任雪文 夏麗坤

作者單位：中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院近視診療中心，沈陽 110000

飛秒激光小切口角膜基質(zhì)透鏡取出術(shù)（SMILE）是近年來最受歡迎的角膜屈光手術(shù)之一。SMILE因其微創(chuàng)、無瓣和高精度的特點(diǎn)受到臨床醫(yī)師青睞[1]。SMILE僅切割少量角膜周圍基質(zhì)膠原纖維和神經(jīng)纖維，這在很大程度上保留了角膜的正常結(jié)構(gòu)和形態(tài)，對角膜完整性的破壞性較小[2-4]。

目前，臨床上關(guān)于SMILE術(shù)后糖皮質(zhì)激素應(yīng)用方案的研究鮮見報(bào)道。術(shù)后局部使用糖皮質(zhì)激素可有效預(yù)防和抑制炎癥反應(yīng)，改善角膜水腫，避免產(chǎn)生角膜上皮下混濁，抑制角膜上皮重塑。對于角膜屈光手術(shù)后的患者，臨床醫(yī)師多使用低效價(jià)的糖皮質(zhì)激素，但常常出現(xiàn)角膜水腫消退較慢的問題，因此如何合理使用糖皮質(zhì)激素才能更快速、安全和有效地恢復(fù)角膜的透明度，是目前有待研究的問題。

角膜光密度值是描述角膜透明程度的參數(shù)，可以通過Pentacam等測量儀器獲得，能夠直觀地反映角膜的健康狀況[5-6]。以往研究所記錄的大多是Pentacam系統(tǒng)劃分區(qū)域的光密度平均值，然而區(qū)域內(nèi)未手術(shù)組織會影響手術(shù)區(qū)域光密度值的分析，使SMILE手術(shù)層面角膜光密度無法被準(zhǔn)確評估。

在角膜屈光手術(shù)后，角膜上皮通過代償性地改變自身厚度來重塑角膜表面的這一現(xiàn)象稱之為角膜上皮重塑[7]。目前臨床上普遍認(rèn)為角膜上皮厚度（Central epithelial thickness,CET）變化可以反映術(shù)后屈光穩(wěn)定性及手術(shù)的精準(zhǔn)性。SMILE術(shù)后CET變化的影響因素尚不明確，術(shù)后不同效價(jià)激素是否會影響CET的變化研究鮮見報(bào)道。

本研究將通過對手術(shù)層面角膜光密度值和CET的觀察，來評價(jià)不同激素應(yīng)用方案的術(shù)后效果，以期獲得SMILE術(shù)后最佳激素應(yīng)用方案。

1 對象與方法

1.1 對象

納入標(biāo)準(zhǔn)[8]：①年齡18歲以上的近視、散光患者；②術(shù)前球鏡度為-10.00～-1.00 D，柱鏡度為≤5.00 D；③過去1 年內(nèi)屈光狀態(tài)穩(wěn)定，度數(shù)變化≤0.5 D；④術(shù)前停戴軟性角膜接觸鏡2周以上，硬性角膜接觸鏡4周以上，角膜塑形鏡3個(gè)月以上；⑤術(shù)前中央角膜厚度≥500 μm，且預(yù)計(jì)術(shù)后角膜基質(zhì)床剩余≥280 μm；⑥既往無眼部手術(shù)、外傷史及其他疾病。

本研究收集了2020年7月至2021年10月在盛京醫(yī)院近視診療中心行SMILE的患者共101 例（197 眼），根據(jù)數(shù)字隨機(jī)表法隨機(jī)分為地塞米松組（51 例，99 眼）和氟米龍組（50 例，98 眼）。地塞米松組中，4例（7眼）發(fā)生激素性高眼壓癥而改變用藥，5例（10眼）失訪，最終42例（82眼）完成隨訪；氟米龍組中，7 例（14 眼）失訪，最終43 例（84 眼）完成隨訪。本研究通過醫(yī)院倫理委員的審核，批號：2020PS743K。所有患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 術(shù)前、術(shù)中用藥及手術(shù)方式

術(shù)前：術(shù)前散瞳使用復(fù)方托吡卡胺滴眼液（沈陽興齊）散瞳檢眼，術(shù)前患者均使用0.5%左氧氟沙星滴眼液（日本參天制藥）4次/d點(diǎn)術(shù)眼，0.1%玻璃酸鈉滴眼液4次/d點(diǎn)術(shù)眼，0.3%加替沙星眼用凝膠（沈陽興齊制藥）睡前1次點(diǎn)術(shù)眼，術(shù)前用藥至少3 d，合并輕度結(jié)膜炎或淚膜功能不穩(wěn)定者用藥至少7 d。術(shù)中：所有患者使用0.4%鹽酸奧布卡因滴眼液（日本參天制藥）行表面麻醉。

SMILE手術(shù)均由同一位眼科醫(yī)師完成。手術(shù)設(shè)備：Visumax 500 kHz 飛秒激光系統(tǒng)（德國卡爾蔡司公司），光斑間距為4.5 μm，脈沖能量為165 nJ。手術(shù)光學(xué)區(qū)設(shè)置為6.5 mm，過渡區(qū)為0.1 mm，帽厚度均設(shè)置為110～140 μm。進(jìn)行表面麻醉后，在負(fù)壓環(huán)開始吸附前要求患者持續(xù)注視指示燈，以確保激光切削以視軸為中心。隨后，使用飛秒激光由外向內(nèi)切削微透鏡的后表面，透鏡邊切，再由內(nèi)向外切削微透鏡的前表面，以形成基質(zhì)透鏡和角膜帽，并在120°位置切削1個(gè)2 mm的周切口。在激光切削全部完成后，用鈍性分離器將透鏡上、下表面完全分離，并從周切口取出角膜基質(zhì)透鏡。

1.3 術(shù)后用藥

將SMILE術(shù)后的患者隨機(jī)分為2組。地塞米松組：術(shù)后使用0.3%妥布霉素和0.1%地塞米松滴眼液（美國愛爾康公司）4次/d點(diǎn)眼，每次1滴，用藥1周，1 周后改為0.1%氟米龍滴眼液（日本參天公司），3 次/d，每次1滴，每周減量1次，至術(shù)后1個(gè)月時(shí)停藥。氟米龍組：術(shù)后使用0.1%氟米龍滴眼液和0.3%妥布霉素滴眼液（美國愛爾康公司），均4次/d點(diǎn)眼，每次1滴，1周后停用妥布霉素滴眼液，并繼續(xù)使用0.1%氟米龍滴眼液，3次/d，每次1滴，每周減量1次，至術(shù)后1個(gè)月時(shí)停藥。2組術(shù)后均使用0.1%玻璃酸鈉滴眼液（德國URSAPHARM公司）4次/d點(diǎn)眼，每次1滴，連續(xù)用藥1個(gè)月。

若患者術(shù)后任一隨訪時(shí)間點(diǎn)的眼壓高于術(shù)后預(yù)測眼壓值，則中止研究并予以降眼壓治療。術(shù)后的眼壓預(yù)測值通過Shah眼壓校正公式計(jì)算獲得[9-10]。

1.4 術(shù)前與術(shù)后檢查

術(shù)前所有患者分別進(jìn)行眼前節(jié)裂隙燈顯微鏡、裸眼視力（UCVA）、最佳矯正視力（BCVA）、電腦驗(yàn)光（AR-1 自動(dòng)驗(yàn)光儀，日本尼德克公司）、眼壓（KT-800，日本Kowa公司）、角膜高階像差（Pentacam HR，德國 Oculus公司）、對比敏感度（CSV-1000E，美國 Stero Optical公司）等檢查。所有患者在術(shù)前，術(shù)后1 d、1周、1個(gè)月時(shí)進(jìn)行隨訪檢查。

1.5 角膜光密度測量

本研究的角膜光密度值檢查時(shí)間均在上午8—10點(diǎn)完成，分別取Pentacam系統(tǒng)測量的135°、90°、45°、180°軸位的角膜Scheimpflug圖像，在SMILE的手術(shù)層面上以角膜頂點(diǎn)為中心各取7個(gè)測量點(diǎn)，記錄各點(diǎn)角膜光密度值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析（見圖1-2）。

圖1.SMILE術(shù)后角膜矢狀面上手術(shù)層面的測量點(diǎn)示意圖Figure 1.Diagram of the corneal cross-section,the black points presented the measuring points of corneal densitometry in surgical plane after SMILE

圖2.角膜上的各測量點(diǎn)位置示意圖Figure 2.Diagram of the position of measuring points on cornea

1.6 CET測量

應(yīng)用光學(xué)相干斷層掃描儀（Cirrus HD-OCT model 5000，德國卡爾蔡司公司）對CET進(jìn)行測量。應(yīng)用光學(xué)相干斷層掃描儀及其外置角膜鏡頭來掃描角膜。本研究記錄了中心2 mm直徑區(qū)域，中心旁環(huán)區(qū)域>2～5 mm和中周環(huán)區(qū)域>5～7 mmCET的平均值（>7～9 mm區(qū)域不在手術(shù)區(qū)域內(nèi)，因此收集過程中未采集該區(qū)域內(nèi)的數(shù)據(jù)）。為了盡量減少淚膜對測量結(jié)果準(zhǔn)確性的影響，在掃描前2 h內(nèi)被測量者不允許使用任何滴眼液。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

前瞻性臨床研究。本研究采用SPSS 23.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。首先對計(jì)量資料進(jìn)行Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，若地塞米松組和氟米龍組的數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布且方差齊，則采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；若不符合正態(tài)分布或方差不齊，則采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

本研究最終共收集85 例（166 眼），其中地塞米松組42例（82眼），氟米龍組43例（84眼）。地塞米松組術(shù)中切口出血發(fā)生率為2.2%，氟米龍組術(shù)中切口出血發(fā)生率為1.2%，2組不透明氣泡層、黑區(qū)、負(fù)壓吸引失吸、透鏡碎裂等并發(fā)癥的發(fā)生率均為0，2 組術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。2組的年齡、性別、UCVA和術(shù)前等效球鏡度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。2組手術(shù)參數(shù)如中央角膜厚度、角膜帽厚度、剩余基質(zhì)床厚度和透鏡厚度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（見表1）。

表1.地塞米松組與氟米龍組的SMILE患者基本情況及手術(shù)參數(shù)Table 1.SMILE patients demographics of dexamethasone group and fluorometholone group

2.2 角膜光密度值

在術(shù)前時(shí)，2 組角膜光密度值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-0.97，P=0.156）。在術(shù)后1 d時(shí)，2組的角膜光密度值均較術(shù)前升高，2 組角膜光密度值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-1.12，P=0.265）。在術(shù)后1周時(shí)，2 組角膜光密度值較術(shù)后1d時(shí)降低，地塞米松組的角膜光密度值明顯低于氟米龍組（t=-3.96，P=0.011）。在術(shù)后1個(gè)月時(shí)，2組角膜光密度值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-1.84，P=0.067）。見圖3。

圖3.地塞米松組（82眼）和氟米龍組（84眼）SMILE手術(shù)前后的角膜光密度值a，術(shù)后1周時(shí)，2組的角膜光密度值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義Figure 3.Time course of corneal densitometry in dexamethasone group and fluorometholone group before and after SMILEa,significant difference in corneal densitometry between dexamethasone group and fluorometholone group at 1 week after SMILE.SMILE,small incision lenticule extraction.

2.3 CET

2組患者CET在術(shù)前、術(shù)后1 d的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后1周時(shí)，地塞米松組的CET低于氟米龍組，其中0～2 mm（t=-2.89，P=0.005）和>2～5 mm區(qū)域（t=-3.48，P=0.001）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后1個(gè)月時(shí)，2組CET差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2.地塞米松組與氟米龍組SMILE術(shù)前后不同時(shí)間點(diǎn)角膜上皮厚度（μm）Table 2.Epithelial thickness in dexamethasone group and fluorometholone group before and after SMILE (μm)

2.4 眼壓

2組患者術(shù)前眼壓差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.14，P=0.886）。術(shù)后1周時(shí)，地塞米松組的眼壓高于氟米龍組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-3.86，P<0.001）。術(shù)后1個(gè)月時(shí)，2組眼壓差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-1.07，P=0.286）。見表3。

表3.地塞米松組與氟米龍組SMILE術(shù)前后不同時(shí)間點(diǎn)的眼壓值（mmHg）Table 3.Intraocular pressure (mmHg) in dexamethasone group and fluorometholone group before and after SMILE

2.5 視力及視覺質(zhì)量

地塞米松組與氟米龍組的術(shù)前及術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)UCVA和角膜總高階像差均方根值的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4—5。

表4.地塞米松組與氟米龍組SMILE手術(shù)前后不同時(shí)間點(diǎn)裸眼視力（LogMAR）Table 4.UCVA (LogMAR) in dexamethasone group and fluorometholone group before and after SMILE

表5.地塞米松組與氟米龍組SMILE手術(shù)前后不同時(shí)間點(diǎn)角膜高階像差均方根值（μm）Table 5.High order aberrations RMS (μm) in dexamethasone group and fluorometholone group before and after SMILE

術(shù)前地塞米松組和氟米龍組在亮環(huán)境和暗環(huán)境中各個(gè)空間頻率下對比敏感度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見表6。在術(shù)后1 周時(shí)，地塞米松組在亮環(huán)境下6 c/d和18 c/d空間頻率（Z=-2.50、-2.58，均P<0.05），暗環(huán)境下3、6 c/d空間頻率（Z=-2.17、-2.88，均P<0.05）的對比敏感度均優(yōu)于氟米龍組，見表7。在術(shù)后1個(gè)月時(shí)，地塞米松組在亮環(huán)境18 c/d空間頻率下的對比敏感度優(yōu)于氟米龍組（Z=-2.07，P=0.039），見表8。

表6.地塞米松組與氟米龍組術(shù)前各空間頻率下對比敏感度Table 6.Contrast sensitivity in dexamethasone group and fluorometholone group before SMILE

表7.地塞米松組與氟米龍組術(shù)后1周各空間頻率下對比敏感度Table 7.Contrast sensitivity in dexamethasone group and fluorometholone group at 1 week after SMILE

表8.地塞米松組與氟米龍組術(shù)后1個(gè)月各空間頻率下對比敏感度Table 8.Contrast sensitivity in dexamethasone group and fluorometholone group at 1 month after SMILE

2.6 有效性與安全性分析

有效指數(shù)定義為術(shù)后UCVA/術(shù)前BCVA。術(shù)后1個(gè)月，地塞米松組的有效指數(shù)是1.15±0.13，氟米龍組的安全指數(shù)是1.13±0.15，2 組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.66，P=0.512）

安全指數(shù)定義為術(shù)后UCVA/術(shù)前BCVA。術(shù)后1個(gè)月，地塞米松組的安全指數(shù)是1.16±0.13，氟米龍組的安全指數(shù)是1.14±0.15，2 組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.81，P=0.419）。

3 討論

據(jù)目前已有研究來看，本研究通過Pentacam眼前節(jié)分析系統(tǒng)中角膜光密度值來評估SMILE術(shù)后糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用方案。以往相關(guān)研究缺少對手術(shù)層面針對性的觀察，測量的精確性有待考量[11]。既往有研究者使用OCT進(jìn)行角膜光密度分析，但是OCT只能獲取角膜圖像，并不能直接獲得角膜光密度的數(shù)值[12]。角膜光密度是通過測量角膜后向光散射值來監(jiān)測角膜恢復(fù)情況，而后向光散射以往常被用于評估屈光手術(shù)后角膜的健康情況[13-17]。本研究通過測量SMILE術(shù)后角膜光密度值來評估低效價(jià)糖皮質(zhì)激素組和高效價(jià)糖皮質(zhì)激素組手術(shù)平面的透明程度，來了解角膜水腫的恢復(fù)情況。

本研究顯示在術(shù)后1 d和1 周時(shí)，角膜光密度明顯升高，這與以往的研究結(jié)果[11,18]相似。在術(shù)后1周時(shí)，氟米龍組的角膜光密度值水平明顯高于地塞米松組。這一差異表明，在使用地塞米松治療期間，手術(shù)層面的角膜透明度恢復(fù)得更快。上皮屏障阻止生長因子穿過基質(zhì)側(cè)切口，刺激角質(zhì)細(xì)胞遷移和增殖，而糖皮質(zhì)激素能夠改善緊密連接蛋白的組織結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)上皮屏障功能，使角膜水腫恢復(fù)更快[19-20]。這2組術(shù)后的角膜光密度值差異可能是由于地塞米松的激素效價(jià)高于氟米龍，具有更好的抗炎作用和組織滲透性[21]。因此，在術(shù)后第1周給予高效價(jià)糖皮質(zhì)激素相比給予低效價(jià)糖皮質(zhì)激素，可使角膜透明度恢復(fù)更快。2組手術(shù)層面的角膜光密度值在術(shù)后1個(gè)月均明顯下降，且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示2組術(shù)后均有良好的長期效果。

本研究術(shù)后1周時(shí)，地塞米松組的角膜上皮重塑程度明顯低于氟米龍組。以往有動(dòng)物研究顯示，角膜屈光術(shù)后10 d內(nèi)使用類固醇藥物可減少上皮下透明質(zhì)酸的生成，抑制上皮增殖[19,22]。本研究結(jié)果提示高效價(jià)糖皮質(zhì)激素對抑制上皮細(xì)胞重塑的作用更為明顯。

在術(shù)后1 周時(shí)，地塞米松組中有7 眼出現(xiàn)了激素性高眼壓癥，并因此中止研究。這提示地塞米松升高眼壓的作用較為明顯。這與Martino等[23]的研究結(jié)果相似，其對角膜屈光術(shù)后不同效價(jià)激素給藥后的眼壓進(jìn)行比較，顯示高效價(jià)激素升高眼壓的作用明顯。高效價(jià)激素的角膜滲透性更強(qiáng)，更容易進(jìn)入前房，導(dǎo)致激素性高眼壓癥[24]。氟米龍組術(shù)后眼壓并無明顯升高，且在術(shù)后1周時(shí)氟米龍組的眼壓明顯低于地塞米松組的眼壓，但術(shù)后1 個(gè)月時(shí)2 組眼壓差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示高效價(jià)激素易導(dǎo)致術(shù)后眼壓升高，在術(shù)后不宜長期使用，且使用過程中應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測眼壓。

本研究還發(fā)現(xiàn)，地塞米松組在術(shù)后1 周和1 個(gè)月時(shí)的對比敏感度優(yōu)于氟米龍組。這提示術(shù)后1周內(nèi)給予高效價(jià)糖皮質(zhì)激素可以幫助患者術(shù)后獲得更好的對比敏感度。本研究未發(fā)現(xiàn)不同效價(jià)激素治療后視力和高階像差的差異。既往有研究者發(fā)現(xiàn)在準(zhǔn)分子激光屈光性角膜切削術(shù)后3個(gè)月時(shí)，高效價(jià)激素組患者和低效價(jià)激素組患者的視力沒有明顯差異[25]。這提示不同效價(jià)的糖皮質(zhì)激素對于屈光手術(shù)后患者視力和高階像差的影響較小。

綜上所述，SMILE術(shù)后早期使用高效價(jià)激素能夠幫助患者更快地恢復(fù)角膜光密度和對比敏感度，但是高效價(jià)激素升高眼壓的作用更明顯，不宜長期使用，用藥期間應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測眼壓。此外，相比使用低效價(jià)激素，SMILE術(shù)后早期使用高效價(jià)激素能夠明顯抑制角膜上皮重塑。因此，術(shù)后高效價(jià)與低效價(jià)糖皮質(zhì)激素相結(jié)合的給藥方案，能夠幫助患者獲得更快、更安全有效的術(shù)后恢復(fù)。本研究的局限性在于測量的位點(diǎn)數(shù)量有限，不能覆蓋手術(shù)界面上所有位置。本研究僅比較了SMILE術(shù)后1個(gè)月內(nèi)隨訪時(shí)間點(diǎn)的結(jié)果，這僅顯示了術(shù)后1 d、1周、1個(gè)月的差異，缺少對術(shù)后效果的長期觀察。目前臨床上對于SMILE術(shù)后激素用藥方案的研究尚不完備，還需要后續(xù)更多的臨床研究進(jìn)行完善。

利益沖突申明本研究無任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明任雪文：收集數(shù)據(jù)，參與選題、設(shè)計(jì)及資料的分析和解釋；撰寫論文；根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行修改。夏麗坤：參與選題、設(shè)計(jì)、資料的分析和解釋，修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論，根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行核修