàn)ILD患者在接種了流感疫苗后出現(xiàn)了纖維化急性惡化，提示相關(guān)的感染可能會(huì)引起纖維化進(jìn)展[34]。還有文獻(xiàn)報(bào)道，肺部曲霉菌感染也可引起FILD病人纖維化進(jìn)展[35]。Wootton等[36]的研究也提示了感染和纖維化之間的相關(guān)性，他們使用PCR技術(shù)對(duì)43名IPF急性加重患者的肺泡灌洗液進(jìn)行了病毒核酸檢測，結(jié)果顯示19名患者存在病毒感染跡象，而在穩(wěn)定的IPF組中并未檢測到病毒。感染能引發(fā)和促進(jìn)纖維化的發(fā)生，其作用的證據(jù)之一還體現(xiàn)在肺纖維化加重的季節(jié)性，冬季是肺部感染的高發(fā)期，而大多數(shù)患者的加重發(fā)生在冬季[37]。此外還發(fā)現(xiàn)，IPF患者在發(fā)生呼吸道感染后，其死亡率與急性進(jìn)展時(shí)的死亡率相似，而尸檢結(jié)果也顯示，此類患者與IPF急性進(jìn)展期間存在同樣的彌漫性肺泡損傷，這表明IPF患者感染時(shí)有著和急性加重時(shí)相同的疾病進(jìn)程，感染可能誘發(fā)了肺纖維化的進(jìn)展[38-39]?？梢姡尾考?xì)菌、病毒、真菌感染均可能是ILD患者發(fā)生進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。對(duì)于感染在肺纖維化進(jìn)展中的具體機(jī)制，還需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

三、展望

PF-ILD作為肺纖維化的一種進(jìn)展性表型，其發(fā)病率較高，受多種因素影響，年齡、胃食管反流、藥物毒性與輻射、感染等都有可能影響PF-ILD的發(fā)生發(fā)展，除此之外，是否存在其它危險(xiǎn)因素，還有待進(jìn)一步的觀察和研究。PF-ILD患者死亡率高，生存周期短，嚴(yán)重危害人類健康，所以對(duì)其危險(xiǎn)因素的識(shí)別尤為重要。早期危險(xiǎn)因素的識(shí)別有助于改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，對(duì)高?；颊叨ㄆ陔S訪并進(jìn)行相關(guān)干預(yù)，根據(jù)患者的風(fēng)險(xiǎn)特征進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估和分層，制定適合個(gè)體的診療方案，從而在一定程度上達(dá)到提高患者生存質(zhì)量、延長生存周期的目的。